HIV Flashcards
Tipos de HIV
HIV 1 e HIV 2;
Infeção exclusivamente humana
Prevalência HIV
Na África subsariana, ainda é um problema de saúde pública;
Afeta mais os homens;
4 Hs do HIV
Definição clássica:
- Homossexual;
- Haiti;
- Hemofílico;
- Heroína (drogas injetáveis)
Comportamentos de risco
Homens: transmissão hetero, homo e bissexual;
Mulheres: transmissão maioritariamente heterossexual;
País de origem dos novos casos de HIV
Maioria são portugueses:
- Nos heterossexuais, há grande % de PALOPs;
- Nos homossexuais, uma % significativa da América do Sul;
Em Portugal, o HIV está muito relacionado com o uso de drogas endovenosas
Estadios da infeção
TRÊS:
- Assintomático;
- Sintomático mas sem critérios para SIDA;
- Imunosupressão grave = SIDA (o + grave);
Apresentação tardia HIV
Células T CD4+ < 350 /mm3
Doença avançada
Células T CD4+ < 200 /mm3
Diagnóstico nos consumidores de drogas ev
Mais tardio: infeção adquirida há + tempo e rastreio não alcança esta população
Taxa de novos casos em Portugal
Tem vindo a diminuir
Prevalência vs Incidência
Prevalência: nº total de casos;
Incidência: nº novos casos
Pico HIV nos anos 90
Drogas endovenosas
Óbitos e HIV
Cada vez menos óbitos, devido à terapêutica antiretroviral eficaz
=> Passou de infeção letal a infeção crónica
Em 1993,…
Consenso da terapêutica tripla com inibidores de proteases => para combater RESISTÊNCIAS
Vias de transmissão HIV
Sexo desprotegido; Via vertical => gravidez não vigiada; Drogas injetáveis; Exposição acidental (cuidados de saúde - raro); Transfusões de sangue e transplantes;
História natural da doença
Vírus tem grande tropismo para células T CD4+ => à medida que há replicação, reduz-se o nº de células T CD4+ em circulação
- Sem terapêutica, vamos atingir carga viral máxima e valor mínimo (nadir) de células T CD4 => replicação viral descontrolada => ESCAPE VIRAL;
- Terapêutica permite controlar carga viral e recuperar células T CD4;
Reservatório viral
Para além das células em circulação, há reservatório viral, no qual a terapêutica NÃO atua:
- Aumento da carga viral => diminuição nadir células T CD4+ => Aumento reservatório => Aumento da disseminação viral em santuários
Santuários
Testículos;
Gânglios;
Sistema nervoso;
Setpoint viral
Carga viral atinge nível estável => tem valor prognóstico
Apresentação clínica HIV
[HIV não provoca apenas imunosupressão => também imunoativação e desregulação imune]
- Infeção primária: síndrome viral com aumento das transaminases, em que 70-80% são sintomáticas, mas não valorizadas (flu like symptoms)
- Imunodeficiência precoce (CD4 > 500): não há depressão imunológica significativa - síndrome de Guillan-Barré, neuropatia desmielizante crónica, trombocitopénia idiopática;
- Imunodeficiência intermédia (500 > CD4 > 200): começam infeções - tinea, onicomicose, herpes zoster;
- Imunodeficiência avançada (CD4 < 200): SIDA, mau prognóstico - doenças do SNC, sarcoma de Kaposi, linfoma
=> Abaixo das 50 células T CD4+: retinites por CMV, toxoplasmose;
Período sintomático HIV
8-10 anos, depende da virulência e do hospedeiro => só surgem sintomas quando células Th diminuem e carga viral aumenta
Em que estadio se pode iniciar a terapêutica?
EM QUALQUER ESTADIO
Infeções oportunistas
Mais associadas: - Toxoplasmose (SNC); - CMV; - Candidíase (quase todos); - Tuberculose; Infeções pulmonares + comuns: - Tuberculose; - Pneumocistose; Histoplasmose: micose endémica (América do Sul e África); Infeções do trato GI: - Criptosporidiose (em HIV, dá quadro semelhante a cólera, com diarreia abundante); - CMV; - Micobactérias atípicas; - Hepatite C; Doença hepática crónica: principais comorbilidades a nível mundial; Infeções genitais: - Candidíase; - ITUs; - Infeções pélvicas; - HPV
Estadios do HIV - Classificação Atlanta
A: assintomático;
B: sintomas B;
C: SIDA;
1: TCD4 > 500;
2: TCD4 = 500-200;
3: TCD4 < 200;
- Todos os diagnósticos C e 3: SIDA (pior prognóstico);
- C1 e A3 são estadios raros;
Classificação HIV
Vírus RNA: Grupo: VI; Ordem: Ortervirales; Família: Retroviridae (transcriptase reversa) Subfamília: Orthoretrovirinae; Genéro: Lentivirus;
Todos os vírus RNA são retrovírus?
NÃO.
Ex: hepatite A
Ciclo de vida HIV
- Fusão do HIV à superfície do hospedeiro;
- RNA, transcriptase reversa, integrase e outras proteínas virais entrar na célula hospedeira;
- DNA viral forma-se por transcrição reversa;
- DNA viral é transportado para o núcleo e integra DNA do hospedeiro;
- Novo RNA viral é transcrito como se fosse RNA do hospedeiro, e formam-se proteínas virais;
- Novo RNA viral e proteínas virais movem-se para a superfície celular e formam novos viriões imaturos;
- Maturação do virião;
- Libertação dos viriões maturos infecciosos;
Quais os passos do ciclo de vida do HIV que constituem bons alvos terapêuticos?
- Entrada do vírus na célula T CD4;
- Retrotranscrição;
- Inibidores da integrase;
- Inibidores da protease;
Porque é que não conseguimos eliminar o HIV naturalmente?
Porque este vírus leva à supressão das células T citotóxicas, inibindo a resposta imune;
- ELITE CONTROLLER: conseguem lidar com HIV, por terem atividade CD8 muito potente, que não é inibida pelo vírus;
Latência e barreiras à erradicação do HIV
Processo fisiológico acaba por ser benéfico para o HIV:
- Célula T CD4 em repouso: tem provírus integrado, sem expressão antigénica, e no qual a terapêutica não é eficaz => Dá longevidade ao vírus;
Forma um RESERVATÓRIO: estável, suscetível de replicação viral por meio da ativação das células T infetadas;
Quando há proliferação homeostática => Há replicação viral (pode começar a qualquer momento, porque o vírus tem fatores de covirulência que podem ativar transcrição, que torna pool de células resgatável)
Células T em repouso - transcrição e latência
Célula tem mecanismos de transcrição inibidos:
- Fatores de transcrição da célula;
- Proteína Tat;
- Epigenética;
- Integração;
- miRNA;
Replicação viral contínua
Pressupostos:
- Semi vida da célula T ativada < 1 dia;
- Semi vida do reservatório de células T em repouso > 44 meses;
Em indivíduos suprimidos sob tratamento:
- Isola-se DNA viral de células T CD4 ativadas (relacionadas filogeneticamente com células T em repouso);
Replicação viral contínua em doentes sem viremia detetável => repleção do pool de células T em repouso infetadas => RESERVATÓRIO VIRAL INFINITO
Diagnóstico HIV
Clínico - sobretudo na fase aguda ou na fase SIDA;
Laboratorial: só a partir de 2 semanas após infeção (viremia):
- Identificação de Acs ou de material vírico;
- RNA viral (1º marcador em circulação) [não viável para rastreio e demora muito];
- p24: Ag viral de superfície (2º marcador);
- Fração IgM e, + tarde, IgG (3º marcador);
ELISA e Western Blot: usam-se os 2 para confirmação
Fase de eclipse
Quando ocorre infeção, não detetamos nada
Período janela
Temos infeção mas não a conseguimos detetar com métodos serológicos: PERÍODO DE SEROCONVERSÃO;
- Se vier negativo: repetir 2-3 meses depois;
Métodos de 4ª geração: permitem diminuir período janel para 2-3 semanas => momento em que p24 começa a ser detetável
Algoritmo de diagnóstico HIV
- Teste inicial:
- Ensaio imunoenzimático de 4ª geração que permite a deteção de Ag anti HIV-1/HIV-2 e de Ag p24; - Teste de diferenciação HIV-1 vs. HIV-2:
- Teste de bandas, rápido, que é positivo se já houver Ags em circulação (numa infeção aguda é negativo); - Determinação de PCR ARN VIH (NAT: nucleic acid test, confirmação)
Evolução dos ensaios imunoenzimáticos
1ª geração: deteção IgG HIV-1;
2ª geração: deteção IgG HIV-1 e IgG HIV-2;
3ª geração: deteção IgG e IgM HIV-1 e IgG HIV-2;
4ª geração: deteção IgG e IgM HIV-1, IgG HIV-2 e Ag p24;
Enzimas importantes no ciclo de replicação viral
Transcriptase reversa;
Integrase;
Protease
Alvos terapêuticos na replicação HIV
Inibidores das enzimas: - Transcriptase reversa; - Integrase; - Protease; Inibidores de entrada: - Antagonistas CCR5; - Inibidores da fusão (ligação gp120 e CD4)
Virião HIV
Tem estrutura molecular simples: Material genético envolto de cápsula, que possui: - Glicoproteína de superfície; - gp120 (ligação ao recetor CD4); - CCR5 (corecetor);
Resistência ao HIV
1% da população caucasiana não tem CCR5
Inibidores da transcriptase reversa
Análogos nucleosídicos: - Efeitos adversos a nível metabólico: toxicidade mitocondrial e lipodistrofia (hoje em dia controlam-se melhor); - Melhor tolerados; Análogos não nucleosídicos: - Primeiros a surgir
Inibidores da protease
Grande revolução terapêutica: até aparecem, fazia-se monoterapia com AZT (agora: terapia tripla com 2 AN + 1 IP);
Têm barreira genética alta;
Barreira genética
Possibilidade de fármaco ser eficaz se houver mutações
Inibidores da integrase
Muito potentes;
Bem tolerados;
Impedem rapidamente a replicação viral;
Inibidores de entrada
Inibidores da fusão: - Praticamente já não se usam: injetáveis e reações cutâneas graves; Antagonistas CCR5: - Classe recente; - Só como terapêutica de resgate;
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa: exemplos
Tenofovir; Abacavir; Lamivudina (3TC); Emtricitabina (FTC); Zidovudina (AZT) => só se usa nas grávidas;
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa: exemplos
Rilpivirina (1ª linha);
Etravirina (resgate);
Inibidores da integrase: exemplos
Raltegravir;
Elvitegravir;
Dolutegravir;
Bictegravir;
Inibidores da protease: exemplos
Atazanavir;
Darunavir
Inibidores da entrada: exemplos
Maraviroc: inibidor CCR5;
Enfuvirtide: inibidor fusão;
Associações terapêuticas comuns
Tenofovir + emtricitabina;
Abacavir + lamivudina
Porque não há vacina para HIV?
Não há resposta imune normal
- Futuro: broadly neutralizing antibodies
Mais depressa se arranja cura que vacina => cura FUNCIONAL (não esterilizante)
Inflammaging
Envelhecimento precoce => há SEMPRE replicação viral
