Autoimunidade Flashcards
Definição de autoimunidade
Resposta imune (anticorpo e/ou células T autoreativas) contra antigénios do próprio. Nem sempre é nefasto.
Tipos de autoimunidade
- Fisiológica: parte do processo normal de regulação imunológica (autoanticorpos naturais, anticorpos antiidiotipos, restrição MHC e seleção tímica) => SELF VS. NON SELF
- Patológica: doença causada por respostas imunes montadas contra antigénio do próprio, com lesão permanente de órgão ou tecido
Células B1
Parte da autoimunidade fisiológica:
- Geram anticorpos naturais (IgM), sem grande especificidade, que são importantes auxiliares na regulação de vários processos imunológicos
Seleção tímica
Parte da autoimunidade fisiológica:
- Seleção positiva = PROLIFERAÇÃO
- Seleção negativa = REMOVIDAS
Tolerância imunológica
Incapacidade de o indíviduo montar resposta imune contra determinado antigénio
Tolerância ao próprio (self)
Incapacidade de o indíviduo montar resposta imune contra antigénios do self. Pode ser:
- Central (timo)
- Periférica (órgãos linfoides secundários)
A partir da autoimunidade, como chegamos às doenças autoimunes?
Perda de tolerância ao self => Desenvolvimento de resposta imune contra o self => Doença autoimune
Doenças autoimunes
Perda de tolerância ao self leva à produção de anticorpos ou cél. T que reconhecem os antigénios do próprio;
A resposta imunitária contra Ags do próprio causa lesão em órgãos ou tecidos;
Não há compartimentalização, e nalgumas doenças estão envolvidos vários mecanismos;
Mecanismos autoimunes
TRÊS:
- Citotóxicas (tipo II) = mediadas por anticorpos;
- De imunocomplexos (tipo III) = mediadas por imunocomplexos;
- Mediadas por células (tipo IV)
Classificação de doenças autoimunes de acordo com perfil de envolvimento
º Sistémicas;
º Específicas de órgão
Doenças autoimunes específicas de órgão
Tiroidite de Hashimoto; Anemia hemolítica autoimune; Encefalomielite autoimune (MS); Síndrome de Goodpasture; Trombocitopenia autoimune; DM tipo I; Miastenia gravis; Doença de Graves
Doenças autoimunes sistémicas
LES; Artrite reumatoide (+ exclusiva das articulações, mas pode ser sistémica); Esclerose sistémica (ESP); Síndrome de Sjogren; Síndrome de Ritter; Miopatias inflamatórias; Vasculites associadas a ANCA; Poliartrite nodosa
Mecanismos que levam a doenças autoimunes
Predisposição genética: - Há haplotipos de HLA que predispõem para autoimunidade; Fatores exógenos: - Triggers virais: 1.- Reatividade cruzada; 2.- Lesão celular revela Ags self
AIRE
Gene responsável pela expressão universal de antigénios self no timo, que permite seleção tímica
Na ausência ou disfunção tímica, faz-se transplante de timo?
NÃO
Faz-se transplante de MO, apesar da mortalidade elevada (20-25%)
Células Treg
Treg naturais;
Treg induzidas - adquirem capacidade regulatória por ação de outras células: ganham capacidade de expressão de FOXP3
Mecanismos potencialmente envolvidos na perda de tolerância
Falha na deleção de cél. T autoreativas;
Excesso de ação Th, por perda de cél. Treg;
Excesso de função B;
Reatividade cruzada entre Ags exógenos e do self (mimetismo molecular);
Libertação de antigénios sequestrados;
Expressão aberrante de HLA-II;
Defeitos de apoptose;
Exemplos de falhas na deleção de cél. T autoreativas
Mutação ou ausência do gene AIRE:
- Não há exposição aos antigénios do self;
Exemplos de excesso de ação Th
Defeitos genéticos ou induzidos:
- Mutação no FOXP3 = disfunção Treg;
- Síndrome de Sjogren, LES
Excesso de função B
Por vírus, toxinas ou drogas.
- Superantigénios: ativam diretamente as cél. B e amplificam resposta imune;
- Também pode acontecer por incapacidade de feedback negativo => perda das Treg e Breg
Exemplos de reatividade cruzada entre Ags do self e exógenos (mimetismo molecular)
Infeções víricas e bacterianas:
- Síndrome de Ritter, febre reumática
Exemplos de libertação de antigénios sequestrados
Ags do próprio organismo, que se encontram em sítios imunoprivilegiados = cérebro, olho, testículo, útero
- Oftalmoplegia simpática: traumatismo do olho, com reação autoimune que afeta olho contralateral
Exemplos de expressão aberrante de HLA-II
HLAB-27: resposta imunológica exacerbada;
- Doença celíaca: haplotipos DQ2 e DQ8 partilham afinidade com Ag do glúten => reação autoimune
Defeitos na apoptose
Células ficam expostas às APC => Autoimunidade
Importância do perfil Th17
IL-17 é importante na espondilartrite, artrite psoriática e na artrite reumatoide
Células Breg
- Ao contrário das Treg, não têm marcadores específicos de linhagem => provêm de mais que uma linhagem;
- Aparecem quando cél. B são expostas a ambiente proinflamatório;
- Inibem praticamente TODAS as células efetoras do SI;
- Para além disso, ajudam as Treg a manter-se ativas;
Existem doenças autoimunes desencadeadas por reações de tipo I?
NÃO
Apenas por reações tipo II, III e IV
O que implica o curso crónico de uma doença autoimune?
Recidivas e remissões
Reações autoimunes citolíticas/citotóxicas (Tipo II)
As mais frequentes; Mediadas por anticorpos, com reconhecimento de moléculas na superfície celular (ADCC/CDC); - Doença de Graves - Miastenia gravis - Tiroidite de Hashimoto
Doença de Graves
Reação tipo II;
Anticorpos ligam-se a recetores na tiroide e estimulam a produção de hormonas => estimulação inapropriada de libertação da hormona tiroideia;
- Quadro de hipertiroidismo;
- Exoftalmia: Oftalmopatia de Graves, com inflamação da órbita;
Numa fase inicial = HIPERTIROIDISMO;
Com o passar do tempo = HIPOTIROIDISMO;
- Autoanticorpos para recetor TSH
Miastenia gravis
Reação tipo II;
Anticorpos bloqueiam recetores de acetilcolina na sinapse neuromuscular, causando fraqueza muscular;
- Diagnóstico por eletromiografia;
- Antigamente = teste de cloreto de edrofónio (recuperava força)
Tiroidite de Hashimoto
Reação tipo II;
A mais frequente;
Autoanticorpos e cél. T autoreativas para tiroglobulina e antigénios microssomais tiroideus (permitem diagnóstico);
- Quadro de hipotiroidismo: há destruição da tiroide;
Reações autoimunes mediadas por imunocomplexos (Tipo III)
Quadros + complexos e heterogéneos;
A deposição de imunocomplexos em vários tecidos induz ativação do complemento e promove resposta inflamatória mediada por infiltração massiva de neutrófilos;
- Persistência de imunocomplexos => sobrecarga dos mecanismos de depuração => deposição nos tecidos => ativação de complemento e cél. efetoras => LESÃO
º LES;
º Síndrome de Sjogren;
º Glomerulonefrite;
º Artrite reumatoide
Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
Reação tipo III;
Autoanticorpos e cél. T autoreativas contra DNA, proteínas da cromatina e ribonucleoproteínas
- Glomerulonefrite, vasculite, rash;
- Ac antiDNA são os + específicos;
- Ac antiSm são altamente específicos;
- Ac antiDNA e antiSm são marcadores de diagnóstico
Reações autoimunes mediadas por células (Tipo IV)
Cél. Th sensibilizadas libertam citocinas capazes de ativar macrófagos e células Tc que, por sua vez, medeiam a lesão celular;
- Artrite reumatoide (reação tipo III e IV);
- DM tipo I;
- Espondilartrite;
Surgem após + de 12h da exposição ao antigénio => hipersensibilidade retardada;
1.- Reações de contacto;
2.- Reações tipo tuberculínico;
3.- Reações granulomatosas;
Diabetes mellitus tipo I
Reação tipo IV;
Células T autoreativas contra antigénios das células beta pancreáticas;
- Não há produção de insulina
Fatores que contribuem para doença autoimune
a) Estrogénio:
- Mais frequentes nas mulheres (só espondilartrite é que afeta mais os homens, com racio de 3:1);
- Induz produção de IFN gamma, que promove a expressão de HLA em APCs (perfil Th1);
b) Infeções:
- Superantigénios de Staphylococcus ou Mycoplasma ativam células T;
- Produção e secreção de citocinas;
- Expansão de populações T autopatogénicas;
c) Stress:
- Aumenta nº de recidivas;
- Estimulação do hipotálamo e da hipófise;
- Aumento da secreção de citocinas => INFLAMAÇÃO
Associação HLA com doenças autoimunes
HLA + conhecido => HLAB27
Ter alelo só implica MAIOR RISCO da doença:
- HLAB27: Espondilite anquilosante; uveite anterior aguda;
- HLADR2: Síndrome de Goodpasture; esclerose múltipla;
- HLADR3: Doença de Graves; miastenia gravis;
- HLADR3/HLADR4: DM tipo I [HLADR2 é protetor contra DM tipo I];
- HLADR4: Artite reumatoide;
Qual a característica comum a todas as doenças autoimunes?
TODAS têm autoanticorpos (AAcs) no soro dos doentes.
A identificação destes AAcs permite obter informação sobre:
- Diagnóstico;
- Prognóstico (risco de complicações e agressividade);
- Monitorização da terapêutica;
EXEMPLOS:
º Anti CCP na artrite reumatoide => mais agressivo e maior risco de lesões;
º ANCAs => diminuem com terapêutica (vasculites)
AAcs específicos nas doenças autoimunes específicas de órgão
- Anti acetilcolina receptor => miastenia gravis;
- Anti TSH receptor => doença de Graves;
- Anti tiroglobulina => tiroidite crónica;
- Anti tiroide peroxidase => tiroidite crónica;
- Anti mitocôndria => cirrose biliar primária;
- Anti queratinócito => pênfigo;
- Anti GAD65 => diabetes mellitus tipo I
AAcs específicos nas doenças autoimunes sistémicas
- LES => Acs anti DNA e anti Sm;
- Artrite reumatoide => Acs anti CCP;
- Síndrome de Sjogren => Acs anti SSA e anti SSB;
- Lúpus induzido por drogas => Acs anti histonas;
- Síndrome de Scharp => Acs anti RNP e antiSm;
- Esclerose sistémica => Acs anti Scl70, anti fibrilarina e anti RNA polimerase;
- Polimiosite => Acs anti PMA e anti Jo1;
- CREST => Acs anti centrómero;
Anticorpos anti nucleares (AAN)
Contra proteínas, ácidos nucleicos, nucleoproteínas, etc.
3-15% da população tem AAN+ (títulos baixos);
Deteção:
- Imunofluorescência indireta (Hep2) [+ usado];
- Imunoprecipitação;
- ELISA [melhor entendimento, + especificidade];
- Immunoblot;
- Luminex;
Padrões na IFI
- Difuso ou homogéneo (LES);
- Mosqueado (Síndrome de Sjogren);
- Centrómero (CREST);
- Nucleolar (Esclerodermia, miosite)
Critérios de diagnóstico de LES
Presença de autoanticorpos;
Cumpre 4 em 11 dos critérios clínicos;
Diagnóstico de artrite reumatoide
=> Dois terços dos doentes não têm anti CCP +;
=> Fatores reumatoides estão presentes em 85% dos doentes com AR, mas são pouco específicos
