Regulação Imune

Question 1

Porque é que existe regulação imune?

Answer 1

• A continuidade de uma resposta imune ou de uma infeção pode gerar reações autoimunes (perda de tolerância ao self);
• A diminuição de uma resposta imune pode levar a síndromes de imunodeficiência;
• Um desvio de uma determinada resposta pode levar ao desenvolvimento de uma alergia;

Question 2

Tipos de regulação imune

Answer 2

Regulação por Ag e células APC;
Regulação por Acs;
Regulação pela rede de idiotipos;
Ação de células reguladoras (Treg, Breg);
Regulação por mecanismos neuroendócrinos;
Regulação ligada a aspetos genéticos;

Question 3

Regulação imune por Ag e células APC

Answer 3

Magnitude da resposta imune é determinada por:
- Ativação linfocitária, derivada do reconhecimento antigénico;
- Influência de elementos reguladores, que previnem ou inibem a resposta;
Mecanismos atuam EM TODAS AS FASES da resposta:
I. Reconhecimento de Ag = ausência de coestimulação leva a ANERGIA;
II. Ativação = ligação de CTLA-4 a B7 leva a DOWN REGULATION;
III. Funções efetoras = presença de Ag em grandes concentrações leva a indução de TOLERÂNCIA;

Question 4

Tolerância vs. Ativação: FATORES DETERMINANTES

Answer 4

Natureza do Ag;
Estímulos associados;
Forma de interação com Ag;
Local onde há interação;

Question 5

Citocinas

Answer 5

Ação dependente do millieu citocínico (ambiente em que está envolvida);
Regulam tipo e extensão da resposta imune gerada;
Podem ser:
 I. ATIVADORAS (= inflamação):
   º IL-2;
   º IL-1;
   º IL-4;
   º IL-5;
   º IL-6;
   º IL-12;
   º IL-18;
   º IFN gamma;
 II. INIBIDORAS (= proteção):
   º IL-4;
   º IL-10;   
   º IL-11;   
   º IL-13;
   º IFN alpha e IFN beta (=IFN-1);
   º TGF beta;
   º IFN gamma (se for específica de um perfil, Th1 ou Th2, vai ter função de feedback negativo para o perfil oposto);
=> Um indivíduo pode ter Acs contra citocinas:
 a) Inibitórias = falhas na regulação;
 b) Ativadoras = falha na ativação;
Têm POTENCIAL forte => EVITAR amplificação exagerada e continuação da transcrição - degradação rápida

Question 6

Regulação imune por Acs

Answer 6

Mecanismos de feedback negativo via FcgammaRIIb
- Hipótese da rede de idiotipos = a diversidade dos recetores de Ag é tão grande que podem servir de Ag a outros recetores (anti idiotipos)
º EVITA: deposição de imunocomplexos, ativação da desgranulação, ativação de neutrófilos e macrófagos e reações exageradas por presença e deposição de imunocomplexos.

Question 7

Regulação fisiológica da resposta imune

Answer 7

HOMEOSTASIA IMUNE:

• AICD: apoptose de linfócitos efetores, quando há ausência de Ags (sinal de sobrevivência) ou expressão de FasL-Fas ( ação na própria células e nas vizinhas);
• Regulação por secreção de citocinas e contacto: anergia e inibição

Question 8

Diferenciação de células T naive: FATORES DETERMINANTES

Answer 8

Depende de:

• Sinais recebidos;
• Possibilidade de diferenciação (diferenciação inicial para Th17 e depois Th1);
• Citocinas e fatores de transcrição = permite identificar perfil de diferenciação

Question 9

Células Treg

Answer 9

Diferenciam-se no timo, na zona mais medular, a partir de células single positive. A sua ativação depende de:
- Contacto cell on cell;
- Citocinas;
- Microambiente tecidular;
Dois tipos de células reguladoras:
a) Thymus arrived - desenvolvem-se no timo, depois são exportadas, atuam como supressoras de células T autoreativas;
b) Peripheral arrived - ativadas a partir da periferia;
Têm heterogeneidade / plasticidade funcional:
- As Treg podem especializar-se no timo ou à periferia, actuando de acordo com o contexto em que se inserem;

Question 10

Diferenciação da linhagem Treg

Answer 10

No timo:
- No córtex = avaliação da interação com MHC;
- Na medulla = avaliação da autoreatividade;
º Dois modelos para explicar diferenciação da linhagem Treg => Modelo instrutivo vs. Modelo estocástico ou seletivo (aleatoriedade);
Nos órgãos periféricos:
- Há ativação anormal, e ficamos com célula Treg em vez de célula anérgica;

Question 11

Células Treg CD4+ CD25 high

Answer 11

5 a 10% das células T CD4+;
CD25+: cadeia alpha do recetor de IL-2;
Essenciais na tolerância periférica;
Fator de transcrição: Foxp3;
Expressão de CTLA-4 e GITR;

Question 12

Ação das células Treg

Answer 12

Mediada por:
 - Mediadores solúveis (IL-10 e TGF beta);
 - Contacto cell on cell;
Podem ser:
 a) Não específicos:
    º Competição por APC;
    º Competição por complexos MHC:Ag;
    º Consumo de IL-2 disponível;
 b) Proativos:
    º Expressão de CTLA-4;
    º Redução da capacidade de apresentação das APC;
    º Estimulação de CD80/CD86;
    º Moléculas inibitórias específicas de Treg (LAG3);

Question 13

Mecanismos de ação das células Treg

Answer 13

1. Produção de citocinas inibitórias;
2. Morte celular (citólise);
3. Disrupção metabólica;
4. Introdução de capacidade tolerogénica nas APC;
5. Inibição da proliferação;

Question 14

Innate Lymphoid Cells

Answer 14

Sem recetores e sem marcadores usuais:
 - CD3;
 - CD4 / CD8;
 - CD19;
Condicionam perfil de diferenciação

Question 15

Células gamma delta

Answer 15

Ao nível das mucosas e epitélios;
Não são muito variáveis;
Tal como células NK, têm alguma plasticidade em termo de produção de citocinas;

Question 16

Linfócitos NKT

Answer 16

Recetores: TCR + NKR;
Reconhecem Ags lípidicos;
Outcome difere conforme sinais que célula dendrítica der;

Question 17

Células Breg

Answer 17

Linfócitos B com capacidade supressora, mediada por citocinas ou contacto cell on cell;
Sem fenótipo ou marcador específico consensual;
Dois grupos:
I. Fase imatura da cél. B => T2 MZP;
II. Cél. B que expressa CD5 => B10;
Se produz IL-10 => tem capacidade de ser célula Breg

Question 18

Ações Breg

Answer 18

Limitar condições de apresentação antigénica;
Indução da apoptose;
Inibir Th1 e Th2;
Induzir Treg;

Question 19

Tipo de recetor das células dendríticas

Answer 19

º Recetores que regulam negativamente a função T => recetores PD (programmed death), que induzem apotptose e limitam ativação T
Condiciona:
- Localização;
- Resposta;

Question 20

L-NK

Answer 20

Podem ser consideradas ILC;

Permitem dar input citoquímico no início da resposta (sobretudo viral);

Question 21

Regulação imune por mecanismos neuroendócrinos

Answer 21

Sistemas hormonais;
Catecolaminas;
Neuropéptidos;

Question 22

Determinantes genéticos na regulação imune

Answer 22

Haplotipos MHC influenciam a capacidade de resposta a Ags.
Os genes ligamos ao MHC controlam:
- Resposta a infeções;
- Suscetibilidade a doenças autoimunes;
Genes não MHC modulam:
- Resposta imune;
- Polimorfismos em genes de citocinas e quimiocinas;
- Alterações em genes que regulam atividade macrofágica;
- Genes reguladores de apoptose;