metabolismo de fármacos Flashcards
quais as razões para ocorrer o metabolismo de fármacos?
eliminá-los, tornando os fármacos (lipossolúveis) em uma substância bastante polarizada e inativa para serem excretados através da urina ou da bile
quais as 4 funções do metabolismo de farmacos?
- inativação do fármaco: por ser tóxico ou por já ter exercido seu efeito
- ativação do fármaco: para precisar exercer seu efeitos (alguns são ingeridos inativos) ou gerar metabólitos ativos
polarização do fármaco
prolongação do efeito terapêutico
que reação química ocorre no metabolismo de ATIVAÇÃO dos fármacos?
que enzima atua ali?
o que é formado?
em que local isso acontece?
dê um exemplo
hidrolise
carboxilesterase (pode ser considerada enzima de fase 1)
os pró-fármacos geram hidrólitos de ligação éster ou amina formando metabólito ativo
essa biotransformação ocorre no fígado
EX: enalapril (inibidor da eca, anti-hipertensivo) gera o enalaprilate, o real inibidor da ECA
quais as vantagens de ingerir um fármaco inativo?
evitar diminuição de biodisponibilidade durante o metabolismo de primeira passagem
para que ocorre metabolismo de LONGA DURAÇÃO?
dê exemplo
para um maior efeito terapêutico uma vez que forma-se um metabólito ativo de um fármaco ativo
ex: flurazepam (ansiolítico) contém t1/2 de 1h mas forma o desmetilflurazepam com t1/2 de 60horas
em qual reação do metabolismo de fármacos ocorre o metabolismo de DESINTOXICAÇÃO? dê exemplo
durante as reações de fase 2 através da ação enzimática as quais inativam metabolitos tóxicos
ex: paracetamol; é transformado em n-acetil-benzoquinoneimina pela glutationa s transferase
o que são reações de fase 1? qual a sua função?
são reações catabólicas de oxidação, redução ou hidrólise
sua função é introduzir ou expor o GF do fármaco.
obs: alguns fármacos já possuem o GF exposto
que GF são introduzidos/ expostos na reação de fase 1?
qual a característica que os derivados da fase 1 sempre irão presentar?
-OH (principal)
-COOH
-SH (sulfidrila)
-O-
NH2
logo, os derivados da fase 1 sempre terão os algum dos seguintes átomos: O, N, S
quais as enzimas da reação de fase 1? onde estão localizadas?
CYP (+utilizada)
monoxigenases que contêm flavina (FMO)
hidrolases do epóxido (EH)
localizam-se no retículo endolasmático
OBS: a hidrolase lipossolúvel do epóxito é a única enzima de fase 1 presente no CITOSOL
o que é reação de fase 2?
reações anabólica que adiciona (conjuga) uma substância hidrofílica ao GF exposto/introduzido do fármaco na fase 1.
assim, forma-se um conjugado que não consegue ser reabsorvido em razão de seu alto PM e alta polaridade.
quais são as enzimas de fase 2? onde estão localizadas?
- UDP-glicuroniltransferase (UGT)
- sufotransferases (SULT)
- glutationa S transferase (GST)
- N-acetiltransferases (NAT)
- Metiltransferases (MT)
localizam-se no citosol, EXCETO a UDP-glicuroniltransferase que está no retículo endoplasmático
quais são as substâncias hidrofílicas adicionadas por ligação covalente na fase 2?
- Ác glicurônico
- glutationa
- sulfato
- grupo acetila
- metila
qual a pecurialidade do ác salicílico, metabólito derivado de fase 1 da aspirina?
por ele ser um ácido fraco, qual a principal característica que influencia na sua excreção no lúmen tubular?
ele pode sofrer 3 reações de conjugação (glicina e ác glicurônico -ele pode add uma OH ou COOH) e uma oxidação, ou seja, ela irá ter efeito no corpo mesmo que seja um derivado.
o pH, ele tem que ser básico para favorecer a sua eliminação
quais os 2 principais locais do corpo que acontece o metabolismo?
fígado e intestino delgado
a CYP é uma superfamília de enzimas de fase 1, qual é a CYP mais importante?
CYP3A4; está envolvida em mais de 50% dos metabolismos de fármacos
que fatores a CYP necessita para o seu funcionamento?
- o2
- ATP
- NADPH
- NADPH citocromo P450 oxidoredutase
qual a função da NADPH citocromo P450 oxidoredutase para a atuação da CYP?
transfere um eletron do NADPH para a CYP atuante. assim, a CYP faz a oxidação do medicamento e libera H2O, proveninente da redução do O2
quais os dois principais locais em que a CYP se localiza?
TGI e fígado
quais são as reações efetuadas pela CYP para oxidar o fármaco e reduzir o O2 em H2O?
- N e O-desalquilação
- hidroxilação aromática
- N e S-oxidação
- desaminação e desalogenação
o que pode ocorrer na administração simultânea de fármacos metabolizados pela mesma enzima CYP? dê exemplos
maior metabolismo de um e toxicidade de outro
ex;
- estatina + antifúngico:
a estatina perde, causa miopatias e hepatotoxicidade uma vez que ela é responsável por diminuir o LDL
Dê exemplos de interações medicamentosas que podem inibir a CYP
cetoconazol+ varfarina:
o cetoconazol inibe a cyp, gerando grande acúmulo de varfarina, o que causa hemorragias já q ela é um anticoagulante que precisa se ligar a CYP para agir
terfenadina + cetoconasol/ eritromicina/ claritromicina:
o cetoconasol inibe. acumula terfenadina causando arritmia
que substâncias podem induzir a CYP?
fenitoína e fenobarbital (ESTIMULAM A CYP2 E CYP3)
cigarro
álcool
dieta
qual a enzima monooxigenase contendo flavina é a mais importante?
que sbustâncias ela é capaz de inativar?
FMO3
-nicotina
- cimetidina e ranitidina (antagonistas da bomba de H+)
-clozapina (antipsicotico)
-itoprida (antiméticos
quais as duas formas que as enzimas hidrolíticas podem ser encontradas?
qual a sua função? dê exemplo
-solúvel do epóxido (no citosol)
-microssômica do epóxido (no RE, + abundante)
realizar a hidrólise de epóxidos - compostos tóxidos gerados na oxidadação das CYP-.
ex: carbamazepina sofre oxidação por CYP e forma 10,11-epóxido carbamazepina. esse epóxido sofre hidrólise pela hidrolase microssômica do epóxido a qual incorpora uma H2O e forma duas OH, deixando-o mais polar. qnd se inicia a reação de fase 2, são adicionados ác glicurônico nos OH.
geralmente, a carbamazepina perde sua a ção anticonvulsivante e é necessária a administração de ác valproico para melhor efeito terapêutico. isso pode ser danoso, por quê?
pois o ác valpróico inibe a hidrolase microssômica do epóxido.
assim, aumenta a chance de intoxicação uma vez q essa enzima é responsável pela eliminação do 10,11-epóxido carbamazepina
qual a função das carboxilesterases?
onde estão localizadas?
ativação de pró-fármacos e detoxificação por meio da hidrólise de éster ou amida
RE e citosol
quais são as reações de fase 2? quais são as 2 principais?
- glicoronidação
- sulfatação
- conjugação pela glutationa
- n-acetilação
- metilação
as duas principais são: glicoronidação e sulfatação
qual a principal função da glicuronidação?
aumentar bastante o PM dos fármacos para q não seja absorvido no TGI o que favorece a sua excreção pelas fezes (bile).
qual a enzima, co-fator e produto final da glicuronidação?
cite as funções da enzima e do co-fator
enzima: UDP-glicoriltransferase (UGT)
(cliva o co-fator, transferindo o ác glucurônico para o fármaco)
co-fator: UDP-ácido glicurônico
(ativa o ácido glicurônico, permitindo que ele se ligue no fármaco)
produto: glicuronídeos(fármaco inativo)
quais os GF q o medicamento deve ter para q haja a formação de glicuronídeos?
-OH
-COOH
-sulfurila
-carbonila
-aminas
que reação de fase 2 transforma a bilirrubina apolar em polar?
glicuronidação
qual o papel da beta glicuronidase, enzima presente no TGI baixo, na glicuronidação? de um exemplo de fármaco que sobre a ação de beta glicuronidase
permite a reativação de fármacos que sofreram a ação do ácido glicurônico.
a beta glicuronidase atua no conjugado, ou glicuronídeo, hridolizando-o. Assim, diminui o seu PM e permite a sua absorção pelo TGI. Dessa maneira, ele cai no sistema porta e retorna para a circulação sistêmica
ex: MORFINA
qual os produtos da ação da UDP-glicuroniltransferase sobre a bilirrubina?
formação de um monoglicuronídeo e um diglicuronídeo
qual a função da sulfatação?
metabolizar fármacos endógenos e xenóbicos
quais são a enzima e o co-fator da sulfatação e as suas funções?
enzima: sulfotransferase (SULT)
metabolismo de xenobióticos e substâncias endógenas
co-fator: 3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato
fornece sulfatos aos fármacos que contenham OH aromáticas ou alifáticas
qual a SULT mais importante? por quê?
SULT1A1
realiza sulfatação de muitos xenobióticos
qual a isoforma da SULT1? o que ela faz?
SULT fenol
sulfatação do paracetamol e minoxidil
qual a SULT presente na pele, cérebro; relaiza sulfatação de colesterol e hormônios da tireóide?
SULT1B1
qual a SULT que realiza sulfatação de catecolaminas?
SULT1A3
qual a SULT encontradas nas mamas, testículos, placenta, glândulas suprarrenais e que realiza a sulfatação de esteroides endo e exógenos?
SULT1E
quais são a enzima e o co-fator da conjugação por glutationa? quais as suas respectivas funções?
enzima: glutaiona s transferase (GST)
formação de ligação tio-éter (presença de S)
co-fator: glutationa
transfere a glutationa para os fármacos que contém -O2, -N2, -S permitindo a ligação de 3 Aa: - glicina - ác glutâmico - cisteína (esse último aa é mais utilizado pois apresenta S)
em que forma (reduzida ou oxidada) a glutationa deve estar para que ocorra reação de conjugação por glutaiona?
reduzida: GSH
quais são as consequências da baixa concentração de GSH?
aumento da toxicidade por medicamentos que necessitam da GSH ex: PARACETAMOL
stress oxidativo uma vez que a GHS S transferase é co-fator da glutaiona peroxidase a qual é responsável pela remoção de peróxidos de hidrogênio
qual a isoforma da glutaiona s transferase (GST) está envolvida no metabolismo de fármacos?
citosólicas
uma fração do paracetamol não sofre reação de fase 1, passando diretamente para a glicuronidação e sullfatação.
porém, uma outra parte sofre ação da CYPE1 formando o N-acetil-benzoquineimina, sendo esse ativo e tóxico.
como ocorre a inativação desse composto durante a reação de fase 2? quem ativa a enzima que cataliza essa reação?
por ação da glutaionona s transferase durante a conjugação por glutationa
essa enzima é ativada por GSH, a forma reduzida do co-fator da conjugação por glutationa, a glutaiona
qual a enzima e o co-fator da n-acetilação? que GF e elemento químico é necessário ter para que ela ocorra?
enzima: n-acetil-transferase
co-fator: acetil coA
para ocorrer necessita de amina aromática e/ou hidrazina e H.
quais os genes das NAT existentes nos seres humanos? quais os seus fenótipos e onde estão presentes?
NAT1: fenótipo rápido (por isso apresenta maior toxicidade) presente em todos os tecidos
NAT2: fenótipo lento, presente no fígado e TGI
quais são a enzima e o co-fator da metilação?
enzima: metil transferase(MT)
co-fator: s-adenosil-metionina
função: retirar a metila e atransferina de compostos que contenham O, S, N
que medicamento é metabolizado pela NAT2 (fenótipo lento)?
quais os possíveis efeitos colaterais?
hidralazina
esse medicamento pode ter um metabolismo mais lento em indivíduos que possuem NAT2 mais expressa. com isso, deve-se diminuir a dose para evitar efeito terapêutico acentuado, como hipotensão.
cite 4 exemplos de metiltransferases
- catecol-o-metiltransferase (COMT)
- fenol-o-metiltransferases (POMT)
- tiopurina-s-metiltransferases (TPMT)
- tiometiltransferases (TMT)
nem sempre a metilação tem como objetivo inativar fármacos, ela pode transformar uma substância ativa em ativa, como a transformação de noradrenalina em adrenalina. qual a metiltransferase que catalisa essa reação?
catecol-o-metiltransferase
