VIIb. Muerte celular (autofagia, oncosis, necrosis, apoptosis, piroptosis, necroptosis) Flashcards
ocurre más frecuente de lo q nos imaginamos
muerte celular
la cola del renacuajo se absorbe vía
apoptosis
reconstrucción de estructuras en tejidos u órganos
durante el desarrollo embrionario
muerte celular
muerte cel en sistem inmunitario*
cantidad de timocitos en el timo
10^8 a 2x10^8
*5x10^7 celulas nuevas cada día
muerte cel en sistem inmunitario*
precursores T llegan al timo desde
la médula ósea
muerte cel en sistem inmunitario*
solo 10^6 a 2x10^6 (3%) salen del timo como:
linfocitos T maduros
selección positiva y negativa*
Restriccioón por MHC. reconocimiento/interacción del peptido propio: MHC propio con el TCR
selección positiva
selección positiva y negativa*
reconocimiento/interacción del TCR con el complejo péptido propio: MHC con demasiada afinidad
Seleccion negativa
selección positiva y negativa*
las celulas T q en su desarrollo sufren apoptosis son ingeridas por:
macrófagos
tipos de muerte celular
-autofagia
-oncosis
-necrosis
-apoptosis
-piroptosis
-necroptosis
tipos de autofagia
macro, micro, mediada por chaperonas, crinofagia
macroautofagia*
1* destrucción y reemplazo de los organelos durante la cual un orgnelo esta rodeado:
una doble membrana (AUTOFAGOSOMA)
macroautofagia*
5* el numero de GRÁNULOS DE LIPOFUSCINA se incrementa a medida que el individuo:
envejece
*ej. bloqueo de la autofagia en el cerebro provoca la perdida masiva de células nerviosas en esa región
macroautofagia*
2* la membrana q rodea el organelo se fusiona con un lisosoma
(AUTOFAGOLISOSOMA)
funciones macroautofagia*
RECAMBIO DE ORGANELOS q ocurre con regularidad en la célula
1 mitocondria/10 min en una celula hepatica de mamífero
macroautofagia*
3* ______. una vez completado el proceso digestivo en el autofagolisosoma
CUERPO RESIDUAL
4 el organelo se degrada y muchos productos se hacen disponibles para la célula
funciones macroautofagia*
PROTECCIÓN contra:
amenazas intracelulares como agregados proteicos o bacterias invasoras
funciones macroautofagia*
REMODELACIÓN celular durante el:
desarrollo
funciones macroautofagia*
ADPATACIÓN al:
ayuno y a condiciones ambientales cambiantes
funciones macroautofagia*
EVITAR la acumulación de:
ORGANELOS ALTERADOS hipergeneradores de especies reactivas de oxigeno (ROS) en las celulas de envejecimiento
tipos autofagia*
la membrana del lisosoma forma pequeñas invaginaciones que se desprenden de la membrana y quedan en el interior del lisosoma, donde son degradadas. En estas invaginaciones se incorpora el material citosólico
microautofagia
tipos autofagia*
se incorporan proteínas citosólicas al lisosoma gracias a un transportador localizado en la membrana del lisosoma
autofagia mediada por chaperones
tipos autofagia*
este proceso supone la fusión de vesículas destinadas a la exocitosis con el lisosoma
crinofagia
forma de muerte celular ACCIDENTAL acompañada por HINCHAMIENTO celular, hinchamiento de organulos, AMPOLLAS y aumento de la PERMEABILIDAD de la membrana causada por el FALLO DE BOMBAS IÓNICAS DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA
ONCOSIS
en realidad no indica una forma de muerte celular sino más bn el PROCESO DE DEGRADACIÓN Y CAMBIOS SECUNDARIOS A LA MUERTE CELULAR
NECROSIS
tmbn conocida como MUERTE CELULAR PROGRAMADA en la cual un programa de suicido es activado dentro de la célula conduciendo la condensación de la cromatina, fragmentación del DNA, contracción del citoplasma, cambios en la membrana y muerte SIN LISIS O DAÑO A LAS CÉLULAS VECINAS
APOPTOSIS
área de estudio de la necrobiologia celular
identificación exacta de los cambios bioquímicos, morfologicos y moleculares q acompañan a los dif tipos de muertes celulares
oncosis, necrosis, apoptosis
importancia de distinguir entres oncosis, necrosis y apoptosis para:
-diagnóstico (conocer causas muerte)
-ajustar dosis-respuesta
-identificación de señales tempranas de reacciones tóxicas a drogas (antineoplásicos)
-conocer la respuesta a la lesión grave
-no subestimar y explotar la POTENCIAL REVERSIBILIDAD DE LA ONCOSIS
(unico fosfolipido con carga negativa neta a pH fisiologico) normalmente están en la CARA CITOPLASMÁTICA de la membrana celular. en apoptosis aparece en la superficie celular
residuos de FOSFATIDILSERINA
proceso d degenración nuclear q consiste en la disolución de la cromatida del núcleo en el jugo nuclear, que acaba de desaparecer diluida en el citoplasma
karyolysis
integridad de la membrana celular . 2 componentes*
PI (ioduro de propidio/DNA) y ANEXINA V (se une a fosfatidilserina)
ETAPAS DE LA ONCOSIS
transición normal/oncosis (AV-/PI-), oncosis temprana (AV+/PI-), oncosis tardía (AV+/PI+), transición oncosis/necrosis (AV+/PI+). la oncosis no es simplemente necrosis temprana
control tamaño y num celulas*
los organismos unicelulares crecen tan rápido como la disponibilidad de:
los factores nutricionales se lo permiten
control tamaño y num celulas*
las celulas de los organismos pluricelulares reciben señales que regulan:
el crecimiento celular y la división celular
regulan la sintesis de proteinas y por consiguiente el crecimiento celular
factores de crecimiento
*la mayoria estimulan tanto el crecimiento como la proliferación celular
factores de crecimiento*
en mamiferos las celulas especializadas tienen tamaños muy variados y la correspondencia entre el crecimiento y la proliferación :
no es siempre exacta
supervivencia y prolife cell*
la regulación de la supervivencia es tan importante como la:
regulación de la proliferación celular
supervivencia y prolife cell*
muchas celulas presentan un comportamiento suicida en ausencia de:
señales de supervivencia
-debe de haber un equilibrio
apoptosis y patologia
apoptosis y patologia*
neoplasia
enfermedades autoinmunes
defecto de apoptosis
apoptosis y patologia*
infeccion por HIV, hepatitis
enfermedades hematologicas (anemia)
sindromes neurodegenerativos (Alzheimer, Parkinson)
exceso de apoptosis
qn y donde acuñaron el termino “apoptosis” en 1972
John Kerr, Andrew Wyllie y A. R. Currie de la Aberdeen University en Escocia
bases moleculares de la apoptosis (C. elegans)
H. Robert Horvitz, premio Nobel 2002
apoptosis*
mutantes de CED-3 no perdian celulas por:
apoptosis
*CED-3 es un gen homólogo de la familia de las CASPASAS en mamíferos
apoptosis*
primeros signos <visibles> de la apoptosis. se activan en una etapa temprana y desencadenan la mayor parte o todos los cambios observados</visibles>
caspasas
se expresan como proenzimas (zimogenos)
presentan tres dominios
son de las proteasas más específicas con un requerimiento inusual y absoluto de cortar después de un ácido aspartico
caspasas
apoptosis*
participan en la regulación de la apoptosis
P21 y Bcl-2
*10^10 a 10^11 celulas apoptoticas/ dia en el humano
caspasas*
la presencia de Asp en los motivos de corte para la maduración es consistente con la habilidad de las caspasas de:
autoactivarse o de ser activadas por otras caspasas como parte de una cascada de amplificación
*grupo I y II poseen un dominio largo
Son cistein proteasas específicas de aspartato (Cisteinil-ASPartato proteASAS)
caspasas
caspasas*
grupo I
inflamatorias
activación proteolítica de citocinas inflamatorias
1, 4, 5, 12, 13, 14
caspasas*
grupo II
apoptoticas
iniciadoras
8, 9
caspasas*
grupo III
apoptoticas
efectoras o ejecutoras
3, 6, 7
blancos caspasas*
proteína cinasa de adhesión focal
FAK
—-se interrumpe la adhesion celular desprendiendose la célula apoptótica de sus vecinas
blancos caspasas*
fillamentos intermedios q forman el recubrimiento interno de la envoltura nuclear
Láminas nucleares
—-se encoge el nucleo
blancos caspasas*
inhibidor de CAD (DNAsa activada por caspasa). CAD se inactiva despues de q la caspasa degrada a la proteína inhibidora de iCAD
iCAD
—-fragmentación del DNA
activación de caspasas
-inducida por proximidad
-por asociación con subunidad reguladora
-por otra caspasa
-inflamosoma
blancos caspasas*
tubulina, filamentos intermedios, actina
proteinas de citoesqueleto
—-cambios en la forma celular
inicio apoptosis*
MEDIADA POR RECEPTOR, expuestas en la superficie celular q al ser estimuladas producen la activación de la CASPASA 8
Fas (CD95), TNFR (receptor del factor de necrosis tumoral)
activación inducida por proximidad
vía extrínseca
inicio apoptosis*
MEDIADA POR MITOCONDRIAS, implica a la membrana mitocondrial
CASPASA 9
activación por asociación con una subunidad reguladora
vía intrínseca
inicio apoptosis*
ambias vias convergen en:
la activación de caspasas efectoras
vía extrínseca*
principal regulador de la vía. pertenece a la familia TNF
Fas/FasL
vía extrínseca*
es un primer mensajero producido por células del sistema inmunitario
TNF (Factor de necrosis tumoral)
vía extrínseca*
<receptor> con DOMINIOS DE MUERTE q interaccionan con regiones homologas en TRADD y FADD
</receptor>
TNFR1
vía extrínseca*
interaccion de DOMINIOS EFECTORES DE MUERTE en FADD y:
PROCASPASA 8
vía extrínseca*
las procaspasas 8 se activan entre ellas (inducida por proximidad) convirtiendose en
caspasa 8
vía intrínseca*
respuesta ante estímulos internos como:
-daño genético irreparable
-concentraciones demasiado elevadas de Ca+ en citosol
-infeccion viral
-estrés oxidativo grave
-falta de señales de supervivencia
vía intrínseca*
regulada por miembros de la familia:
Bcl-2 de proteinas
*Bax y Bak. proapoptoticas
*Bcl-xL, Bcl-w y Bcl2. antiapoptóticas
vía intrínseca*
en celulas saludables las proteinas BH3 están:
ausentes o muy inhibidas y las proapoptoitcas restringidas por las anti apoptoticas
vía intrínseca*
fomentan la apoptosis de forma indirecta (activación de la proapoptóticas o inhibición de la anti apoptoticas). solo determinan una probabilidad de vida o muerte
proteínas BH3 (Bid, Bad, PUMA -p53 upregulated modulator of apoptosis-, Bim)
punto de no retorno via intrin*
múltiples unidades de Bax/Bak se insertan en la membrana mitocondrial externa y ensamblan conductos LIBERANDO:
PROTEÍNAS MITOCONDRIALES PRO APOPTOTICAS en particular CITOCROMO C
el apoptosoma esta formado por:
-citocromo C
-Apaf-1 (apoptosis proteasa-activating factor-1)
-Caspasa 9
caspasa iniciadora de la vía intrínseca
activación por asociación con subunidad reguladora
se activa al unirse al complejo
caspasa 9
caspasas 3, 6, 7
caspasas efectores
caspasas con predominio corto
activación por otra caspasa
ultimas responsables de los efectos apoptóticos
cascada de caspasas
amplificación de la señal
activación por otra caspasa
fragmentación del DNA*
la caspasa 3 actúa sobre:
el complejo CAD (DNAsa activado por caspasa) y sobre su inhibidor (iCAD)
eliminación cell apoptoticas*
macrofagos especializados reconocen la:
fosfatidilserina en la superficie celular del cuerpo apoptotico
*evitan q se derrame el contenido celular y por tanto no hay inflamación ni lesión del tejido
otro complejo activador de CASPASAS 1, 4 y 5 (menos conocido en el caso de caspasa 4)
el inflamosoma
forma altamente inflamatoria de muerte celular programada q ocurre con mayor frecuencia tras la infección con patógenos intracelulares
inflamosoma
inflamosoma*
proteína adaptadora (apoptosis -associated speck-like protein)
ASC
su formación resulta en el procesamiento y activación de IL-1 e IL-18 las cuales juegan un papel central en la RESPUETA INMUNE a microorganismos patógenos
inflamosoma
inflamosoma*
se expresa en macrofagos. detecta DAMPs (damage-associated molecular patterns - ácido úrico) y PAMPs (pathogen-assosiated molecular patterns - flagelina bacteriana)
NLRP3
forma de muerte celular programada con CARACTERÍSTICAS HÍBRIDAS entre la apoptosis (programada) y necrosis (características morfológicas y mecanismos)
necroptosis
se desencadena por la activación de receptores de membrana (ej TNFR1)
NECROPTOSIS
se asocia a la esteatohepatitis, pancreatitis aguda, lesión por reperfusión y enfermedades neurodegenerativas
causas patologicas de la necroptosis
necroptosis*
1. activa la vía apoptotica q induce:
la cascada de CASPASAS
necroptosis*
2 recluta al menos dos CINASAS EN UN COMPLEJO q incluye CASPASA 8. cuando las caspasas correspondientes a la apoptosis no se activan, estas cinasas continúan la muerte celular mediante eventos de:
destrucción similares a los q ocurren en la necrosis (ruptura lisosomal, afectación mitocondrial, reducción de niveles de ATP)
la formación de la placa epifisiaria del hueso de los mamiferos y como mecanismo de defensa del anfitrión contra ciertos virus q codifican inhibidores de las caspasas, representando una forma alternativa para el suicidio de una célula ante la infección
causas fisiológicas de la necroptosis
