Complemento

Question 1

Como se define o complemento?

Answer 1

Componente normal do plasma que potencia a fagocitose e destruição de bactérias não resistentes ao calor, e complementa a atividade antibacteriana dos anticorpos.

Question 2

Quais são as vias de ativação do complemento?

Answer 2

Via clássica, via alternativa e via das lectinas.

As três vias culminam numa via final comum: MAC (Membrane Attack Complex)

Question 3

Em que consiste a ativação do complemento?

Answer 3

Recrutamento de células inflamatórias e imunocompetentes (C3a, C4a e C5a - anafilotoxinas);
Opsonização de patogénios (C3b e C4b - opsoninas);
Morte de patogénios (C5b a C9 - MAC).

Question 4

Quais os elementos característicos de cada via de ativação?

Answer 4

Via clássica: C1q, C1r, C1s, C4, C2;
Via das lectinas: MBL/ficolina, MASP-1 e MASP-2, C4 e C2;
Via alternativa: Fator B, Fator D, C3

Question 5

Como funciona a nomenclatura do complemento?

Answer 5

“a”: fragmento menor
“b”: fragmento maior
Ex: C5 é clivado por C5 convertase, originando C5a e C5b.
[Exceção: C2 é ao contrário!!]

Question 6

Como é que a via clássica funciona?

Answer 6

1. • É ativada por C1. C1q vai ligar-se ao complexo antigénio-anticorpo e induzir uma alteração conformacional em C1r, ativando esta molécula. C1r ativo vai ativar o segundo C1r e as duas moléculas de C1s.
2. • C1s vai clivar C4 em C4b e C4a. C4b vai ligar-se à membrana e a C2, expondo C2 à ação de C1s. C1s vai então clivar C2 (C2a + C2b). Assim, forma-se a C3 convertase: C4b2a.
3. • C3 convertase hidroliza moléculas de C3 - C3a (anafilotoxina) e C3b (opsonina). Algumas moléculas de C3b juntam-se à C3 convertase para formar a C5 convertase: C4b2a3b.
4. • C3b da C5 convertase liga-se a C5, permitindo que este seja clivado em C5a e C5b [1ª posição da via final comum].

Question 7

Como é que a via das lectinas funciona?

Answer 7

[Muito semelhante a via clássica]
As lectinas são proteases semelhantes a C1q, mas que são ativadas por manose e alguns elementos açucarados.
Assim, reconhecem carbohidratos da superfície de microorganismos, e depois associam-se a MASP-1 e MASP-2 (proteases de serina), e vão, tal como C1s ativado, clivar C2 e C4.

Question 8

Como é que a via alternativa funciona?

Answer 8

Não há nenhuma estrutura tipo C1 - Reconhecimento mais direto.

1. • C3 hidroliza espontaneamente (C3H2O).
2. • Fator B funciona como protease - C3H2O passa a C3(H2O)B.
3. • Fator D cliva C3(H2O)B - passa a C3(H2O)Bb e C3(H2O)Ba.
4. • Forma-se C3 convertase de fase fluida: C3(H2O)Bb.
5. • C3 convertase de fase fluida cliva C3 perto da membrana, formando C3a e C3b.
6. • C3b sofre ação de Fator B - C3bB.
7. • C3bB clivado por Fator D - C3bBa + C3bBb (C3 convertase membranar).
8. • C3 convertase é estabilizada poor fator P (properdin - exclusivo da via alternativa).
9. • C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b.
10. • C3b junta-se a C3 convertase para formar a C5 convertase - C3bBbC3b.
11. • C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b (via final comum).

Question 9

Como se forma o MAC (Membrane Attack Complex)?

Answer 9

1.- C5b junta-se a C6 e C7.
2.- C5b67 une-se à membrana através de C7.
3.- C8 une-se ao complexo e insere-se na membrana.
4.- Moléculas de C9 ligam-se ao complexo e polimerizam.
5.- 10-16 moléculas de C9 unem-se e formam um poro na membrana.
Este poro permite a entrada de fluido na célula e consequente lise celular.

Question 10

Há bactérias resistentes à ação do MAC?

Answer 10

Sim. As bactérias do género Neisseria são resistentes à ação do MAC e, neste caso, o complemento atua apenas como opsonina.

Question 11

Como é que as anafilotoxinas levam ao recrutamento celular?

Answer 11

ANAFILOTOXINAS: C3a, C4a, C5a.

• Ativam adesão e quimiotaxia (atraem neutrófilos e monócitos);
• Ativam macrófagos;
• Ativam mastócitos - produção de quimiocinas e aminas vasoativas (aumento da permeabilidade vascular e contração do músculo liso).

Question 12

Quais são os mecanismos reguladores do complemento?

Answer 12

C1-INH (inibidor C1) - dissociação de C1q e C1r+C1s => VIA CLÁSSICA + VIA LECTINAS.
DAF (CD55) - acelera dissociação das C3 conversasse => TODAS AS VIAS.
C4BP - bloqueia formação, ou acelera dissociação de C4b2a (C3 convertase) => VIA CLÁSSICA + LECTINAS.
Fator I - cliva C4b e C3b => TODAS AS VIAS.
Proteína S (vitronectina) -previne inserção de C5b67 na membrana => TODAS AS VIAS (MAC).
Protectina (CD59) e HRF - impede ligação de C9 ao complexo, inibe formação de MAC => TODAS AS VIAS (MAC).
Carboxipeptidase N, B e R - inativa anafilotoxinas clivadas (C3a, C4a e C5a) => TODAS AS VIAS.

Question 13

Quais são os possíveis mecanismos de evasão do complemento?

Answer 13

1. • Anular factores do complemento.

2. - Mimetizar reguladores do complemento.

Question 14

A que estão associadas as deficiências da via clássica do complemento?

Answer 14

• Deficiências em C1 q,r,s, C4 e C2.
  Maior propensão para infeções e doença.
  Há deposição de imunocomplexos (Lupus Eritematoso Sistémico).
• Dosear: C1q (só é possível dosear este), C2 e C4.

Question 15

A que estão associadas deficiências da via das lectinas?

Answer 15

Infecção por pneumococcus, influenza. Infeções recorrentes - otites, amigdalite, pneumonias.
- Dosear: lectinas + Fator B, D, properdina e C3.

Question 16

A que estão associadas deficiências da via alternativa?

Answer 16

• Fator B, D, properdina e C3.
  Diminuição da capacidade de opsonização e consequente aumento da propensão para infecção, em especial por bactérias encapsuladas.

Question 17

Como se apresenta uma deficiência de C3?

Answer 17

Opsonização deficiente;
Quimiotaxia deficiente;
Diminuição da atividade bactericida (há menor formação de MAC).
-> Associam-se a infeções recorrentes por bactérias encapsuladas, e têm 79% de probabilidade de se desenvolverem com deposição de imunocomplexos.

Question 18

Como se apresenta uma deficiência de MAC?

Answer 18

Risco aumentado de infecção, especialmente com N. meningitis.
—> [Menor morbilidade e mortalidade que deficiências de C3.]

Question 19

O que avalia o CH50, o CH100 e o AH50?

Answer 19

CH50 - capacidade funcional de 50% do complemento.
CH100 - avalia toda a cascata (em especial a via clássica).
AH50 - avalia via alternativa.

Question 20

Como se alteram estes parâmetros (CH50, CH100, AH50, etc.) nas deficiências de certos elementos do complemento?

Answer 20

º Def. C1q - CH50 perto de 0
º Def. C1 r/s - CH50 perto de 0
º Def. C4 - CH50 perto de 0
º Def. C2 (+ frequente) - CH50 perto de 0
º Def. C3 (+ grave) - CH50 perto de 0
º Def. Fator D - AH50 perto de 0
º Def. Fator B - AH50 perto de 0
º Def. Properdina - AH50 diminuído
º Def. MBL - CH50 normal
º Def. C5 a C8 - CH50 perto de 0
º Def. C9 - CH50 diminuído
º Def. Fator I - C3 diminuído
º Def. Fator H - C3 diminuído
º Def. C1INH - C1 com número e função normal
º Def. CD55 e CD59 - citometria de fluxo
º Def. CR3/CR4 - citometria de fluxo

Question 21

Como se caracterizam as deficiências do complemento?

Answer 21

Podem ter início em qualquer idade;
Maioria são autonómicas recessivas;
Deficiência dos componentes iniciais - doença autoimune e infeções;
Deficiência dos componentes finais - infeções recorrentes a Neisseria (meningite), vasculite;
Deficiência de C3 (+ grave) - doença autoimune, infecções recorrentes e septicemia.

Question 22

Quais as proteínas envolvidas nas deficiências do complemento?

Answer 22

Proteínas de fase fluida:
- C1INH = Angioedema hereditário;
- C4BP = doença autoimune;
- Fator I e Fator H = infeções piogénicas recorrentes;
Proteínas ligadas a células:
- CR1 e CR3 = Infeções piogénicas recorrentes;
- CD59/DAF/HRF = Hemoglobinúria paroxística noturna.

Question 23

Lúpus Clássico

Answer 23

• Doença autoimune, com deposição de complexos imunes, e produção de autoanticorpos (antiDNA e antinucleares).
• Manifestações:
  º Renais;
  º Microvasos da pele = fenómeno de Raynaud e butterfly rash;
  º Articulações.

Question 24

Como podemos ver se o lúpus está em fase ativa?

Answer 24

• Toma de glicocorticoides e imunosupressores;
• Doseamento de C1, C2, C3 e C4;
  º Se valores ok = doença controlada;
  º Se valores diminuídos = doença ativa (gasta complemento).

Question 25

Fenómeno de Raynaud

Answer 25

• Acontece por deposição de complexos imunes nos vasos = lúmen diminui = vasoconstrição
  1. - dedos brancos (vasoconstrição);
  2. - dedos azuis (vasodilatação compensatória) + dor;
  3. - dedos encarnados (débito volta ao normal).
• Tratamento = bloqueadores dos canais de cálcio

Question 26

Lúpus Subagudo Cutâneo

Answer 26

• Défice de C2 e C4.
• Diagnóstico = biópsia, que, se for compatível com doença, deve ser seguida do doseamento de C2 e C4 (diminuição destes confirma diagnóstico).

Question 27

Quadro clínico de sinusopatia grave + infecção na ponta dos dedos
Possível diagnóstico?

Answer 27

• Défice C3 (79% com deposição imunocomplexos).

- Bactéria encapsulada?

Question 28

Quadro clínico de sépsis a meningococcus

Possível diagnóstico?

Answer 28

Défice de C5 - C8

[MAC] [C9 é menos grave]

Question 29

Angioedema recorrente

Answer 29

!! Causa + comum de angioedema no adulto é a TERAPÊUTICA (fármacos como anti-HT, ACO, AINEs). !!
- Défice de C1INH (alfa-2globulina, família das serpinas, produzida por hepatócitos).
º Alfa-2 globulina, da família das serpinas.
º Produzida maioritariamente por hepatócitos, mas também por fibroblastos, monócitos, megacariócitos e células placentares.
º C1INH é regulado por androgénios, IFN-alfa e IL-6 (aumenta C1INH).
- Pode ser hereditário ou adquirido.
- Diagnóstico laboratorial = CH100, C3, C4, C1q, C1INH (doseamento e função)

Question 30

Angioedema hereditário (AEH)

Answer 30

• Autossómica dominante (cromossoma 11);
• Defeito mais frequente no sistema do complemento;
• Classicamente: Pele em 75%, aparelho GI em 52%, sintomas respiratórios em 36%, mas pode afetar qualquer órgão;
• Mortalidade: 30%, por falta de diagnóstico ou tratamento errado (edema da glote, choque hipovolémico);
• Crise habitual dura 2 a 5 dias, com resolução espontânea;
• Traumatismo, em particular nas mucosas, é o fator precipitante;
• Ausência de história familiar NÃO deve excluir diagnóstico;
• Rastreio: redução da fração C4;
• 3 tipos de AEH:
  º Tipo 1 - mais frequente, défice quantitativo;
  º Tipo 2 - défice qualitativo (funcional) [tem C1 em quantidade normal ou aumentado, como tentativa de compensação];
  º Tipo 3 - ligado ao cromossoma X, só acontece em mulheres, relacionado com estrogénios e período menstrual;
• Valores de C1q inalterados, C4 diminuído.

Question 31

Angioedema adquirido (AEA)

Answer 31

• Muito raro;
• Início em idade adulta e idosa;
• 2 formas clínicas:
  º Tipo 1 - défice quantitativo => neoplasias;
  º Tipo 2 - défice funcional => doença autoimune;
• Distingue-se do AEH por ter diminuição de C1q, mas ambos têm C4 diminuído.

Question 32

Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)

Answer 32

• Anemia hemofílica autoimune;
• Rara;
• Tríade = falência MO (citopénias), trombose em locais pouco comuns (s. Budd-Chiari), hemólise crónica (hemoglobinúria);
• Alteração associada ao X, com alteração do gene PIG-A, e consequente défice nas GPI (proteínas de âncora associadas a CD55 e CD59).
• Durante o dia, a pessoa bebe H2O, dilui a urina e, portanto, disfarça a hemoglobinúria (NÃO acontece só a noite!);
• Diagnóstico = citometria de fluxo (com défice de CD55 e CD59 é diagnóstico positivo de HPN)

Question 33

Síndrome Anticorpo Antifosfolípido (SAAF)

Answer 33

• Ac anticardiolipina, anticoagulante lúpico, antibeta2glicoproteína 1;
• Pode dar falso positivo em testes de sífilis (placa tem cardiolipina);

Question 34

Síndrome Hemolítico Urémico (SHU)

Answer 34

• E. coli enterohemorrágica;
• Ocorre devido a mutações ou anticorpos contra via alternativa do complemento.
• Tríade de sintomas = diarreia, anemia súbita e insuficiência renal aguda;
• Manifestações:
  º Anemia hemolítica microangiopática;
  º Trombocitopenia;
  º Oligúria (lesão renal aguda);
  º Diarreia.