Maturação Linfocitária B

Question 1

Célula B madura

Answer 1

Produtora de imunoglobulina
= Plasmócito
Quando sai da medula, já é madura => na periferia, quando contacta com Ag, fica mais madura

Question 2

Pré BCR

Answer 2

Tem cadeias pesadas, mas ainda não tem cadeias leves, só pseudoleves
- Faltam cadeias kappa e lambda (são as cadeias leves)

Question 3

Fases da maturação das células B

Answer 3

Fase independente de Ag:
- Depende de fatores de transcrição;
- Formação de BCRs;
- Na medula óssea;
Fase dependente de Ag:
- Origina plasmócitos e células de memória;
- Acontece na periferia => baço e gânglios;
- Não tem BCR, porque não há produção de Igs no plasmócito (essa é função do BCR)

Question 4

Há seleção negativa e seleção positiva na maturação B?

Answer 4

SÓ há seleção NEGATIVA

- Feita na medula óssea;

Question 5

Quando surge o BCR formado normalmente?

Answer 5

A partir das células B imaturas

Question 6

IL-7 na maturação B

Answer 6

Ajuda no processo maturativo na medula óssea

Question 7

Plasmócitos e a sua localização

Answer 7

Existem nos órgãos linfoides secundários MAS são residentes na medula óssea

Question 8

CXCL12 na maturação B

Answer 8

Quimiocina de adesão (homing)

Question 9

Qual a função das células do estroma de medula óssea na maturação B?

Answer 9

Adesão;

Produção de citocinas

Question 10

Linhagem da maturação B

Answer 10

I. Célula progenitora multipotente = tem FLT3, que funciona como tirosina cinase, que mantém células imaturas na medula e ativa proliferação e diferenciação das células progenitoras;
II. Progenitor linfoide comum = deixa de ter CAMs, já não está ancorada;
III. Early pro B cell = tem Kit SCF, que é um marcador de células indiferenciadas, promove ligação da IL17 ao seu recetor;
IV. Late pro B cell;
V. Pre B cell;
VI. Célula B imatura;

Question 11

O que leva ao comprometimento de uma célula com a linhagem B?

Answer 11

Fator de transcrição Pax-5;

Recombinases RAG;

Question 12

Marcador de todas as células B

Answer 12

CD20 = marcador mais maturo

Question 13

Quando aparecem as cadeias pesadas do BCR?

Answer 13

Na late pro B cell

Question 14

Quando aparece o pré BCR?

Answer 14

Na small pre B cell

Question 15

Qual o 1º estadio com BCR maduro?

Answer 15

Célula B imatura

- Expressa IgM => está no citoplasma e migra para a superfície da célula

Question 16

Igs expressas pela célula B madura

Answer 16

IgM
IgD => houve class switch

Question 17

Recombinação de segmentos génicos na maturação de células B

Answer 17

Permite maior variabilidade na porção mais distal dos recetores

• Processo exclusivo dos linfócitos;
• Recombinação com elevada taxa de insucesso: na maioria das vezes, não é funcional em termos polipeptídicos

Question 18

Cadeias pseudoleves do pré BCR

Answer 18

2 partes proteicas:

• V pre-B;
• lambda 5;

Question 19

Locus das cadeias do BCR

Answer 19

Cadeia leve: cromossoma 2 (kappa) e 22 (lambda);

Cadeia pesada: cromossoma 14;

Question 20

Exclusão alélica

Answer 20

Paragem no rearranjo da cadeia pesada do BCR;
Início do rearranjo da cadeia leve do BCR;
- Requer mecanismos de sinalização do pré BCR => BLNK e Btk;
=> TODOS os linfócitos expressam uma só cadeia pesada em BCR, e o mesmo acontece com a cadeia leve, mas com menos rearranjos;

Question 21

Exclusão alélica vs. exclusão alotípica

Answer 21

• Exclusão alélica acontece nas cadeias leves e pesadas;
• Exclusão alotípica só acontece nas cadeias leves:
  => Ou tenho kappa ou lambda

Question 22

Processos de exclusão: hereditariedade?

Answer 22

Não têm relação com transmissão parental dos cromossomas codificantes, mas sim com processo maturativo na MO

Question 23

Aumento de diversidade na maturação B

Answer 23

1. • LIgação dos segmentos genéticos das Igs é uma ligação imprecisa => EXCLUSIVO da maturação B;
     - Isto aumenta a diversidade: há vários nucleótidos que se perdem e ganham nos locais de ligação;
     
     2. • Enzima TDT: capaz de adicionar nucleótidos ao terminal N da cadeia DNA, e deixa de ser expressa quando a Ig já está formada => célula B já possui pré BCR

Question 24

CD19

Answer 24

Expressa-se durante praticamente todo o desenvolvimento das células B
- Surge na early pro B cell

Question 25

O que acontece na célula B imatura?

Answer 25

=> NÃO HÁ PROLIFERAÇÃO, MAS DIFERENCIAÇÃO
I. A cadeia miu pesada leva à inibição do rearranjo da segunda cadeia pesada, e induz o rearranjo da cadeia kappa;
II. A cadeia miu e a cadeia kappa inibem o rearranjo da segunda cadeia kappa e de cadeias lambda;
III. Cadeia miu e cadeia kappa inibem rearranjo lambda;
IV. Cadeia miu e cadeia lambda inibem rearranjo de segunda cadeia lambda;

Question 26

Qual o recetor da célula B imatura?

Answer 26

IgM

Question 27

Passagem de célula B imatura para matura

Answer 27

Há recombinação por splicing alternativo:
- VDJ igual (= especificidade);
- Troca IgM por IgD (Cmiu por Cdelta);
=> NUNCA tem só IgD = ou tem IgM ou IgM + IgD
(única exceção à exclusão alélica)

Question 28

Como é feita a educação do BCR?

Answer 28

Com base na afinidade para antigénios:

• Por seleção negativa (células self multivalentes);
• Células B anérgicas (moléculas self solúveis que migram para a periferia - processo irreversível);
• Célula B matura clonalmente ignorante (migram para periferia, pode haver reversão funcional, se reconhecer Ags do self);
• Célula B matura funcional (migram para periferia e funcionam);

Question 29

Light chain editing

Answer 29

Faz parte do processo de deleção clonal / seleção negativa;
Permite sobrevivência, na medida em que diminui a afinidade para antigénios self;
Altera a especificidade de kappa para lambda, ou vice versa;

Question 30

Splicing diferencial ou alternativo

Answer 30

Processo pelo qual exões do RNA produzidos pela transcrição de um gene se juntam de múltiplas maneiras

Question 31

Tempo de vida de célula B anérgica vs. célula B matura

Answer 31

Cél. B anérgica: dura cerca de 3 dias;

Cél. B matura: dura cerca de 3-8 semanas, sendo que se se tornar célula de memória dura mais tempo no organismo

Question 32

Tipos de ativação B

Answer 32

Dependente de célula T => T follicular helper estimula cél. B madura, através da ligação BCR + MHC E CD40L + CD40 (estímulo proliferativo):
- Ag proteico;
- Nos centros germinativos;
- Dá afinidade maturativa;
- Aumenta afinidade por hipermutação somática;
Independente de célula T:
- Ag não proteico;

Question 33

O que acontece à célula B nos centros germinativos?

Answer 33

=> Maturação de afinidade:
Class switch;
Hipermutação somática;
- Estes fenómenos são permitidos por UNG, APE e AID;

Question 34

Diferenciação das células B

Answer 34

a) Ag crosslinks mIg, gerando o sinal 1, que leva a aumento da expressão de MHC II e de coestimulador B7.
b) Complexos Ag-Ac são endocitados e degradados a péptidos, sendo que alguns destes se ligam a MHC II e são apresentados nas membranas como complexos péptido:MHCII.
c) Células Th reconhecem MHC II nas membranas das células B e, juntamente com o sinal coestimulador, ativam as células Th.
d) Célula Th começa a expressar CD40L, que interage com CD40 nas células B, originando o sinal 2.
e) Interação entre B7 e CD28 leva a coestimulação da célula Th.
f) Célula B começa a expressar recetores para várias citocinas.
g) Ligação das citocinas libertadas pela célula Th enviam sinais que apoiam a progressão da célula B na síntese de DNA e diferenciação

Question 35

Class switch

Answer 35

Acontece no centro germinativo;

Há alteração da parte constante da cadeia pesada => de miu para alfa, gamma, epsilon ou delta (IgA, IgG, IgE, IgD)

Question 36

Células B naive vs. células B de memória

Answer 36

CÉLULA B NAIVE:

• IgM ou IgD;
• Localizadas no baço;
• Curto tempo de semi vida;
• Há recirculação;
• Baixa afinidade para recetor;
• Pouco ICAM-1 (molécula de adesão);

CÉLULA B DE MEMÓRIA:

• IgM, IgD, IgG, IgE, IgA;
• Na medula óssea, nódulos linfáticos e baço;
• Podem ter tempo de semi vida longo;
• Há recirculação;
• Recetor de alta afinidade;
• Muito ICAM-1 (molécula de adesão);

Question 37

Linfócitos B2

Answer 37

Ags dependentes de células T;

• Ags são proteínas;
• Há memória imunológica e maturação por afinidade;

Question 38

Linfócitos B1 e B da zona marginal

Answer 38

Ags independentes de células T => tipo 1 e tipo 2;

• Tipo 1: componentes de parede bacteriana (LPS), com ativação policlonal;
• Tipo 2: proteínas poliméricas e polissacáridos capsulares, com class switch limitado;