VIIa. Control del ciclo celular y genes supresores de tumores Flashcards
proceso por el que nuevas celulas se originan de otras celulas vivas
división celular
reposición celular *¿
en organismos pluricelulares, la división celular en ciertos tejidos no se detiene con la formación del individuo maduro
producción de células con características genéticas idénticas a la de su antecesora
mitosis
producción de células con la mitad del contenido genético de la célula original
meiosis
fase M del ciclo celular
-Mitosis: los cromosomas duplicados se separan en 2 núcleos
-Citocinesis: la celula hija se divide en 2 células hijas
*en mamimeferos dura 1 hora
esta fase en mamíferos dura varios días, semanas o más según el tipo celular
interfase
*G1
S
G2
estado de retiro del ciclo celular de división celular eucariota entrando en una digresión inactiva de la fase G1
G0
las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan <PROLIFERANTES> y las que se encuentran en fase G0 se llaman:</PROLIFERANTES>
células quiescentes
G0*
en condiciones desfavorables en el medio (dias, semanas, años) o estado comun, a veces permanente, para células…
diferenciadas
G0*
mecanismo q involucra la inactivación de:
eIF2 disminuyendo a 1/5 de la síntesis proteica
MPF
factor promotor de la maduración
Rao y Johnson 1970
control del ciclo celular
*fusión de celulas HeLa en fase M promueven la compactación prematura de la cromatina de PtK2 de rata en G1, S y G2
*sugieren que hay factores difusibles reguladores del ciclo celular
MPF*
la concentración de subunidad reguladora ciclina se eleva y disminuye en:
cada ciclo celular.
*si NO está presente, la cinasa es inactiva
MPF*
primeros indicios (en ranas) acerca de la naturaleza de los agentes que promueven el:
ingreso de la célula a la mitosis
-subunidad con actividad cinasa (transferencia de grupos fosfatos)
-Subunidad reguladora <ciclina>. su concentración se eleva y disminuye en c/ ciclo celular. si no está presente, la cinasa es inactiva</ciclina>
control d activacion cdc2 (Cdk1)*
activa a cdc2 fosforilando Thr 161
CAK (cinasa activadora de Cdk)
control d activacion cdc2 (Cdk1)*
inactiva a cdc2 fosforilando Tir 15
Wee1 (cinasa)
control d activacion cdc2 (Cdk1)*
activa a cdc2 eliminando fosfato en Tir 15
Cdc25 (fosfatasa)
control d activacion cdc2 (Cdk1)*
mutantes de Wee generan células más pequeñas porq no pueden mantener a:
cdc2 inactivo y se dividen en etapas más tempranas
control d activacion cdc2 (Cdk1)*
mutantes cdc25 no pueden retirar el:
fosfato inhibidor Tir 15 de cdc2 y no pueden iniciar la mitosis
proteolisis de ciclinas*
LIGASAS DE UBIQUITINA QUE MARCAN PARA DEGRADACIÓN
SCF y APC
proteolisis de ciclinas*
Ubiquitina a proteinas que inhiben la anafase Ej securina
APC^Cdc20
proteolisis de ciclinas*
destrucción de las ciclinas G1 (D) e inhibidoras de Cdk
SCF
proteolisis de ciclinas*
ubiquitina a ciclinas mitóticas que inhiben la salida de la mitosis
APC^Cdh1
proteolisis de ciclinas*
punto de comprobación del ensamble de huso (spindle assembly checkpoint). Impide el inicio de la anfase hasta q todos los cromosomas estén bien alineados en metafase
SAC
APC complejo promotor anafase*
Cdh1 y Cdc20 son proteinas adaptadoras de:
APC q determinan cuáles proteínas sirven de sustrato
APC complejo promotor anafase*
APC^Cdc20 exhibe actividad más temprana en la mitosis q APC^Cdh1
v o f
verdadero
APC^Cdc20 ubiquitina la SECURINA, la securina inhibe a la proteasa SEPARASA, la separasa degrada a la:
COHESINA, la cohesina mantiene juntas a las cromátides hermanas inmediatamente despues de la replicación del DNA
ciclo celular mamiferos*
Cdk es alta durante G1 temprana
v o f
falso, es baja
ciclo celular mamiferos*
transición de G1 a S es impulsada por:
ciclina E-Cdk2 y ciclina A-Cdk2
ciclo celular mamiferos*
transición G2 a M iniciada por:
ciclina A-Cdk1 y ciclina B-Cdk1
ciclo celular mamiferos*
___________ es capaz de cubrir la ausencia de todas las otras Cdks
Cdk1
detienen el proceso del ciclo celular ante cualquier daño al DNA o mala alineación cromosómica durante la fase M, por ejemplo
puntos de comprobacion del ciclo celular
puntos comprobacion ciclo cell*
si no es posible reparar el daño celular hay:
-MUERTE de la célula
-Conversión a SENECTUD, paro permanente del ciclo celular (permite eliminar celulas tumorales en individuos jóvenes)
puntos comprobacion ciclo cell*
cinasa q se activa por replicación incompleta o radiación UV
detiene el ciclo celular en G2
Chk1. Cinasa 1 de checkpoint
ATR (ATM- and Rad3- Related)
Año en q hubo muerte de personas sometidas a radioterapia
1960s
ataxia-telangiectasia
sensibles en extremo a la radiación ionizantes (rayos X)
*mutación en el gen ATM
puntos comprobacion ciclo cell*
cinasa q se activa ante lesiones de doble cadena (DSB), radiación ionizante
activa a Chk2
actua en G1
ATM
*MRN. sensor de rupturas en el ADN
finales de 1960 en ensayos de FUSIÓN DE CÉLULAS MALIGNAS Y NORMALES.algunas células híbridas perdieron sus caracteristicas malignas <tal></tal>
descubrimiento d genes supresores de tumores
*posterior se observó q REGIONES ESPECÍFICAS de algunos cromosomas particulares SIEMPRE SE ELIMINAN EN CIERTOS TIPOS DE CÁNCER
actúan como REGULADORES NEGATIVOS DE LA PROLIFERACIÓN celular. la GANANCIA DE FUNCIÓN o ACTIVACIÓN EXCESIVA origina APOPTOSIS
genes supresores de tumores
genes supresores tumores*
deben activarse (PÉRDIDA DE LA FUNCIÓN) AMBOS ALELOS para la:
proliferación descontrolada
genes supresores tumores*
la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor es:
DOMINANTE (basta un alelo mutado para transmitir la predisposición)
genes supresores tumores*
el desarrollo del tumor en sí mismo es:
RECESIVO (hace falta dos alelos mutados para producir el tumor)
primer gen supresor tumoral q se estudió y se clonó
RB
*causante del cáncer de retina, retinoblastoma
RB*
frecuente en edades tempranas en miembros de ciertas familias. un alelo mutante se:
HEREDA (primer hit) y la pérdida de función del segundo alelo (segundo hit) se presenta con alta incidencia (múltiples tumores en AMBOS OJOS)
RB*
en edad adulta en la población en general. esporádicos no familiares. en UN SOLO OJO. producto de MUTACIONES:
<ESPONTÁNEAS>. tienen células normales y células tumorales con ambos alelos mutados
</ESPONTÁNEAS>
función RB en regulacion ciclo c*
regulación en la transición de G1 a S
se une a docenas de proteínas, lo q sugiere que tiene:
muchas funciones
función RB en regulacion ciclo c*
de HPV se une a RB liberando a E2F
E7
*/proliferativo
función RB en regulacion ciclo c*
factor de transcripción para genes necesarios en la fase S (DNApol a -cebado en inicio de replicación-, Cdk2, ciclina E, histonas, etc)
E2F
*/proliferativo
fosforilacion. regu funcion d RB*
Rb tiene 15 residuos de serina y treonina fosforilables blancos de:
Cdk4, por lo q distintas combinaciones darán interacciones distintas con otras proteínas
Se reconoció en 1990 en el síndrome de Li-Fraumeni trastorno hereditario (un alelo anormal) CON ALTA INCIDENCIA DE CÁNCER mamario, cerebral y leucemia
p53
p53*
FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN. regulación ciclo celular y apoptosis. activa enzimas de:
reparación del DNA
p53*
mutaciones en el:
DOMINIO DE UNIÓN A DNA
*mutación o deleción en ambos alelos EN EL 50% DE CÁNCERES
p53*
tiene MAS nexos con el desarrollo del cáncer que:
CUALQUIER OTRO componente del genoma
p53 activa la transcripción de
p21
*/antiproliferativa
p21 inhibe a
Cdk2-Ciclina E (G1/S) y DETIENE EL CICLO CELULAR
p53 activa la transcripción de
Bax (*/antiproliferativo) y promueve la APOPTOSIS
p53 se une de manera directa con
Bcl-2 (*/proliferativa) estimulando la APOPTOSIS
p53 se encuentra en niveles bajos en una celula:
G1
p53*
si la celula sufre daño, SUS NIVELES SE ELEVAN rápidamente, no por mayor expresión sino por:
MAYOR ESTABILIDAD DE LA PROTEÍNA
MDM2 (/proliferativa) SE UNE A P53 (/antiproliferativa) y la escolta al citoplasma donde la:
UBIQUITINA para destrucción en el proteasoma
CHK2 FOSFORILA A P53 para que no pueda ser reconocida por:
MDM2 por lo q NO ES DEGRADADA
p53*
niveles excesivos de MDM2 eleva la
oncogénesis
p53*
ratones carentes de MDM2 mueren por exceso de
apoptosis
*ratones carentes de MDM2 y p53 sobreviven pero son muy propensos a sufrir cáncer
p53*
SE PENSABA que la celulas malignas se dividian con mayor rapidez y que por eso eran:
más susceptibles a la radiación y quimioterapia
*sin embargo, ALGUNAS CELULAS MALIGNAS SE DIVIDEN MÁS LENTO q las normales y AÚN ASÍ son MAS SUSCEPTIBLES a los fármacos y la radiación
p53*
UNA CÉLULA NORMAL SE PUEDE REPARAR, en cambio, LAS MALIGNAS con daño sostenido en el DNA tienen:
MÁS PROBABILIDAD DE SUFRIR APOPTOSIS SIEMPRE Y CUANDO P53 ESTÉ ACTIVO
cuando las células malignas PIERDEN P53 se vuelven muy:
RESISTENTES A LOS TRATAMIENTOS
APC
poliposis adenomatosa colónica (d}Adenomatous popyposis coli)
cientos o miles de pólipos a partir d células epiteliales del colon
HEREDITARIA
DELECION DE UNA PARTE DEL CROMOSOMA 5
APC
*se encuentra del nt 112.118.468 al 112.209.532 (21 exones, 2843 aa)
mutaciones adicionales pueden malignizar los pólipos
APC participa en la unión de los microtubulos con los cinetocoros de los cromosomas mitóticos. la PERDIDA DE SU FUNCIÓN OCASIONA:
LA SEPARACIÓN ANORMAL DE LOS CROMOSOMAS
APC (*/antiproliferativa) participa en un complejo q fosforila a la:
B-catenina, promoviendo su ubiquitinación y degradación
APC se une a Wnt (/proliferativa) inhibiendose, por lo q la B-catenina (proliferativa/) puede entonces promover la:
transcripción de genes de proliferación (Ciclina D1 y Myc)
familia de proteinas nucleares q se unen a DNA y facilitan la transcripcion, regulan por lo tanto la actividad de otros genes
MYC
BRCA1 y BRCA2*
Breast cancer
BRCA
*causante de cáncer de ovario y la mayor parte de los casos hereditarios de cáncer mamario
en las formas espontáneas a menudo experimenta desactivación epigenética más q mutación
BRCA1 y BRCA2*
reparación del daño al DNA por
recombinación homóloga
BRCA1 y BRCA2*
SI NO SE REPARA EL DAÑO AL DNA, SE INCREMENTA:
LA ACTIVIDAD DE P53 (no actua directamente sobre p53)
PTEN*
_____ promueve la supervivencia en la vía mejor estudiada
PKB
PTEN*
PKB (protein cinasa B) (*/proliferativa) unida en la membrana a :
PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato) es fosforilada y activada por PDK1 (phosphoinositide-dependent kinasa-1)
PTEN*
La fosfatasa PTEN (*/antiproliferativa) quita el fosfato 3 de PIP3 (lo contrario de PI3K) evitando:
la activacion de PKB
PTEN PROMUEVE
APOPTOSIS
