1.12 Chimie antifongique Flashcards
Les infections fongiques (mycoses) peuvent être __ ou __.
Les infections fongiques (mycoses) peuvent être superficielles ou systémiques.
Les infections systémiques se produisent surtout chez les patients ___ (SIDA, immunosupprimé, corticostéroïdes, chimiothérapie).
Les infections systémiques se produisent surtout chez les patients immunodéprimés (SIDA, immunosupprimé, corticostéroïdes, chimiothérapie).
VF
Il existe beaucoup de médicaments antifongiques efficaces.
FAUX
Pas beaucoup
Qu’est-ce que les MOISISSURES ?
Les moisissures poussent comme des longs filaments qui s’entrelacent pour former un mycélium.
Les DERMATOPHYTES sont quels types de MYCÈTES ?
MOISISSURES (Champignons filamenteux)
Quels types d’infections causent les DERMATOPHYTES ?
Ils sont appelé ainsi en raison de leur capacité à digérer la kératine. Ils induisent des infections de la peau, de ongles et des cheveux
L’ASPERGILLUS est un exemple de quel type de MYCÈTE ?
Moisissures
Quels types d’infection causent l’ASPERGILLUS ?
Il est responsable d’aspergilloses pulmonaires ou disséminées
Qu’est-ce que des LEVURES ?
Les levures sont des champignons unicellulaires ronds ou ovales.
Quels types d’INFECTION causent le Cryptococcus neoformans ?
Peuvent causer une méningite cryptococcique ou des infections pulmonaires, généralement chez les patients immunodéprimés.
Quels types d’infection sont causées par le Candida albicans ?
C’est un organisme commensal habituellement présent dans l’intestin, la bouche et le vagin. Il induit une grande variété de pathologies y compris le muguet de la bouche, les vaginites, les endocardites et les septicémies (souvent fatales).
Nommez 2 exemples de LEVURES.
- Cryptococcus neoformans
- Candida albicans
Qu’est-ce que des DIMORPHES ?
Les champignons dimorphes peuvent se présenter sous forme filamenteuse dans l’environnement et in vitro et lévuriforme dans les tissus.
Nommez un exemple de DIMORPHE.
Histoplasma capsulatum
Quel type d’infection peut être causée par l’Histoplasma capsulatum ?
Responsable de l histoplasmose, une infection pulmonaire.
VF
Les champignons sont des EUCARYOTES.
VRAI
Quelles sont les 2 principales différences entre les MYCÈTES et les humains ?
- ont une paroi cellulaire
- utilisent de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du cholestérol)
Nommez des CIBLES D’ACTION ANTIFONGIQUES.
- Synthèse de l’ergostérol
- Paroi cellulaire
- Membrane plasmique
Pourquoi les enzymes qui sont responsables de la biosynthèse de l’ergostérol sont des cibles de choix ?
Car elles sont absentes chez l’homme
La synthèse des deux stérols est commune jusqu’au squalène puis diverge.
L inhibition des enzymes en aval du squalène constitue une stratégie pour le développement d’antifongiques sélectifs
Nommez les 2 cibles enzymatiques les plus exploitées.
- La 14 alpha-stérol déméthylase (ou lanostérol déméthylase), un enzyme cytochrome P450 appelé CYP51)
- La squalène époxidase
Quelle est la CIBLE des ALLYLAMINES?
Ils inhibent la squalène époxidase
Que provoque l’inhibition de la squalène oxydase?
1) une diminution du taux de stérol dans les membranes;
2) une accumulation toxique de squalène intracellulaire.
Si les cellules humains utilisent aussi la squalène oxydase, pourquoi les ALLYLAMINES ne sont-elles pas toxiques ?
La sélectivité vient de la plus grande affinité des allylamines pour l’enzyme fongique que l’enzyme humaine
Ex. Terbinafine est 2500 fois plus active contre l’enzyme fongique versus humaine
Comment est administré la NAFTIFINE ?
Effet de premier passage très important et disponible seulement en préparation topique.
Quelles sont les formulations disponibles de TERBINAFINE ?
- Disponible sous forme topique ou orale
- Biodisponibilité orale ~40%
Contre quelles mycètes la TERBINAFINE est-elle efficace ?
Efficace contre les dermatophytes lorsque employé topique ou systémique
Par quels cytochromes la TERBINAFINE est-elle métabolisée ?
plusieurs CYP450 (1A2, 2C19, 2C9 2C8 3A4 2B6)
La terbinafine est un INHIBITEUR de quel cytochrome ?
CYP2D6
Décrivez le SPECTRE D’ACTIVITÉ de la TERBINAFINE.
- Dermatophytes (Trychophyton spp., Epidermophyton spp., Microsporum spp. )
- Candida spp. (activité variable) (activité variable)
- Histoplasma capsulatum
- Blastomyces dermatitidis
- Sporothrix schenckii
Décrivez la RÉSISTANCE à la TERBINAFINE.
- Taux de résistance des dermatophytes est très faible
-
Mécanismes
- Pompes à efflux => principal mécanisme observé
- Mutations d’acides aminés
- Amplification du gène cible (Erg1)
- Introduction de copies supplémentaires du gène cible
Décrivez l’ABSORPTION de la TERBINAFINE.
- Bien absorbé ( 80%) ~ mais effet de premier passage important
- Biodisponibilité orale: 40%
- Non affectée par nourriture
Décrivez le MÉTABOLISME de la TERBINAFINE.
- Métabolisé par N-déméthylation, hydroxylation, oxydation etc…. par plusieurs CYP450 (1A2, 2C19, 2C9, 2C8, 3A4, 2B6)
- 15 métabolites inactifs identifiés.
- Inhibiteur des CYP2D6
Décrivez la DISTRIBUTION de la TERBINAFINE.
- Molécule lipophile: Pénétration a/n cheveux, ongles, stratum corneum, tissu adipeux
- Liaison aux protéines plasmatiques: 99%
Décrivez l’ÉLIMINATION de la TERBINAFINE.
- T1/2el: 200-400h
- Excrétion Rénale: 70 -80% (métabolites) et Fécale: 20%
Nommez les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES avec la TERBINAFINE.
- Peu d’interactions cliniquement significatives
-
Inhibiteur du CYP 2D6 (puissant)
- Augmentation Cp antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, nortriptyline, desipramine)
- Augmentation Cp ISRS (paroxétine)
- Augmentation Cp clozapine
-
Inducteur du CYP3A4 (faible)
- Diminution concentrations plasmatiques cyclosporine
Nommez des EFFETS INDÉSIRABLES de la TERBINAFINE.
-
Fréquents
- Dermatologiques: rash, prurit
- Gastro-intestinaux: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées
- SNC : Céphalée
- Rares
- Dermatologiques: érythème multiforme, exacerbation du psoriasis, pityriasis rosé exanthème généralisé pustuleux aigu lupus érythémateux (de novo ou ou médicamenteux), urticaire
Pour quelles raisons la TERBINAFINE est-elle utilisée ?
Elles sont utilisés contre les dermatophytes lors d’infection de la peau ou des ongles.
Efficace dans le traitement des onychomycoses (infections des ongles ) car après son absorption le médicament est redistribué dans les ongles.
Indications
- Onychomycose
- Tinea capitis
Les azoles sont des antifongiques à ___ spectre qui induisent rarement une résistance.
Les azoles sont des antifongiques à large spectre qui induisent rarement une résistance.
Les AZOLES sont largement utilisés dans le traitement des infections à ___ et ___.
Les AZOLES sont largement utilisés dans le traitement des infections à dermatophytes et Candida albicans.
Quelles sont les 2 sous-familles d’AZOLES ?
- Imidazoles
- Triazoles
Décrivez la relation STRUCTURE-ACTIVITÉ des AZOLES.
- N en position 1 est substituée et N en position 3 pour les imidazole et 4 pour les triazoles doivent être libres
- Les azoles les plus efficaces possèdent 2 ou 3 cycles aromatiques dont un portent des halogènes (Cl ou F)
- Sur le cycle aromatique, seulement la position 2 (ortho) ou 4 (para) peuvent être substitués par un halogène. Des substitutions aux autres positions inactivent le composé.
- Ces cycles aromatiques miment la portion hydrophobe du lanostérol et apporte une lipophilicité importante.
Nommez le SEUL IMIDAZOLE qui peut être absorbé PO.
KÉTOCONAZOLE
les autres imidazoles sont faiblement absorbés p.o
Effet de premier passage important.
Pour quelles raisons le KETOCONAZOLE est-il utilisé ?
utilisé dans le traitement des mycoses locales et systémiques
Nommez des EFFETS SECONDAIRES IMPORTANTS du KETOCONAZOLE.
Il provoque une nécrose hépatique et une suppression de l’activité des surrénales.
Nommez les interactions entre le KETOCONAZOLE et les CYTOCHROMES.
Inhibiteur des CYP3A4 2C9 1A2
et
faible inhibiteur du CYP2C19
De quoi dépend l’ABSORPTION du KÉTOCONAZOLE ?
Son absorption orale dépend du pH acide de l’estomac et l’utilisation d’antiacides ou de médicaments qui augmente le pH va affecter l’absorption du kétoconazole
Quel est le MODE D’ACTION des IMIDAZOLES ?
- L’azote de l’imidazole se lie au fer de l’hème du groupe prosthétique CYP450 normalement occupé par l’oxygène.
- Le reste de la molécule forme des interactions avec la protéine qui détermine la sélectivité relative du médicament entre la déméthylase fongique versus les autres enzymes CYP450
- L’inhibition de la 14 alpha-déméthylase mène à la production et l’accumulation membranaire de stérol portant encore le méthyle en 14.
- Ceci résulte en des membranes dysfonctionnelles avec des perméabilités différentes et des fuites importantes
Peut-on utiliser du FLUCONAZOLE pour traiter une ASPERGILLOSE ?
NON
Mais peut traiter une grande variété de mycoses superficielles et systémiques
Comment peut-on administrer le FLUCONAZOLE ?
Il peut être administré par voie orale ou intraveineuse. Sa biodisponibilité est proche de 100%
VF
Le FLUCONAZOLE peut franchir la BHE
VRAI
efficace contre C. neoformans
Quelles sont les interactions entre le FLUCONAZOLE et les CYTOCHROMES ?
Faible inhibiteur CYP3A4 mais fort inhibiteur CYP2C9, 2C19.
Le FLUCONAZOLE cause-t-il de l’hépatotoxicité ?
NON
pas d’inhibition de la synthèse stéroïdienne des surrénales non plus.
Comparer le SPECTRE D’ACTIVITÉ du VORICONAZOLE avec le FLUCONAZOLE.
plus large spectre d’activité
Contre quelles mycètes le VORICONAZOLE est-elle active ?
actif contre Aspergillus et des souches fluconazolerésistante de Candida et Cryptococcus
Le VORICONAZOLE traverse-t-elle la BHE ?
OUI
Quelles sont les INTERACTIONS entre le VORICONAZOLE et les CYTOCHROMES ?
métabolisé par les CYP450
et
inhibe les 2C19, 2C9 et 3A4
