Maturação Linfocitária B Flashcards
Célula B madura
Produtora de imunoglobulina
= Plasmócito
Quando sai da medula, já é madura => na periferia, quando contacta com Ag, fica mais madura
Pré BCR
Tem cadeias pesadas, mas ainda não tem cadeias leves, só pseudoleves
- Faltam cadeias kappa e lambda (são as cadeias leves)
Fases da maturação das células B
Fase independente de Ag:
- Depende de fatores de transcrição;
- Formação de BCRs;
- Na medula óssea;
Fase dependente de Ag:
- Origina plasmócitos e células de memória;
- Acontece na periferia => baço e gânglios;
- Não tem BCR, porque não há produção de Igs no plasmócito (essa é função do BCR)
Há seleção negativa e seleção positiva na maturação B?
SÓ há seleção NEGATIVA
- Feita na medula óssea;
Quando surge o BCR formado normalmente?
A partir das células B imaturas
IL-7 na maturação B
Ajuda no processo maturativo na medula óssea
Plasmócitos e a sua localização
Existem nos órgãos linfoides secundários MAS são residentes na medula óssea
CXCL12 na maturação B
Quimiocina de adesão (homing)
Qual a função das células do estroma de medula óssea na maturação B?
Adesão;
Produção de citocinas
Linhagem da maturação B
I. Célula progenitora multipotente = tem FLT3, que funciona como tirosina cinase, que mantém células imaturas na medula e ativa proliferação e diferenciação das células progenitoras;
II. Progenitor linfoide comum = deixa de ter CAMs, já não está ancorada;
III. Early pro B cell = tem Kit SCF, que é um marcador de células indiferenciadas, promove ligação da IL17 ao seu recetor;
IV. Late pro B cell;
V. Pre B cell;
VI. Célula B imatura;
O que leva ao comprometimento de uma célula com a linhagem B?
Fator de transcrição Pax-5;
Recombinases RAG;
Marcador de todas as células B
CD20 = marcador mais maturo
Quando aparecem as cadeias pesadas do BCR?
Na late pro B cell
Quando aparece o pré BCR?
Na small pre B cell
Qual o 1º estadio com BCR maduro?
Célula B imatura
- Expressa IgM => está no citoplasma e migra para a superfície da célula
Igs expressas pela célula B madura
IgM IgD => houve class switch
Recombinação de segmentos génicos na maturação de células B
Permite maior variabilidade na porção mais distal dos recetores
- Processo exclusivo dos linfócitos;
- Recombinação com elevada taxa de insucesso: na maioria das vezes, não é funcional em termos polipeptídicos
Cadeias pseudoleves do pré BCR
2 partes proteicas:
- V pre-B;
- lambda 5;
Locus das cadeias do BCR
Cadeia leve: cromossoma 2 (kappa) e 22 (lambda);
Cadeia pesada: cromossoma 14;
Exclusão alélica
Paragem no rearranjo da cadeia pesada do BCR;
Início do rearranjo da cadeia leve do BCR;
- Requer mecanismos de sinalização do pré BCR => BLNK e Btk;
=> TODOS os linfócitos expressam uma só cadeia pesada em BCR, e o mesmo acontece com a cadeia leve, mas com menos rearranjos;
Exclusão alélica vs. exclusão alotípica
- Exclusão alélica acontece nas cadeias leves e pesadas;
- Exclusão alotípica só acontece nas cadeias leves:
=> Ou tenho kappa ou lambda
Processos de exclusão: hereditariedade?
Não têm relação com transmissão parental dos cromossomas codificantes, mas sim com processo maturativo na MO
Aumento de diversidade na maturação B
- LIgação dos segmentos genéticos das Igs é uma ligação imprecisa => EXCLUSIVO da maturação B;
- Isto aumenta a diversidade: há vários nucleótidos que se perdem e ganham nos locais de ligação;- Enzima TDT: capaz de adicionar nucleótidos ao terminal N da cadeia DNA, e deixa de ser expressa quando a Ig já está formada => célula B já possui pré BCR
- LIgação dos segmentos genéticos das Igs é uma ligação imprecisa => EXCLUSIVO da maturação B;
CD19
Expressa-se durante praticamente todo o desenvolvimento das células B
- Surge na early pro B cell
O que acontece na célula B imatura?
=> NÃO HÁ PROLIFERAÇÃO, MAS DIFERENCIAÇÃO
I. A cadeia miu pesada leva à inibição do rearranjo da segunda cadeia pesada, e induz o rearranjo da cadeia kappa;
II. A cadeia miu e a cadeia kappa inibem o rearranjo da segunda cadeia kappa e de cadeias lambda;
III. Cadeia miu e cadeia kappa inibem rearranjo lambda;
IV. Cadeia miu e cadeia lambda inibem rearranjo de segunda cadeia lambda;
Qual o recetor da célula B imatura?
IgM
Passagem de célula B imatura para matura
Há recombinação por splicing alternativo:
- VDJ igual (= especificidade);
- Troca IgM por IgD (Cmiu por Cdelta);
=> NUNCA tem só IgD = ou tem IgM ou IgM + IgD
(única exceção à exclusão alélica)
Como é feita a educação do BCR?
Com base na afinidade para antigénios:
- Por seleção negativa (células self multivalentes);
- Células B anérgicas (moléculas self solúveis que migram para a periferia - processo irreversível);
- Célula B matura clonalmente ignorante (migram para periferia, pode haver reversão funcional, se reconhecer Ags do self);
- Célula B matura funcional (migram para periferia e funcionam);
Light chain editing
Faz parte do processo de deleção clonal / seleção negativa;
Permite sobrevivência, na medida em que diminui a afinidade para antigénios self;
Altera a especificidade de kappa para lambda, ou vice versa;
Splicing diferencial ou alternativo
Processo pelo qual exões do RNA produzidos pela transcrição de um gene se juntam de múltiplas maneiras
Tempo de vida de célula B anérgica vs. célula B matura
Cél. B anérgica: dura cerca de 3 dias;
Cél. B matura: dura cerca de 3-8 semanas, sendo que se se tornar célula de memória dura mais tempo no organismo
Tipos de ativação B
Dependente de célula T => T follicular helper estimula cél. B madura, através da ligação BCR + MHC E CD40L + CD40 (estímulo proliferativo):
- Ag proteico;
- Nos centros germinativos;
- Dá afinidade maturativa;
- Aumenta afinidade por hipermutação somática;
Independente de célula T:
- Ag não proteico;
O que acontece à célula B nos centros germinativos?
=> Maturação de afinidade:
Class switch;
Hipermutação somática;
- Estes fenómenos são permitidos por UNG, APE e AID;
Diferenciação das células B
a) Ag crosslinks mIg, gerando o sinal 1, que leva a aumento da expressão de MHC II e de coestimulador B7.
b) Complexos Ag-Ac são endocitados e degradados a péptidos, sendo que alguns destes se ligam a MHC II e são apresentados nas membranas como complexos péptido:MHCII.
c) Células Th reconhecem MHC II nas membranas das células B e, juntamente com o sinal coestimulador, ativam as células Th.
d) Célula Th começa a expressar CD40L, que interage com CD40 nas células B, originando o sinal 2.
e) Interação entre B7 e CD28 leva a coestimulação da célula Th.
f) Célula B começa a expressar recetores para várias citocinas.
g) Ligação das citocinas libertadas pela célula Th enviam sinais que apoiam a progressão da célula B na síntese de DNA e diferenciação
Class switch
Acontece no centro germinativo;
Há alteração da parte constante da cadeia pesada => de miu para alfa, gamma, epsilon ou delta (IgA, IgG, IgE, IgD)
Células B naive vs. células B de memória
CÉLULA B NAIVE:
- IgM ou IgD;
- Localizadas no baço;
- Curto tempo de semi vida;
- Há recirculação;
- Baixa afinidade para recetor;
- Pouco ICAM-1 (molécula de adesão);
CÉLULA B DE MEMÓRIA:
- IgM, IgD, IgG, IgE, IgA;
- Na medula óssea, nódulos linfáticos e baço;
- Podem ter tempo de semi vida longo;
- Há recirculação;
- Recetor de alta afinidade;
- Muito ICAM-1 (molécula de adesão);
Linfócitos B2
Ags dependentes de células T;
- Ags são proteínas;
- Há memória imunológica e maturação por afinidade;
Linfócitos B1 e B da zona marginal
Ags independentes de células T => tipo 1 e tipo 2;
- Tipo 1: componentes de parede bacteriana (LPS), com ativação policlonal;
- Tipo 2: proteínas poliméricas e polissacáridos capsulares, com class switch limitado;
