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Imunologia > Mecanismos de Apresentação Antigénica > Flashcards

Mecanismos de Apresentação Antigénica Flashcards

1
Q

Quem leva proteínas maiores: MHC I ou MHC II?

A

MHC II leva proteínas maiores que MHC I

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2
Q

Proteínas responsáveis por transporte de péptidos para o interior do RE

A

TAP 1 e TAP 2:

- Transportadores associados a Processamento de Ags;

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3
Q

Proteossoma -> Imunoproteossoma

A

Para conseguir passar por TAP e encaixar em MHC

  • Nas células APC;
  • Substituição de subunidades ativas no protessoma;
  • Ação do IFN-gamma e TNF-alpha;
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4
Q

MHC I: estrutura

A

Três estruturas:

  • Precisa de beta 2 microglobulina para estabilizar;
  • Tapasina: aproxima MHC de TAP;
  • Calnexina: chaperone, quando se liga a beta 2 microglobulina, troca com Erp57
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5
Q

Complexo MHC I:péptido

A
    • MHC I alfa liga-se à calnexina até B2m se ligar;
    • MHC I alfa:B2m liberta-se da calnexina, ligando-se a um complexo de chaperones (calreticulina, Erp57) e liga-se ao TAP com ajuda da tapasina;
    • As proteínas citosólicas e os produtos ribossomais defeituosos são degradados pelo proteossoma;
    • TAP entrega os péptidos ao retículo endoplasmático;
    • Péptido liga-se ao MHC I e termina o seu folding;
    • MHC I liberta-se do complexo TAP e é exportada para a superfície membranar da célula.
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6
Q

E se MHC expressar péptido self?

A

NÃO há resposta => timo já eliminou todas as células T que respondem a Ags self

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7
Q

Mecanismos de evasão virais com ação no complexo MHC I:péptido

A
  • Evasinas virais US6 e ICP47 bloqueiam a apresentação antigénica, prevenindo o movimento de péptidos pelo TAP;
  • Proteína adenoviral E19 compete com tapasina e inibe descarga de péptidos para MHC I;
  • Proteína mK3 do HSV é uma ligase E3-ubiquitina, que sinaliza o MHC I para ser degradado pelo proteossoma;
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8
Q

Complexo MHC II:péptido

A

Péptidos que se ligam ao MHC II formam-se nas vesículas endocíticas;
- VIA endocítica:
º Ag é endocitado para vesículas intracelulares;
º Nos endossomas precoces, com pH neutro, as proteases endossomais estão inativas;
º A acidificação das vesículas ativa as proteases e degrada o Ag em fragmentos peptídicos;
º A vesícula com os péptidos funde-se com vesículas contendo MHC II;

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9
Q

Cadeia invariável no complexo MHC II:péptido

A

CLIP = Class II associated Invariant chain Peptide

  • A cadeia invariável liga-se ao sulco na molécula de MHC II;
  • A cadeia invariável é inicialmente clivada, deixando um fragmento no sulco do MHC II;
  • A cadeia invariável sofre uma segunda clivagem, formando CLIP, que continua no sulco do MHC II e evita que péptidos sejam carregados em MHC II;
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10
Q

Formação do complexo MHC II:péptido

A

º CLIP está a “bloquear” MHC II;
º Ags endocitados são degradados em péptidos nos endossomas, mas o CLIP está a bloquear a sua ligação a MHC II;
º HLA-DM liga-se a MHC II e liberta CLIP, permitindo que outros péptido se liguem ao MHC II;
º MHC II viaja até à superfície da membrana celular;

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11
Q

HLA-DM e HLA-DO

A

º HLA-DM tem função estabilizadora => é uma molécula não clássica de MHC II; que não apresenta Ag, mas contribui para carregamento;
º HLA-DO pode inibir HLA-DM;
º HLA-DM é estimulada por IFN gamma

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12
Q

Quais os péptidos apresentados ao MHC?

A

Os péptidos com maior afinidade => conferem maior estabilidade ao MHC

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13
Q

Processamento e apresentação de Ags

A
  • Via citosólica (Ags endógenos);

- Via endocítica (Ags exógenos);

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14
Q

Via citosólica

A

Ags endógenos;

  • Ação de TAP;
  • Processamento por MHC I;
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15
Q

Via endocítica

A

Ags exógenos;

  • São endocitados ou fagocitados;
  • Processamento por MHC II;
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16
Q

Apresentação cruzada

A

Célula expressa os 2 MHC ao mesmo tempo:
º Ags endógenos apresentados por MHC II;
º Ags exógenos apresentados por MHC I;

17
Q

Componentes essenciais para apresentação de antigénio

A
  1. Péptidos;
  2. TCR;
  3. MHC;
18
Q

Exceções no processamento e apresentação antigénica

A
  • Superantigénio: interagem num sítio diferente:
    º Porção transmembranar;
    º Moléculas solúveis - Ativação POLICLONAL;
    º Muitos dos superantigénios são tóxicos;
    º Há ativação descontrolada de diferentes braços da resposta => ex: síndrome do choque tóxico;
19
Q

Células APC

A

Antigen presenting cells, podem ser:
- Profissionais: células dendríticas, macrófagos e células B
º Expressam constitutivamente MHC II e coestimuladores;
º Início de resposta muito regulado;
º Elevada eficiência em internalizar e processar Ags;
- Não profissionais: todas as células nucleadas
º Expressão de MHC II pode ser induzida;
º Não têm grande capacidade endocítica nem de processamento antigénico;
º Não expressam coestimuladores;
- Atividade coestimuladora é regulada pelo reconhecimento de PAMPs / agentes patogénicos => para limitar reconhecimento do self;
LOCALIZAÇÃO DAS APC NOS OLS:
º Células dendríticas: região paracortical (onde também estão a maioria das células T);
º Macrófagos;
º Células B: centros germinativos;

20
Q

Célula dendrítica

A

APC

  • A APC “mais altruísta”: amplifica as outras;
  • Apresenta sobretudo Ags extracelulares;
  • Ação sobretudo em infeção viral => capaz de passar a MHC I;
  • 2 tipos: convencionais (cDC) e plasmacitoides (promovem resposta antiviral, promovem diferenciação de cDC a partir de monócitos e promovem apresentação antigénica pelas cDC)
21
Q

Macrófagos

A

APC

- Não é célula apresentadora por definição => função paralela: amplificam ação;

22
Q

Células B

A

APC
- A mais diferente: não faz fagocitose => transporte mediado por BCR;
º BCR reconhece Ag;
º Célula internaliza Ag;
º Apresentação do Ag a MHC II do linfócito B;
- Importante para class switch e formação de células de memória;
- Precisam de infeção para haver coestimulação;

23
Q

Principais vias de entrada de Ag

A

Pele;
Trato GI;
Trato respiratório;

24
Q

Onde são captados os Ags pelas APCs?

A

Os Ags são captados nos tecidos pelas APCs;

Os Ags que circulam na corrente sanguínea são captados pelas APCs no baço;

25
Q

Migração das células dendríticas

A
  • Células dendríticas imaturas nos tecidos periféricos encontram patogénios e são ativadas por PAMPs;
  • Sinalização TLR induz CCR7 e promove processamento de Ags patogénicos;
  • CCR7 direciona migração para tecidos linfoides e aumenta expressão de coestimuladores e MHC;
  • Células dendríticas maturas na zona T apresentam Ag a células T naive;
    º DC imaturas: CR4 e LFA4;
    º DC maturas: CCL18 (DC-CK);
26
Q

Migração dos linfócitos para órgãos linfoides secundários

A

Através:

  • HEV (high endotelial venules);
  • Circulação normal;
    1. Rolamento (seletinas: L-seletina interage com hidratos de carbono);
    2. Ativação (quimiocinas: CCL21);
    3. Adesão (integrinas: LFA-1);
    4. Diapedese (quimiocinas: CCL21 e CXL12);
27
Q

Seletinas: HEV vs. circulação normal

A

L-seletina liga-se a:
HEV: CD34 ou GlyCAM-1 => reconhecimento da CCL21 pelo CCR7 das células T naive => ligação CCR7:CCL21
Circulação normal: MAdCAM-1;

28
Q

Ligação CCR7:CCL21

A

Ativa LFA:

  • Aumenta a sua afinidade para ligandos nas células dos HEV (ICAM-1 e ICAM-2);
  • Aumenta mobilidade e dirige-se à zona de contacto com HEV;
29
Q

Integrinas: ligação a moléculas de adesão

A
  • HEV: LFA-1 pouco reativa liga-se a ICAM-1;
  • Endotélio das mucosas: LPAM-1 liga-se a MAdCAM-1;
  • Endotélio ativado: VLA-4 liga-se a VCAM-1;
30
Q

O que é que as células T naive reconhecem?

A

Gradientes de ligandos CCR7 (CCL21 e CCL19);
Produção de CCL18 pelas DCs;
- Migram para as zonas T e contactam com várias APC;
- Quando não encontram Ag, saem dos nódulos linfáticos pelos sinusoides corticais;
º Gradiente de S1P (lípido) = direciona cél. T naive pelos sinusoides até vaso linfático eferente;
- Quando encontram o seu Ag específico, são ativadas pela apresentação antigénica pelas DCs e perdem a capacidade de sair do nódulo (diminui recetor S1P);
º Células T ativadas diferenciam-se em células efetoras e saem do nódulo linfático (aumenta recetor S1P);

31
Q

Ativação das células T naive

A
  • Células T ligam-se a APC por interações LFA-1:ICAM-1 de baixa afinidade;
  • Ligação de TCRs subsequente sinaliza LFA-1;
  • Alterações conformacionais no LFA-1 aumentam afinidade e prolongam contacto entre as células;
    PARA ATIVAR CÉL. T NAIVE:
    º Interação Ag / TCR;
    º Coestimulação;
    º Citocinas: IL-2;
    I. MHC:péptido inicia processo que leva à formação de complexo de sinalização;
    II. p56 associadas a CD4/8 fosforila ITAMs para criar zonas de ancoragem para ZAP-70;
    III. ZAP-70 fosforila moléculas que recrutam componentes de vias de sinalização (IP3, DAG, GEF)
    IV. São ativados fatores de transcrição (NFAT, AP-1, NFkB), que promovem transcrição de IL-2 (fator de sobrevivência e de diferenciação);
    V. Produção de IL-2 induz entrada da célula T no ciclo celular => proliferação T;
    VI. Cross link de CD28 coestimula a ativação T e induz expressão de CTLA-4 (CD152);
    VII. CTLA-4 liga-se a B7 (CD80 ou CD86) com maior avidez do que ao CD28 e dá sinais inibitórios às células T ativadas;
32
Q

CD3

A

Rodeia TCR;

Sinaliza interação da célula dendrítica e da célula T

33
Q

LICENSING: ativação das células T naive

A

CD8+ precisa da interação de CD4+ com célula dendrítica para ser ativada

34
Q

CD27

A

Expresso em células T naive;
Liga-se ao CD70 das células dendríticas;
Potente sinal coestimulador precoce para as células T

35
Q

4-1BB

A

Expresso em células T naive;
Liga-se ao 4-1BBL das APCs;
Duplo sinal ativador: para linfócito T e APC;

36
Q

CD40L

A

Ligação CD40:CD40L
- Promove expressão de B7 nas APCs;
- Promove secreção de citocinas que ativam células T
º Promove e mantém proliferação;

Imunologia (21 decks)

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