W6HC1: Tolerantie en auto-immuniteit

Question 1

Immunologische tolerantie

Answer 1

Voorkomt reactiviteit tegen auto-antigenen: 2 mechanismen

• centrale tolerantie inductie (deletie -> apoptose) in primaire lymfoïde organen
• perifere tolerantie inductie (anergie, suppressie) in secundaire lymfoïde organen

Question 2

Klonale deviatie

Answer 2

Ontwikkelt zich wel in de thymus, maar verder tot Treg -> suppressie of afwezige hulp

Question 3

Anergie

Answer 3

Inactivatie van lymfocyten door binding van het antigeen aan de antigeenreceptor in afwezigheid van co-stimulatoire organen

Question 4

Treg

Answer 4

Actieve suppressie door:

• wegvangen GF IL-2 door hoog affine CD25R
• productie suppressieve cytokinen IL-10 en TGF-bèta
• wegvangen CD80/CD86 cistimulatie door CTLA-4
• productie cytotoxisch granzyme

Question 5

Polyclonale activatie: mogelijke doorbraak tolerantie

Answer 5

Activatie van B-cellen onafhankelijk van antigenen en T-cellen, door EBV -> bindt aan B-cel via CD21 en infecteren -> zorgt voor proliferatie

Question 6

Activatie door superantigenen: mogelijke doorbraak tolerantie

Answer 6

Bacteriën brengen superantigenen mee -> antigeen onafhankelijke activatie van T-cellen -> T-cellen gaan normaal dood, maar soms krijg je toch expansie en activatie van potentieel auto-reactieve T-cel

Question 7

Moleculaire mimicry: mogelijke doorbraak tolerantie

Answer 7

Normale B-cel wordt geactiveerd door een bacteriële infectie en gaat antistoffen proberen te maken, maar het epitoop van de antistoffen die bind aan een stukje op het micro-organisme is geconserveerd in een lichaamseigen structuur -> antistof tegen een beestje die ook auto-antistof capaciteit heeft, kruisreactie -> weefselschade

Question 8

Bystander activatie: mogelijke doorbraak tolerantie

Answer 8

Normale afweerreactie, micro-milieu is heel geschikt voor activatie en expansie -> auto-reactieve lymfocyt maakt misbruik, zonder dat ze goede signalen krijgen expanderen ze

Question 9

Vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen: mogelijke doorbraak tolerantie

Answer 9

Immuun priviliged sites: afgeschermd van het immuunsysteem, totdat het kapot gaat -> aanwezige auto-antigenen in die sites die nooit zijn exposed aan de thymus -> geen tolerantie tegen -> immuunrespons

Question 10

Neoantigenen: mogelijke doorbraak tolerantie

Answer 10

Of een geneesmiddel gaat plakken aan een rode bloedcel -> wordt als lichaamsvreemd gezien -> antistof respons
Of door posttranslationele modificatie: bij infectie worden eiwitten gemodificeerd -> kan leiden tot structuren die zo veranderd zijn waardoor tolerantie verbroken wordt

Question 11

Afwezigheid van Treg: mogelijke doorbraak tolerantie

Answer 11

Alle mechanismen waar Treg voor verantwoordelijk is vallen weg

Question 12

GBS: Guillan-Barré syndroom

Answer 12

• post-infectieuze autoimmuun poolyneuropathie
• snel progressieve verlamming armen en benen
• moleculair mimicry: bacteriële gastro-enteritis -> antistof reactie -> kruis-reactieve antistoffen -> micro-organismen worden geneutraliseerd, maar ook zenuwbeschadiging door de kruisreactie
• campylobacter jejuni heeft bepaalde glycolipides die GM1 nadoen, die op het axolemma zit van humane perifere zenuwen

Question 13

Sympathische oftalmopathie

Answer 13

• bloed-retinabarrière: T-cellen kunnen er niet doorheen
• intra-oculaire antigenen daarachter worden door het immuunsysteem niet gezien -> komen na schade in een drainerende lymfeklier -> APC -> immuunreactie, geactiveerde T-cellen gaan allerlei homing receptoren tot expressie brengen en kan zo over de barrière: in beide ogen

Question 14

IPEX syndroom

Answer 14

• Treg probleem
• X gebonden
• immuundysregylatie polyendocrinopathie enteropathie
• FOXP3 mutatie -> geen Treg ontwikkeling -> orgaanspecifieke en systemische auto-immuunziekte

Question 15

Modulerende factoren bij ontwikkeling auto-immuniteit

Answer 15

• genen; bepaalde MHC zijn in staat peptides van lichaamseigen antigenen te presenteren
• hormonen: oestrogenen en progresteron hebben een immuunstimulatoire werking
• omgeving: infecties, voeding, geneesmiddelen, zonlicht, trauma, stress

Question 16

Genetische componenten: non-MHC

Answer 16

FOXP3: geen Treg ontwikkeling
AIRE: verminderde klonale detectie tbv centrale tolerantie inductie
CTLA4: verlaagde Treg suppressie
C1q: gestoorde opruiming apoptotische cellen

Question 17

Postulaten van Witebsky

Answer 17

1. de auto-immuunrespons moet duidelijk zijn ivv de lokale aanwezigheid van autoantilichamen en/of cellulaire autoreactiviteit
2. de auto-immuunziekte kan overgebracht worden naar een gezond individu via transfer van auto-antilichamen en/of cellulaire autoreactiviteit
3. het corresponderende autoantigeen moet gedefinieerd zijn
4. een vergelijkbare auto-immuunrespons moet kunnen worden opgewekt in een proefdier
5. het immuniseren met het autoantigeen van een proefdier moet een vergelijkbare ziekte doen ontstaan

Question 18

Weefselschade effector mechanismen van auto-immuunziekten

Answer 18

• IgG en complement: op oppervlak van lichaamseigen systeemcellen kapot maken
• immuuncomplex: antistoffen tegen stoffen die rondzwerven -> slaan neer in weefsels
• T-lymfocyten: maken lichaamseigen cellen kapot