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Anti-infectieux 1 > 1.12 Chimie antifongique > Flashcards

1.12 Chimie antifongique Flashcards

1
Q

Les infections fongiques (mycoses) peuvent être __ ou __.

A

Les infections fongiques (mycoses) peuvent être superficielles ou systémiques.

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2
Q

Les infections systémiques se produisent surtout chez les patients ___ (SIDA, immunosupprimé, corticostéroïdes, chimiothérapie).

A

Les infections systémiques se produisent surtout chez les patients immunodéprimés (SIDA, immunosupprimé, corticostéroïdes, chimiothérapie).

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3
Q

VF

Il existe beaucoup de médicaments antifongiques efficaces.

A

FAUX

Pas beaucoup

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4
Q

Qu’est-ce que les MOISISSURES ?

A

Les moisissures poussent comme des longs filaments qui s’entrelacent pour former un mycélium.

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5
Q

Les DERMATOPHYTES sont quels types de MYCÈTES ?

A

MOISISSURES (Champignons filamenteux)

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6
Q

Quels types d’infections causent les DERMATOPHYTES ?

A

Ils sont appelé ainsi en raison de leur capacité à digérer la kératine. Ils induisent des infections de la peau, de ongles et des cheveux

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7
Q

L’ASPERGILLUS est un exemple de quel type de MYCÈTE ?

A

Moisissures

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8
Q

Quels types d’infection causent l’ASPERGILLUS ?

A

Il est responsable d’aspergilloses pulmonaires ou disséminées

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9
Q

Qu’est-ce que des LEVURES ?

A

Les levures sont des champignons unicellulaires ronds ou ovales.

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10
Q

Quels types d’INFECTION causent le Cryptococcus neoformans ?

A

Peuvent causer une méningite cryptococcique ou des infections pulmonaires, généralement chez les patients immunodéprimés.

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11
Q

Quels types d’infection sont causées par le Candida albicans ?

A

C’est un organisme commensal habituellement présent dans l’intestin, la bouche et le vagin. Il induit une grande variété de pathologies y compris le muguet de la bouche, les vaginites, les endocardites et les septicémies (souvent fatales).

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12
Q

Nommez 2 exemples de LEVURES.

A
  • Cryptococcus neoformans
  • Candida albicans
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13
Q

Qu’est-ce que des DIMORPHES ?

A

Les champignons dimorphes peuvent se présenter sous forme filamenteuse dans l’environnement et in vitro et lévuriforme dans les tissus.

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14
Q

Nommez un exemple de DIMORPHE.

A

Histoplasma capsulatum

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15
Q

Quel type d’infection peut être causée par l’Histoplasma capsulatum ?

A

Responsable de l histoplasmose, une infection pulmonaire.

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16
Q

VF

Les champignons sont des EUCARYOTES.

A

VRAI

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17
Q

Quelles sont les 2 principales différences entre les MYCÈTES et les humains ?

A
  • ont une paroi cellulaire
  • utilisent de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du cholestérol)
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18
Q

Nommez des CIBLES D’ACTION ANTIFONGIQUES.

A
  • Synthèse de l’ergostérol
  • Paroi cellulaire
  • Membrane plasmique
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19
Q

Pourquoi les enzymes qui sont responsables de la biosynthèse de l’ergostérol sont des cibles de choix ?

A

Car elles sont absentes chez l’homme

La synthèse des deux stérols est commune jusqu’au squalène puis diverge.

L inhibition des enzymes en aval du squalène constitue une stratégie pour le développement d’antifongiques sélectifs

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20
Q

Nommez les 2 cibles enzymatiques les plus exploitées.

A
  • La 14 alpha-stérol déméthylase (ou lanostérol déméthylase), un enzyme cytochrome P450 appelé CYP51)
  • La squalène époxidase
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21
Q

Quelle est la CIBLE des ALLYLAMINES?

A

Ils inhibent la squalène époxidase

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22
Q

Que provoque l’inhibition de la squalène oxydase?

A

1) une diminution du taux de stérol dans les membranes;
2) une accumulation toxique de squalène intracellulaire.

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23
Q

Si les cellules humains utilisent aussi la squalène oxydase, pourquoi les ALLYLAMINES ne sont-elles pas toxiques ?

A

La sélectivité vient de la plus grande affinité des allylamines pour l’enzyme fongique que l’enzyme humaine

Ex. Terbinafine est 2500 fois plus active contre l’enzyme fongique versus humaine

24
Q

Comment est administré la NAFTIFINE ?

A

Effet de premier passage très important et disponible seulement en préparation topique.

25
Q

Quelles sont les formulations disponibles de TERBINAFINE ?

A
  • Disponible sous forme topique ou orale
  • Biodisponibilité orale ~40%
26
Q

Contre quelles mycètes la TERBINAFINE est-elle efficace ?

A

Efficace contre les dermatophytes lorsque employé topique ou systémique

27
Q

Par quels cytochromes la TERBINAFINE est-elle métabolisée ?

A

plusieurs CYP450 (1A2, 2C19, 2C9 2C8 3A4 2B6)

28
Q

La terbinafine est un INHIBITEUR de quel cytochrome ?

A

CYP2D6

29
Q

Décrivez le SPECTRE D’ACTIVITÉ de la TERBINAFINE.

A
  • Dermatophytes (Trychophyton spp., Epidermophyton spp., Microsporum spp. )
  • Candida spp. (activité variable) (activité variable)
  • Histoplasma capsulatum
  • Blastomyces dermatitidis
  • Sporothrix schenckii
30
Q

Décrivez la RÉSISTANCE à la TERBINAFINE.

A
  • Taux de résistance des dermatophytes est très faible
  • Mécanismes
    • Pompes à efflux => principal mécanisme observé
    • Mutations d’acides aminés
    • Amplification du gène cible (Erg1)
    • Introduction de copies supplémentaires du gène cible
31
Q

Décrivez l’ABSORPTION de la TERBINAFINE.

A
  • Bien absorbé ( 80%) ~ mais effet de premier passage important
  • Biodisponibilité orale: 40%
  • Non affectée par nourriture
32
Q

Décrivez le MÉTABOLISME de la TERBINAFINE.

A
  • Métabolisé par N-déméthylation, hydroxylation, oxydation etc…. par plusieurs CYP450 (1A2, 2C19, 2C9, 2C8, 3A4, 2B6)
  • 15 métabolites inactifs identifiés.
  • Inhibiteur des CYP2D6
33
Q

Décrivez la DISTRIBUTION de la TERBINAFINE.

A
  • Molécule lipophile: Pénétration a/n cheveux, ongles, stratum corneum, tissu adipeux
  • Liaison aux protéines plasmatiques: 99%
34
Q

Décrivez l’ÉLIMINATION de la TERBINAFINE.

A
  • T1/2el: 200-400h
  • Excrétion Rénale: 70 -80% (métabolites) et Fécale: 20%
35
Q

Nommez les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES avec la TERBINAFINE.

A
  • Peu d’interactions cliniquement significatives
  • Inhibiteur du CYP 2D6 (puissant)
    • Augmentation Cp antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, nortriptyline, desipramine)
    • Augmentation Cp ISRS (paroxétine)
    • Augmentation Cp clozapine
  • Inducteur du CYP3A4 (faible)
    • Diminution concentrations plasmatiques cyclosporine
36
Q

Nommez des EFFETS INDÉSIRABLES de la TERBINAFINE.

A
  • Fréquents
    • Dermatologiques: rash, prurit
    • Gastro-intestinaux: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées
    • SNC : Céphalée
  • Rares
    • Dermatologiques: érythème multiforme, exacerbation du psoriasis, pityriasis rosé exanthème généralisé pustuleux aigu lupus érythémateux (de novo ou ou médicamenteux), urticaire
37
Q

Pour quelles raisons la TERBINAFINE est-elle utilisée ?

A

Elles sont utilisés contre les dermatophytes lors d’infection de la peau ou des ongles.

Efficace dans le traitement des onychomycoses (infections des ongles ) car après son absorption le médicament est redistribué dans les ongles.

Indications

  • Onychomycose
  • Tinea capitis
38
Q

Les azoles sont des antifongiques à ___ spectre qui induisent rarement une résistance.

A

Les azoles sont des antifongiques à large spectre qui induisent rarement une résistance.

39
Q

Les AZOLES sont largement utilisés dans le traitement des infections à ___ et ___.

A

Les AZOLES sont largement utilisés dans le traitement des infections à dermatophytes et Candida albicans.

40
Q

Quelles sont les 2 sous-familles d’AZOLES ?

A
  • Imidazoles
  • Triazoles
41
Q

Décrivez la relation STRUCTURE-ACTIVITÉ des AZOLES.

A
  • N en position 1 est substituée et N en position 3 pour les imidazole et 4 pour les triazoles doivent être libres
  • Les azoles les plus efficaces possèdent 2 ou 3 cycles aromatiques dont un portent des halogènes (Cl ou F)
  • Sur le cycle aromatique, seulement la position 2 (ortho) ou 4 (para) peuvent être substitués par un halogène. Des substitutions aux autres positions inactivent le composé.
  • Ces cycles aromatiques miment la portion hydrophobe du lanostérol et apporte une lipophilicité importante.
42
Q

Nommez le SEUL IMIDAZOLE qui peut être absorbé PO.

A

KÉTOCONAZOLE

les autres imidazoles sont faiblement absorbés p.o

Effet de premier passage important.

43
Q

Pour quelles raisons le KETOCONAZOLE est-il utilisé ?

A

utilisé dans le traitement des mycoses locales et systémiques

44
Q

Nommez des EFFETS SECONDAIRES IMPORTANTS du KETOCONAZOLE.

A

Il provoque une nécrose hépatique et une suppression de l’activité des surrénales.

45
Q

Nommez les interactions entre le KETOCONAZOLE et les CYTOCHROMES.

A

Inhibiteur des CYP3A4 2C9 1A2

et

faible inhibiteur du CYP2C19

46
Q

De quoi dépend l’ABSORPTION du KÉTOCONAZOLE ?

A

Son absorption orale dépend du pH acide de l’estomac et l’utilisation d’antiacides ou de médicaments qui augmente le pH va affecter l’absorption du kétoconazole

47
Q

Quel est le MODE D’ACTION des IMIDAZOLES ?

A
  • L’azote de l’imidazole se lie au fer de l’hème du groupe prosthétique CYP450 normalement occupé par l’oxygène.
  • Le reste de la molécule forme des interactions avec la protéine qui détermine la sélectivité relative du médicament entre la déméthylase fongique versus les autres enzymes CYP450
  • L’inhibition de la 14 alpha-déméthylase mène à la production et l’accumulation membranaire de stérol portant encore le méthyle en 14.
  • Ceci résulte en des membranes dysfonctionnelles avec des perméabilités différentes et des fuites importantes
48
Q

Peut-on utiliser du FLUCONAZOLE pour traiter une ASPERGILLOSE ?

A

NON

Mais peut traiter une grande variété de mycoses superficielles et systémiques

49
Q

Comment peut-on administrer le FLUCONAZOLE ?

A

Il peut être administré par voie orale ou intraveineuse. Sa biodisponibilité est proche de 100%

50
Q

VF

Le FLUCONAZOLE peut franchir la BHE

A

VRAI

efficace contre C. neoformans

51
Q

Quelles sont les interactions entre le FLUCONAZOLE et les CYTOCHROMES ?

A

Faible inhibiteur CYP3A4 mais fort inhibiteur CYP2C9, 2C19.

52
Q

Le FLUCONAZOLE cause-t-il de l’hépatotoxicité ?

A

NON

pas d’inhibition de la synthèse stéroïdienne des surrénales non plus.

53
Q

Comparer le SPECTRE D’ACTIVITÉ du VORICONAZOLE avec le FLUCONAZOLE.

A

plus large spectre d’activité

54
Q

Contre quelles mycètes le VORICONAZOLE est-elle active ?

A

actif contre Aspergillus et des souches fluconazolerésistante de Candida et Cryptococcus

55
Q

Le VORICONAZOLE traverse-t-elle la BHE ?

A

OUI

56
Q

Quelles sont les INTERACTIONS entre le VORICONAZOLE et les CYTOCHROMES ?

A

métabolisé par les CYP450

et

inhibe les 2C19, 2C9 et 3A4

Anti-infectieux 1 (32 decks)

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