Imunologia da Gravidez Flashcards
O que permite a sobrevivência do feto?
A tolerância materna ao enxerto fetal
Não se conhece a razão pela qual o feto não é rejeitado, apesar de expressar antigénios de histocompatibilidade paternos
Paradoxo Imunológico da Gravidez
3 hipóteses que em conjunto permitiriam a proteção imunológica do feto:
- Separação anatómica;
- Imaturidade antigénica fetal;
- Inércia imunológica materna;
Adaptação da resposta imune materna
Feito pelo ambiente hormonal da grávida;
- Alterações na tolerância => inferitilidade e patologias reprodutivas;
- 80% das falências inexplicadas têm substrato imunológico;
- Desequilíbrio imunológico contribuiu para pré eclâmpsia;
SI inato
Fase inflamatória inicial;
- Baseado no reconhecimento do agente agressor pelos macrófagos, neutrófilos, células NK e secreção de citocinas => lesam diretamente as trompas ou a placenta, levando à morte do embrião/feto;
Mecanismos de imunotolerância materno fetal
O “maestro” é o sistema endócrino;
- Iniciados pelo trofoblasto;
- Resposta imune inata materna;
- Resposta imune adaptativa materna;
Mecanismos de imunotolerância materno fetal iniciados pelo trofoblasto
Imunosupressão por sinalização parácrina: - Secreção IDO; - Secreção VIP; - Secreção HLA-G solúvel; Interações célula-célula: - Expressão FasL; Indução de tolerância materna: - Descamação do trofoblasto; - Microquimerismo fetal; Evasão imune: - Ausência de MHC II superfície; - Ausência de HLA-A e HLA-B; - Expressão de HLA-C, HLA-E e HLA-G
Taxa de transmissão vertical HIV
Praticamente nula => não passa placenta
Resposta imune inata materna
Células NK: - Angiogénese decidual; - Remodeling artérias espirais; Células dendríticas: - Perfil Th2; - Preparação do útero para implantação; - Early antigen presentation a células T e Treg; - Mediadores de comunicação do trofoblasto com Treg; Mastócitos: - Angiogénese; - Remodeling artérias espirais; - Apoiam a implantação e crescimento fetal; Macrófagos: - Proteção do feto; - Promoção da invasão do trofoblasto; - Remodeling artérias espirais; - Contribuem para parto; Neutrófilos: - Angiogénese;
Esteróides na resposta imune inata materna
Alteram função dos macrófagos => regulação de recetores de superfície
Mecanismo de ação dos macrófagos para promover tolerância materno fetal
- Por ação das Treg e NK, há aumento de IDO (dentro dos macrófagos), que diminui o triptofano e inibe as células T efetoras, estimulando as Treg => AMBIENTE DE TOLERÂNCIA
Células NK
70% das células leucocitárias da placenta;
Dois tipos: uNK e pNK
pNK
Células NK do sangue periférico;
Além da sua função primária de destruir células infetadas por vírus ou células transformadas, participam nas respostas adaptativas do SI através da produção de citocinas ou por interações diretas;
São reguladas pelas hormonas e sofrem alterações na gravidez (nº, fenótipo e atividade);
uNK
Células NK uterinas;
70% das células leucocitárias da placenta;
- Regulam remodeling dos vasos uterinos maternos;
- Produção de fatores angiogénicos (VEGF) importantes na formação de artérias espiraladas;
Origem desconhecida (migração do sangue periférico ou diferenciação a partir de progenitores);
Parecem ser especificamente inibidas => talvez pelo HLA-G solúvel produzido pela placenta;
O que acontece se o processo de imunotolerância não resultar?
REJEIÇÃO DO EMBRIÃO:
- Se for precoce => perdas gestacionais recorrentes;
- Se for mais tardia => parto pré termo ou pré eclâmpsia (se for antes das 28 semanas, temos de terminar gravidez)
Imunidade adaptativa durante a gravidez
Células B:
- Proteção fetal contra Acs simétricos maternos;
- Defesa contra sinais de perigo na interface materno fetal;
Células Breg (pouca qtd):
- Tolerância imune materno fetal (IL-10);
- Proteção contra efeitos adversos do stress inflamatório;
- Bloqueio das respostas imunes Th1;
Células T:
- Proteção da placenta contra rejeição;
- Facilitação da implantação embrionária;
Células Treg:
- Favorece implantação;
- Tolerância precoce aos Ags paternos expressos pelo feto
Balanço Th1/Th2
º Th1 => citocinas pró inflamatórias, envolvidas na imunidade celular;
º Th2 => citocinas anti inflamatórias, envolvidas na imunidade humoral;
Este balanço é afetado por fatores hormais:
- Linfócitos do SP materno têm recetores para progesterona, produzindo PIBF, que atua nos linfócitos;
- PIBF altera padrão de secreção de citocinas e desvia balanço para dominância Th2;
Na gravidez:
1.- Inicialmente, temos perfil Th1, para implantação e desenvolvimento placentar => penetração dos tecidos, angiogénese;
2.- Posteriormente temos predomínio de Th2 na interface materno fetal => crescimento placentar e prevenção da rejeição fetal
Perfis Th1 vs. Th2 ao longo da gravidez e pós parto
Implantação: ++++++Th1;
Gravidez: +++++++ Th2;
Pós parto: +++++++ Th1;
Doenças com dominância Th1
Melhoram com gravidez:
- Artrite reumatoide;
- Esclerose múltipla;
- Doença de Crohn;
- DM tipo I;
- Tiroidite de Hashimoto;
- Doença de Graves;
- Psoríase;
Doenças com dominância Th2
Pioram na gravidez:
- LES;
- Colite ulcerosa;
- Alergias;
- Asma;
- Hepatite B e C;
- Infeções virais;
- Infeções helmínticas;
- Alguns cancros (linfoma, ovário, cancro da mama)
Cancro da mama relacionado com gravidez
Até um ano pós parto
Tem abordagem terapêutica diferente
Gravidez e cancro
Paralelismo, na medida em que há semelhanças entre células do trofoblasto e células tumorais:
- Proliferação;
- Capacidade de invasão tecidual;
- Angiogénese (suporte nutricional);
- Mecanismos de tolerância imunológica
3ª hipótese de Medawar
Atualmente, a explicação Th1/Th2 é insuficiente:
- 3ª hipótese de Medawar:
O SI materno “ignora” o potencial imunogénico do feto => imunotolerância induzida por Treg
Células Treg
Derivadas do timo => CD4+, CD25+, FOXP3+;
Criam ambiente de imunotolerância;
- Efeitos anti inflamatórios;
- Supressão de respostas imunes mediadas por outras células T;
- Prevenção da autoimunidade;
- Prevenção da rejeição de aloenxertos;
- Aceitação imune do produto da conceção;
TODAS as patologias autoimunes encontram associação com Treg;
Células Th17
Efeitos pro inflamatórios (IL-17);
Recrutamento de monócitos e neutrófilos;
Expansão da linhagem mieloide;
Ativação células T;
Amplificação das respostas inflamatórias;
Diminuição da gravidez normal;
Aumento no aborto recorrente de causa inexplicada
Perfil ideal da gravidez
Dominância Treg e Th2;
Diminuição Th17
Doenças inflamatórias e autoimunes
Polarização Th1/Th17;
Desenvolvimento e progressão das DAI e rejeição nos transplantes
Pré eclâmpsia
Estado materno pro inflamatório com predominância Th1/Th17
- Nulíparas têm maior risco de pré eclâmpsia;
- Métodos contracetivos de barreira são risco para pré eclâmpsia;
Porque é que ter relações muitas vezes com o pai dos filhos confere imunidade maior?
Antes da gravidez, a vagina entra em contacto com liquído seminal, e há reconhecimento dos Ags paternos pelo sistema imune materno;
Depois, formam-se Acs no sangue materno que seguem para os gânglios paraaórticos (drenam útero) que, através das células Treg, inibem o perfil Th1 e Th17, conferindo IMUNOTOLERÂNCIA
=> Quanto + vezes expostos aos mesmos Ags, maior a imunidade
Trissomias + viáveis
13
18
21
Parto de termo ou pré termo
- Termo: 40 semanas;
- Pré termo: processo inflamatório (perfil Th1), com libertação de PGs e dilatação do colo, que induzem o trabalho de parto e expulsam o feto
Quanto + prematuro for o bebé,…
Maior o risco de lesões cognitivas e do SNC
Síndrome de resposta inflamatória fetal
Associado a infeções maternas => citocinas inflamatórias passam da mãe para o feto;
Caracterizado por inflamação placentária com níveis muito elevados de citocinas inflamatórias;
- Essas citocinas podem afetar SNC e sistema circulatório fetal;
- Ventriculomegali e hemorragias do SNC;
- Risco acrescido de autismo, esquizofrenia, défices neurosensoriais e psicose;
Quem tem mais doenças autoimunes, os homens ou as mulheres?
As mulheres
- Não se sabe a razão para a preponderância feminina das DAI;
Mecanismos:
- Timo + desenvolvido;
- Níveis + elevados de Igs;
- Resposta imune + intensa após imunização com maior produção de Acs e imunidade celular (resposta + intensa à vacinação);
- Maior probabilidade em desenvolver perfil Th1 na presença de infeção;
- Estrogénios influenciam diretamente a secreção de citocinas pelas células CD4+;
Microquimerismo fetal
Mecanismo que explica associação entre gravidez e risco de DAI materna subsequente (1º ano pós parto);
- Persistência de baixas concentrações fetais nos tecidos maternos durante e após gravidez;
=> Irmãos + novos têm células da mãe E dos irmãos + velhos (porque a mãe já tinha células dos irmãos);
Às 10 semanas
Há DNA livre fetal no sangue materno;
DIagnóstico pré natal de trissomia 13, 18, 21;
Determinar sexo do bebé
DAIs e risco na gravidez
a) SAAF e LES: \++ risco de aborto; \++ risco de perda do feto; \++ risco de parto prematuro; \++ risco de restrições de crescimento intrauterino (IUGR); b) AR (a + inócua): \+ risco de parto prematuro; \+ risco IUGR; c) Vasculite: \++ risco de aborto; \++ risco de perda do feto; \++ risco de parto prematuro; \++ risco IUGR; d) Esclerose múltipla (muito inócua): \++ risco de aborto; \+ risco de parto prematuro;
Células B: prós e contras na gravidez
Bom: produção de Acs protetores que auxiliam normal desenvolvimento da gravidez;
Mau: podem produzir auto-Acs que provocam alterações patológicas na gravidez
Quais as Igs que passam a placenta?
IgG
AutoAcs maternos
Mãe com LES => bebé com lúpus neonatal:
- Anti-SSA e anti-SSB (tropismo para tecido cardionetor, que dá bloqueio cardiogénico congénito)
Mãe com púrpura trombocitopénica imune => bebé com trombocitopénia autoimune neonatal:
- Anti-plaquetas (bebé pode nascer com plaquetas 0 e com AVC hemorrágico in utero: estado anticoagulante e nasce paraplégico);
Mãe com doença de Graves => bebé com doença de Graves neonatal:
- TRabs;
Mãe com miastenia gravis => bebé com miastenia:
- Anti recetor acetilcolina;
Mãe com SAAF => bebé com SAAF neonatal:
- Anti fosfolípidos (pode levar a fenómenos trombóticos no feto)
SAAF
=> Ac anti fosfolípido (anti cardiolipina e beta2GP-1) e anticoagulante lúpico;
- Há outros irrelevantes: anti fosfofenilalanina, anti fosfatidilserina;
Trombose arterial e/ou venosa ou complicações obstétricas (aborto, perdas fetais, prematuridade relacionada com pré eclâmpsia ou com insuficiência placentária)
Ac anti recetor TSH
TRab (muito frequente);
Atravessam a placenta e estimulam a tiroide fetal depois das 20 semanas;
=> Doença de Graves neonatal
Ac antitiroides (AATs)
Frequentes na mulhere em idade reprodutiva;
Prevalência 6-20%;
Aborto recorrente: 17-33%;
Infertilidade: 10-31%
- AATs (especialmente antiperoxidase TPO):
º Mesmo em mulheres com função tiroideia normal;
º Associação com abortos recorrentes
MECANISMO:
1- Presença de AATs em mulheres com função tiroideia normal pode estar associada a deficiências subtis nas disponibilidade das hormonas tiroideias ou a uma menor capacidade da glândula em responder às necessidades aumentadas de hormonas necessárias na gravidez;
2- A presença de AATs é indicadora de um estado global autoimune que só por si tem efeito adverso sob a placenta e sob o desenvolvimento fetal
TRATAMENTO: L-tiroxina reduz risco de aborto para metade [administração de selénio em fases experimentais de estudo]
Puerpério
Parto até 6 semanas pós parto => momento em que alterações fisiológicos regridem
! Mulheres nunca voltam totalmente ao que eram
Células B na gravidez
Na gravidez, há linfopenia B e alteração do perfil de maturação das células B => +++ Breg (6 semanas pós parto)
Acs anti fosfolípidos (AAFLS)
Grupo heterogéneo de autoAcs; Dirigidos contra: - Fosfolípidos; - Cofactores; - Complexo fosfolípido/proteína; Testes + frequentemente usados na sua deteção => têm de ser positivos em 2 determinações intervaladas em 12 semanas: - Anticoagulante lúpico (LAC); - Ac anticardiolipina (ACL); - Ac anti-beta2GP1
Critérios da classificação SAF de Sapporo
- Evidência clínica bem documentada: trombose e patologia obstétrica;
- Introdução do Ac anti-beta2GP1 nos critérios laboratoriais;
- Considerar apenas títulos moderados ou elevados de Ac anticardiolipina;
- Os testes devem ser repetidos (pelo menos 2 testes) com intervalo igual ou superior a 12 semanas
- Deve existir pelo menos um critério clíncio e um critério serológico;
Critérios clínicos para diagnóstico de SAAF
1.- Trombose vascular:
Um ou + episódios de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos, em qualquer tecido ou órgão, confirmado por testes de imagem ou por exame histopatológico;
2.- Patologia obstétrica:
Uma ou + mortes in utero, inexplicadas de fetos morfologicamente normais;
Um ou + nascimentos prematuros de fetos morfologicamente normais, associados a pré eclâmpsia, eclâmpsia ou insuficiência placentar;
Três ou + abortos espontâneos consecutivos, excluídas causas anatómicas, hormonais e cromossómicas
Critérios laboratoriais para diagnóstico de SAAF
- LAC positivo em 2 ou + ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo;
- Ac anticardiolipina (IgG ou IgM) presente em títulos elevados ou moderados em 2 ou + ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo;
- Ac anti-beta2GP1 (IgG ou IgM) presente em 2 ou + ocasiões, medido através de ELISA padrão
Fatores de mau prognóstico de SAAF
- Anticoagulante lúpico (elevado risco trombótico) => é o pior;
- Triplo positivo (elevado risco trombótico);
- ACA IgG têm maior risco de complicações obstétricas que os outros isótipos (IgM ou IgA);
- Antecedentes de trombose vascular;
Manifestações clínicas SAAF
Largo espetro:
- Assintomático com AAFL presentes;
- SAF com eventos vasculares;
- SAF catastrófico;
- SAF apenas com morbilidade obstétrica;
- Manifestações associadas dos AAFL mas que não fazem parte dos critérios clínicos => livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica, nefropatia ou doença valvular cardíaca associada a AAFL
SAF primário
Ausência de outra doença subjacente
SAF secundário
Associação com LES, com outras doenças autoimunes, doenças neoplásias ou outras condições patológicas
Principais mecanismos de ação dos AAFL
- Trombose;
- Interferência com equílibrio prostaciclina/tromboxane A2;
- Interferência com moléculas de adesão entre elementos do trofoblasto;
Acs interagem com IL-3 (IMPLANTAÇÃO) => predomínio Th1
Acs interagem com anexina V (reveste membranas e impede ativação da coagulação) => exposição dos fosfolípidos e ativação da cascata de coagulação: TROMBOSE
Tratamento SAAF
Objetivos: 1.- Prevenir complicações obstétricas; 2.- Reduzir risco trombótico materno; Vários regimes terapêuticos: - AAS; - Heparina (HNF e HBPM); - Corticoides; - Ig ev
Qual o regime terapêutico de SAAF mais eficaz?
AAS + heparina (HNF e HBPM):
- Benefícios na gravidez => redução das perdas fetais, aumento da taxa de nados vivos
Heparina é + eficaz na redução de perda embrionária do que na perda fetal;
=> Aspirina: pré conceção
=> Heparina: logo que engravide até ao fim do puerpério
Alternativas terapêuticas SAAF
Aumentar dose HBPM; Fondaparinux; Dupla antiagregação; Hidroxicloroquina (imunomodulador e estabilizador de membrana); Corticoides; Ig ev; Terapêuticas biológicas; Plasmaferese
Isoimunização
Doença devido à destruição de glóbulos vermelhos do feto por Acs (anti-D) maternos que atravessam a placenta;
- Anemia;
- Hidrópsia fetal (feto em desenvolvimento aparece em pelo menos 2 locais diferentes no útero);
- Morte fetal;
=> Doença hemolítica do recém nascido: hemólise dos eritrócitos (anemia hemolítica, icterícia)
[Isoimunização ABO é + rara]
Qual a isoimunização + frequente?
Isoimunização Rh:
- Incompatibilidade Rh e ABO constituem 98% dos casos de DHRN;
No trofoblasto, sangue materno e fetal estão separados apenas por endotélio, e, na 28ª semana, começa a haver trocas de sangue materno fetais;
Ag RhD:
- Expressa-se nos eritrócitos fetais a partir das 6 semanas;
- 0,1 ml de sangue fetal é suficiente para desencadear imunização;
- Risco de imunização é proporcional ao volume de sangue;
PROFILAXIA: Começa às 28 semanas, com Igs (tempo de vida longo - 6/7 semanas)
Numa grávida Rh - que perde sangue no 1º trimestre (o que pode permitir contacto entre sangues) => começar profilaxia a partir das 6 semanas
Estimulação com sangue RhD
Resposta imune primária; - Aborto; - Gravidez ectópica; - Patologia do trofoblasto; - Gestação anterior com feto Rh+; - Transfusões de sangue anteriores; Produção de Acs IgM e IgG (passam placenta => lesam bebé) contra Ags de superfície dos eritrócitos
Como vemos se há isoimunização RhD logo no início da gravidez?
Teste de Coombs indireto
Consequência isoimunização Rh
Hemólise de eritrócitos e anemia; Insuficiência cardíaca; Hepato e esplenomegalia; Hidrópsia fetal; Morte fetal;
Diagnóstico isoimunização Rh
Antigamente:
- Picar barriga da grávida para colher líquido amniótico (avaliar grau da anemia através do valor de bilirrubina);
Atualmente:
- Métodos indiretos, por ecografia: permite avaliar fluxo na ACM do bebé para avaliar grau de anemia (quanto maior o grau de anemia, maior o estado hiperdinâmico e maior o fluxo na ACM)
Profilaxia isoimunização Rh
- Profilaxia anti-D é a aplicação clínica + bem sucedida da imunosupressão mediada por Acs;
- IgG anti-D é administrada de forma passiva a mulheres RhD negativas para prevenir imunização contra eritrócitos Rh positivos para D fetal e subsequente DHRN;
- Apesar do amplo uso e eficácia, o mecanismo de ação não está comprovado;
Como avaliar a anemia do bebé ainda sem sintomas?
a) Ecodoppler => hiperdinamismo (velocidade sistólica de ejeção maior);
b) Ver se está taquicardico (pouco fiável)
Teorias sobre o mecanismo de ação da administração de anti-D
- Depuração dos eritrócitos e destruição do Ag (hipótese inicial, não pode ser o único mecanismo);
- “Mascaramento” do epitopo (não é válido);
- Inibição de células B Ag específicas através de cross linking de BCR e FcgRIIb
- Papel das citocinas, células dendríticas e células T (tolerância imunológica)
Mulher Rh negativa: o que fazer?
- Coombs indireto (antes das 28 semanas);
- Rhogam (às 28 semanas);
Depois do parto: - Colher sangue do cordão umbilical e fazer tipagem: se o bebé for Rh-, não se faz nada. Se for Rh+, administramos mais uma dose de Rhogam
Quando repetimos a administração de Rhogam?
Gravidez não evolutiva; Gravidez ectópica; Mola hidatiforme; Morte fetal; Aborto; Trauma abdominal; Bebé Rh+; Bebé sentado; Técnica invasiva;
Risco de anti-D (IgG) atravessar placenta e causar DHRN
- Estes casos são raros;
- Díficil estabelecer relação causa/efeito;
- 2 casos descritos;
- Concluiu-se que não há hemólise dos eritrócitos nos filhos de mães que fizeram profilaxia => SEGURO;
[20% dos RNs dessas mães podem ter testes de Coombs diretos positivos e títulos elevados podem ser preditores de eventual necessidade de fototerapia]
Porque não se usa IgM em vez de IgG na profilaxia anti-D?
A utilização de IgM tem maior efeito hemolítico sobre os eritrócitos D+ => atuação ao nível intravascular
