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Imunologia > Transplantação > Flashcards

Transplantação Flashcards

1
Q

Quais as células da medula óssea mais resistentes a quimio e radioterapia?

A

Células dendríticas

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2
Q

No contexto da imunologia, falamos em transplantação de que tipo?

A

Alogénica: de órgãos, tecidos ou células de um organismo para outro.
A autóloga, por ser dum organismo para ele próprio, não implica rejeição.

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3
Q

Quando se fazem transplantes autólogos?

A

Recuperação hematopoiética - após tratamento muito agressivo para células

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4
Q

Quais os mecanismos imunológicos do recetor contra o órgão transplantado?

A 
Resposta universal contra antigénios (fagocitose e anticorpos);
Resposta T (depende da apresentação antigénica pelo MHC)
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5
Q

Quais os fatores benéficos da espécie e os “azares” da transplantação?

A

SORTE DA ESPÉCIE:
- Polimorfismo genético dos loci dos MHC;
- Universalidade da resposta imunitária B;
- Restrição das células T ao MHC;
AZAR DA TRANSPLANTAÇÃO:
- Alta percentagem cél. T aloreativas;
- Universalidade da resposta imunitária B;
- Polimorfismo dos loci dos MHC;

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6
Q

HLA

A

Genes no cromossoma 6 que codificam MHC:
- MHC I: HLA A,B e C;
- MHC II: HLA DR, DQ e DP;
MHC liga-se aos TCR e apresenta antigénio => marca self

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7
Q

Triângulo da compatibilização

A

Necessário para que transplantação seja possível:

  • Células B;
  • Células T;
  • MHC
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8
Q

A transplantação é um ato natural?

A

NÃO

É contranatura - a diversidade que temos intraespécie é sinal disso

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9
Q

Que tipos de transplantação podemos fazer?

A

Células;
Tecidos;
Órgãos;

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10
Q

Qual a origem dos tecidos e órgãos?

A 
Dador cadáver (+ frequente):
 - Em morte cerebral;
 - Em assistolia
Dador vivo (muito frequente para:)
 - Rim;
 - Fígado;
 - Osso;
 - Membrana amniótica
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11
Q

Qual a origem das células?

A

Auto enxerto => células do próprio (ex: transplantação medula óssea);
Alo enxerto => células de outros indíviduos da mesma espécie:
- Dadores familiares:
a) Irmãos (compatibilidade entre 0 e 100% = gémeos homozigóticos);
b) Haploidênticos (pais ou filhos, com aproximadamente 50% do genoma igual ao do recetor)
- Dadores não familiares:
a) Registo de dadores de células do sangue periférico;
b) Bancos de sangue do cordão (células estaminais do cordão e células da placenta)

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12
Q

No caso de alo enxerto em que o dador é um gémeo homozigótico, é necessário terapêutica imunosupressora na mesma?

A

SIM:

- Apesar de ser menor, é necessário imunosupressão na mesma, devido a alterações epigenéticas

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13
Q

Quais são as principais dificuldades encontradas na transplantação de órgãos?

A

São dificuldades de ordem imunobiológica, visto que muito cedo a técnica cirúrgica deixou de ser um obstáculo

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14
Q

Quem foram os pais da cirurgia vascular aplicada à transplantação?

A

Jaboulay e Carrel

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15
Q

Quando foi feita a primeira transplantação com sucesso?

A

Em 1954, Merril realizou a 1ª transplantação renal em 2 gémeos. O sucesso deste transplante apontou para o facto dos fatores genéticos serem a barreira à alotransplantação

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16
Q

Formas de aloreconhecimento

A
    • Direto => no órgão linfoide secundário, os linfócitos T do recetor reconhecem Ags do daor apresentados por MHC do dador, presente nas APC do dador;
    • Indireto => cél. T do recetor reconhecem Ags do dador, através do MHC do recetor, presente nas APC do recetor;
    • Semidireto (+ recente) => cél. T do recetor reconhece Ag do dador através do MHC do dador, presente nas APC do recetor
  4. 1.- A transferência do MHC ocorre por fagocitose e degradação das células do dador pelas APC do recetor: estas reexpressam MHC do dador à superfície (não se sabe porquê)
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17
Q

Consequências da ativação da célula T helper

A
  • Expansão clonal e diferenciação de células de memória => resposta anamnéstica a um 2º estímulo;
  • Ativação de células T citotóxicas aloespecíficas => rejeição celular;
  • Diferenciação de células B com especificada para os aloepitopos => Reações transfusionais, rejeição humoral
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18
Q

Causas de alossensibilização

A

Transfusão (reações cruzadas);
Transplantação anterior (cada vez + comum);
Gerstalçao (Ags anti-feto => reações cruzadas);
Reações cruzadas;

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19
Q

Consequências imunológicas da alossenbilização

A

a) Rejeição hiperaguda;
b) Rejeição aguda;
c) Rejeição crónica;
Células citotóxicas específicas para os aloantigénios;
Anticorpos específicos para aloantigénios;
Memória imunológica;

20
Q

Rejeição hiperaguda

A

Em horas ou dias;
Pode ser autolimitada;
Por falha cirúrgica ou resposta imune a anticorpos anti dador;
Há agressão endotelial + isquemia;
Hoje em dia já não se justificam => há testes para prever este tipo de rejeição, através da medição dos Acs anti-HLA;

21
Q

Rejeição aguda

A

Até 100 dias;
Há sempre ativação de células do sistema imune adaptativo;
Passa maioritariamente por ativação da inflamação:
- Há libertação de citocinas proinflamatórias, ativação de células endoteliais e aumento da expressão de HLA => isto leva ao ALORECONHECIMENTO
Além da ativação antigénica, há libertação de macrógafos ou células T herlper => muitas vezes acontece por isquemia e não por mecanismos imunes;

22
Q

Rejeição crónica

A

É a principal causa de perda de órgãos;
Fenómeno caracterizado por arterioesclerose dos vasos do enxerto juntamente com fibrose tubular e atrofia;
Há secreção de quimiocinas e quimiotaxia, que levam ao recrutamento de macrófagos e células inflamatórias, com consequente libertação de citocinas (IL-6, TNF) que levam à INFLAMAÇÃO CRÓNICA;
Causas podem ser:
a) Imunológicas:
- Inflamação secundária a tempo de isquemia;
- Episódios de crise de rejeição aguda;
- Presença de alo anticorpos após transplantação;
- Inflamação por infeção CMV;
b) Não imunológicas:
- Citotoxicidade secundária à terapêutica imunosupressora inadequada

23
Q

Técnicas para estudo da alossensibilização

A 
Para evitar retransplantes;
Três principais: permitem estudar e classificar anticorpos anti HLA específicos
 - Microlinfotoxicidade;
 - Citometria de fluxo;
 - ELISA;
24
Q

Microlinfotoxicidade

A

Técnica para estudo da alossensibilização;
Serve para perceber se existem Acs no recetor que reconheçam Ags das células do dador;
Placa com 96 poços:
- Cada poço tem células com HLA de um painel standard de dadores;
- A cada poço juntamos soro do recetor => para anticorpos anti HLA do recetor se ligarem às células do dador;
- Juntamos moléculas do complemento => vão revelar reação através da hemólise nos poços onde se formam IMUNOCOMPLEXOS;

25
Q

Citometria de fluxo

A

Técnica para estudo da alossensibilização;
Obtém-se a mesma informação que microlinfotoxicidade;
É a técnica mais usada;
1.- Junta-se soro do recetor e células do dador;
2.- Adiciona-se Anti IgG marcada com fluorocromo (IgG policlonal dirigida aos Acs do recetor contra células do dador), que se liga a imunocomplexos que se formaram;
3.- Se houve receção, ao adicionar o IgG policlonal com fluorocromo, e depois é possível medir intensidade da emissão desse comprimento de onda
- Se não houve reação, não se mede nada;

26
Q

ELISA

A

Técnica para estudo da alossensibilização;
Permite quantificação indireta dos Acs anti-HLA;
Revela a 2ª camada do ELISA com anticorpos policlonais, ligados a corante => avalia tipo de Acs aloreativos no recetor;
- Na base do poço, temos antigénios HLA do dador, ao qual juntamos anticorpos do soro do recetor;
- Depois adicionamos IgG antihumanos, que se liga aos imunocomplexos;
- A seguir juntamos fosfatase alcalina (azul), que, se houve reação, vai provocar mudança no meio, que depois será quantificada;

27
Q

Quando se estuda a alossensibilização?

A

Período pré transplante;
Momento da escolha do par dador + recetor;
Pós transplante;

28
Q

Estudo da alossensibilização no pré transplante

A

Pesquisa de anticorpos contra um painel de células do dador, por técnica de microlinfotoxicidade mediada pelo complemento (CDC);
O resultado expressa-se em percentagem de reatividade PRA (panel reactive antibodies);
Se o painel de dadores estiver tipado, o estudo pode permitir identificar as especificidades dos Acs e assim os Ags correspondentes não poderão estar representados nas células do eventual dador;
Pesquisa de aloanticorpos por tecnologia de citometria de fluxo em Luminex para avaliação do PRA;
- Quanto maior a % do PRA => Maior a alossensibilização (+ dificuldade em arranjar dador compatível)

29
Q

Estudo da alossensibilização no momento da escolha do par dador + recetor

A

Técnica semelhante à de pré transplante, mas em vez de células standard, tem células de potenciais dadores;
Crossmatch específico com os soros histórico e atual do doente contra as células do dador, por técnica de microlinfotoxicidade (CDC) ou por citometria de fluxo (opcional);
- Se PRA > 80-85% NÃO utilizamos esse dador;
- Se PRA > 90% NÃO há transplante (risco de isquemia em horas)

30
Q

Estudo da alossensibilização no pós transplantação

A

No caso de haver células do dador congeladas podem ser feitas provas de crossmatch por citometria ou CDC para identificar o possível aparecimento de Acs específicos;
Pesquisa de aloanticorpos por tecnologias de citometria de fluxo em Luminex para avaliação do PRA;
Pesquisa de aloanticorpos por tecnologias de citometria de fluxo em Luminex com Ags conhecidos e caracterização da especificidade dos Acs detetados;

31
Q

Fatores de risco em transplantação renal

A

Possibilidade de crises de rejeição aguda:
- Doentes hiperimunizados (PRA > 85%);
- Segundos transplantes (rim transplantado dura ± 15 anos);
- Tempo de isquemia fria prolongado;
- Nº de missmatch HLA entre dador e recetor;
Possibilidade de rejeição crónica:
- Crises de rejeição aguda anteriores;
- Acs anti-HLA detetados após transplantação, mesmo sem sinais ou sintomas de rejeição;
- Nº missmatch HLA entre dador e recetor;
- Imunosupressão;

32
Q

Como é que a transplantação é mantida?

A

Imunosupressão

33
Q

Qual foi a 1ª técnica de imunosupressão?

A

Irradiação completa do recetor

- No entanto, anulava órgãos linfoides primários, anulando a hematopoiese (MORTE);

34
Q

Atualmente, qual a técnica de imunosupressão?

A

Fármacos imunosupressores

35
Q

Azatioprina

A

Imunosupressor;
1º fármaco a ser usado => usado atualmente em doenças autoimunes;
Inibidor da síntese de purinas => regula engativamente a síntese de DNA e RNA, inibindo a proliferação T;
Tem reações adversas extensas:
- Nas doenças autoimunes ou transplantes, há + divisão linfocitária => tem alguma seletividade (para as células que se dividem mais)

36
Q

Em transplante renal, o que se usa na imunosupressão?

A

Ainda se usa metotrexato e ciclofosfamida => sobrevivência de 5 meses

37
Q

Corticoesteroides

A

Anti inflamatórios potentes;
Capacidade de diminuição da ativação IL-2 e ILs que são fatores positivos na proliferação T;
São hormonas, logo efeitos adversos advêm do aumento dos efeitos fisiológicos destas hormonas:
- Diminuição da inflamação causada por citocinas;
- Diminuição da síntese de PGs e LTs;
- Diminuição da migração leucocitária;

38
Q

Soros heterólogos

A

O reconhecimento do papel das cél. T no fenómeno da rejeição levou a que fossem utilizados soros de origem heteróloga com Acs que reconhecessem as cél. responsáveis pela rejeição, ou seja, as cél. T

39
Q

Ciclosporina A

A

Desenvolvida a partir do fungo Tolypocladium inflatum;

Inibe calcineurina => SÓ quando ciclosporina se liga à ciclofilina (transportador intracelular)

40
Q

Calcineurina

A

Responsável por defosforilação NF-ATc (vital para atividade das células T)

41
Q

Tacrolimus

A

Inibidor da calcineurina;
- Mecanismos semelhante à ciclosporina;
- Liga-se a proteína intracelular (FKBP), e este complexo liga-se à calcineurina e impede a sua ativação pelo Ca;
Extraído a partir da Streptomyces tsukubaensis;
É mais potente e mais recente que ciclosporina;
Administração oral (favorável para administração em ambulatório);

42
Q

Inibidores da calcineurina

A

Tacrolimus e ciclosporina A;
Efeito + pleiotrópico que inibição do NF-ATc;
- Efeito nas células B, células T e granulócitos;

43
Q

Sirolimus (ou rapamicina)

A

Inibidor mTOR de 1ª geração;
Isolado de fungo Streptomyces hygroscopicus;
O complexo sirolimus-FKBP liga-se diretamente ao mTOR e bloqueia a sua função, inibindo as vias de transdução de sinal => paragem do ciclo celular em G1;
- Via do mTOR regula produção de ciclinas => NÃO é específico para células T
Mecanismos de ação:
- Inibe proliferação de linfócitos T secundária a estímulos mitogénios;
- Inibe estímulo por Acs específicos para molécula de superfície nas células T;
- Inibe proliferação induzida por mitogénios nas células B;
- Inibe síntese de Igs nas células B;
- Inibe prolfieração em resposta a LPS ou anti Ig nas células B;
- Inibe estimulação dos mastócitos pela IL-3 e IL-4

44
Q

Micofenolato mofetil

A

Nome comercial: Cellcept;
Administração oral;
Éster do ácido fenólico, com capacidade de inibir a atividade da IMDPH responsável pela síntese de proteínas que fazem parte do DNA de linfócitos;
- Impede produção de guanina;
Tem muitos efeitos secundários => não atuam só nas células T (baixa seletividade)

45
Q

mAbs e transplantação

A

A ativação da cél. T consegue-se através:
- Contacto do TCR com as moléculas do MHC;
- Depende de vários sinais de co estimulação e recetores de ILs;
Todas estas moléculas podem ser alvo de modulação:
- CD3;
- TCR;
- CD4;
- CD8

46
Q

Imunomodulação com mAbs

A
  • Bloqueio do TCR;
  • Modulação negativa de moléculas de membranas por endocitose após ligação;
  • Bloqueio de moléculas de co estimulação;
  • Bloqueio de recetores de citocinas;
  • Ativação de moléculas supressoras de ativação;
  • Indução de citotoxicidade celular mediada pelo complemento;
  • Opsonização celular e lise ou clearance celular pelo sistema retículo endotelial
47
Q

Anti-CD3

A

Foi produzido, mas concluiu-se que era demasiado tóxico:
- Quando era usada levava a morte (demasiada imunosupressão);
Pode ter diversos efeitos:
- Bloquear capacidade do TCR em se ligar ao Ag;
- Modular expressão de CD3;
- Opsonizar as células T e promover a sua depleção pelo sistema retículo endotelial;
- Ativar inespecificamente as células T e levar à produção de citocinas;
Células T têm muito CD3 => aceitavam transplante mas morriam com infeção

Imunologia (21 decks)

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