METABOLISMO FÁRMACOS Flashcards
METABOLISMO
PROCESO DE TRANSFORMACIÓN QUÍMICA O BIOTRANSFORMACIÓN DEL FÁRMACO MEDIANTE SISTEMAS ENZIMÁTICOS DEL ORGANISMO, QUE PRODUCE METABOLITOS. EL OBJETIVO ES AUMENTAR LA HIDROSOLUBILIDAD DEL FÁRMACO PARA FACILITAR SU EXCRECIÓN O EXPULSIÓN DEL ORGANISMO
TIPOS DE REACCIONES METABÓLICAS
FASE I/FUNCIONALIZACIÓN. oxidación, reducción, hidrólisis
FASE II/CONJUGACIÓN. con ácido glucurónico (glucuroconjugación), sulfato, glutation u otras como acilación o metilación
¿Cuál es el objetivo de las reacciones metabólicas de fase II?
La hidrofilia, aumenta el tamaño molecular, se vuelven de más fácil eliminación
¿Qué fase tienen el paracetamol y el cloranfenicol?
Directamente pasan a la fase II
EJEMPLOS DE METABOLISMO DE FÁRMACOS
- ASPIRINA. hace la fase I y la II pasando a glucuronida (mayor tmño) que se excreta por el riñón
- PARACETAMOL. el 95% se convierte en ácido glucurónico que se elimina por orina, y el 5% se metaboliza por el p450, convirtiéndose en un metabolito que puede ser hepatotóxico
CONSECUENCIAS DE LAS REACCIONES METABÓLICAS DE LA FASE I
- Pérdida de la actividad biológica/inactivación. ej sufanilamida
- Producción de metabolitos activos como:
Diazepam–nordiazepam
Fluoxetina–norfluoxetina
Codeína–morfina - Generación de metabolitos tóxicos
Paracetamol–n-benzoquinona (hepatotóxico): necrosis hepatocitos - Conversión de producto inactivo (profármaco) en otro activo (fármaco)
enalapril (IECA)–Enalaprilato
Clopidogrel (antiagregante)
CONSECUENCIAS FASE II
Aumenta el tmño molecular, disminuye la liposolubilidad, inactivación, favorecer eliminación de riñón y bilis
Tb metabolitos activos
REACCIONES METABÓLICAS A LVL CELULAR
- OXIDACIÓN–> fracción microsomal (citocromo p450) tb mitocondria y citoplasma
- REDUCCIÓN–> f microsomal
- HIDRÓLISIS–> plasma y otros
- Conjugaciones–> f. microsomal y no microsomal
SISTEMA CITOCROMO P-450
Hemoproteínas enzimáticas localizadas en la membrana REL (f. microsomal) que llevan a cabo reacciones de oxidación y reducción de fármacos por monooxidasas de función mixta y por la CYP reductasa respectivamente y de otras sustancias (xenobióticos)
fármacos han de ser liposolubles para este sistema
no especificidad, muchos fármacos e interacciones
numerosas familias y subfamilias, el más común el CYP3A4, que interviene en el metabolismo de numerosos fármacos y es susceptible de fenómenos de inducción e inhibición
FACTORES INFLUYENTES EN EL METABOLISMO
- FISIOLÓGICOS. edades extremas y embarazo
- PATOLÓGICOS. insuficiencia hepática/hepatopatías o tb insuficiencia cardiovascular
- FARMACOLÓGICOS. interacciones de inducción o inhibición enzimáticas
- GENÉTICOS. Polimorfismos genéticos
- DIETA. por ejemplo el zumo de pomelo es un inhibidor de CY3A4
- OTROS como el sexo, el ritmo circadiano o la menstruación
¿Por qué el paracetamol puede ser hepatotóxico?
Un 95% aprox del paracetamol se metaboliza en hígado. El resto 4-5% pasa a la fracción microsomial, donde se va a transformar en un metabolito altamente reactivo, que en CN va a ser atrapado e inactivado por el glutation, pero que se puede unir mediante enlaces covalentes a proteínas y enzimas hepáticas, produciendo necrosis hepática
Ejemplos da fármacos reacciones de hidrólisis
aspirina y lidocaína
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
fenómeno mediante el cual un fármaco determinado acelera el metabolismo de otro fármaco mediante el aumento selectivo del número de enzimas metabolizadoras por incremento de la velocidad de transcripción del gen determinado
Fenómeno reversible que depende de tiempo y dosis del fármaco inductor
PRINCIPALES INDUCTORES ENZIMÁTICOS
- ALCOHOL CRÓNICO
- TABACO
- PROGESTERONA
- RIFAMPICINA (antitbc)
- antiepilépticos 1 generación como barbitúricos
- Hierba san juan
CONSECUENCIAS DE INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
- En el caso de que el fármaco sustrato y el fármaco inductor sean diferentes (A, B), el fármaco inductor (A) disminuye los niveles plasmáticos del fármaco sustrato (B)
- Si el fármaco sustrato origina metabolitos inactivos (lo habitual), se produce una disminución de los intensidad o duración del efecto, porque dicho fármaco se metaboliza más . Ej. Rifampicina disminuye la eficacia de los contraceptivos hormonales orales
- Si el fármaco sustrato origina metabolitos activos (más raro), se produce un aumento de la intensidad y/o de la duración de la acción. - En el caso de que el fármaco sustrato y el fármaco inductor sean los mismos se habla de Autoinducción. La autoinducción explica el fenómeno de Tolerancia metabólica.
El fármaco que se admin continuamente se metaboliza cada vez más rápido y hay que subir las dosis para que haga el mismo efecto
Ej: alcohólicos o niño tratado con antiepilépticos que adquiere tolerancia
