metabolismo de fármacos

Question 1

quais as razões para ocorrer o metabolismo de fármacos?

Answer 1

eliminá-los, tornando os fármacos (lipossolúveis) em uma substância bastante polarizada e inativa para serem excretados através da urina ou da bile

Question 2

quais as 4 funções do metabolismo de farmacos?

Answer 2

- inativação do fármaco: por ser tóxico ou por já ter exercido seu efeito

- ativação do fármaco: para precisar exercer seu efeitos (alguns são ingeridos inativos) ou gerar metabólitos ativos

polarização do fármaco

prolongação do efeito terapêutico

Question 3

que reação química ocorre no metabolismo de ATIVAÇÃO dos fármacos?

que enzima atua ali?

o que é formado?

em que local isso acontece?

dê um exemplo

Answer 3

hidrolise

carboxilesterase (pode ser considerada enzima de fase 1)

os pró-fármacos geram hidrólitos de ligação éster ou amina formando metabólito ativo

essa biotransformação ocorre no fígado

EX: enalapril (inibidor da eca, anti-hipertensivo) gera o enalaprilate, o real inibidor da ECA

Question 4

quais as vantagens de ingerir um fármaco inativo?

Answer 4

evitar diminuição de biodisponibilidade durante o metabolismo de primeira passagem

Question 5

para que ocorre metabolismo de LONGA DURAÇÃO?
dê exemplo

Answer 5

para um maior efeito terapêutico uma vez que forma-se um metabólito ativo de um fármaco ativo

ex: flurazepam (ansiolítico) contém t1/2 de 1h mas forma o desmetilflurazepam com t1/2 de 60horas

Question 6

em qual reação do metabolismo de fármacos ocorre o metabolismo de DESINTOXICAÇÃO? dê exemplo

Answer 6

durante as reações de fase 2 através da ação enzimática as quais inativam metabolitos tóxicos

ex: paracetamol; é transformado em n-acetil-benzoquinoneimina pela glutationa s transferase

Question 7

o que são reações de fase 1? qual a sua função?

Answer 7

são reações catabólicas de oxidação, redução ou hidrólise

sua função é introduzir ou expor o GF do fármaco.
obs: alguns fármacos já possuem o GF exposto

Question 8

que GF são introduzidos/ expostos na reação de fase 1?

qual a característica que os derivados da fase 1 sempre irão presentar?

Answer 8

-OH (principal)
-COOH
-SH (sulfidrila)
-O-
NH2

logo, os derivados da fase 1 sempre terão os algum dos seguintes átomos: O, N, S

Question 9

quais as enzimas da reação de fase 1? onde estão localizadas?

Answer 9

CYP (+utilizada)
monoxigenases que contêm flavina (FMO)
hidrolases do epóxido (EH)

localizam-se no retículo endolasmático

OBS: a hidrolase lipossolúvel do epóxito é a única enzima de fase 1 presente no CITOSOL

Question 10

o que é reação de fase 2?

Answer 10

reações anabólica que adiciona (conjuga) uma substância hidrofílica ao GF exposto/introduzido do fármaco na fase 1.

assim, forma-se um conjugado que não consegue ser reabsorvido em razão de seu alto PM e alta polaridade.

Question 11

quais são as enzimas de fase 2? onde estão localizadas?

Answer 11

• UDP-glicuroniltransferase (UGT)
• sufotransferases (SULT)
• glutationa S transferase (GST)
• N-acetiltransferases (NAT)
• Metiltransferases (MT)

localizam-se no citosol, EXCETO a UDP-glicuroniltransferase que está no retículo endoplasmático

Question 12

quais são as substâncias hidrofílicas adicionadas por ligação covalente na fase 2?

Answer 12

• Ác glicurônico
• glutationa
• sulfato
• grupo acetila
• metila

Question 13

qual a pecurialidade do ác salicílico, metabólito derivado de fase 1 da aspirina?

por ele ser um ácido fraco, qual a principal característica que influencia na sua excreção no lúmen tubular?

Answer 13

ele pode sofrer 3 reações de conjugação (glicina e ác glicurônico -ele pode add uma OH ou COOH) e uma oxidação, ou seja, ela irá ter efeito no corpo mesmo que seja um derivado.

o pH, ele tem que ser básico para favorecer a sua eliminação

Question 14

quais os 2 principais locais do corpo que acontece o metabolismo?

Answer 14

fígado e intestino delgado

Question 15

a CYP é uma superfamília de enzimas de fase 1, qual é a CYP mais importante?

Answer 15

CYP3A4; está envolvida em mais de 50% dos metabolismos de fármacos

Question 16

que fatores a CYP necessita para o seu funcionamento?

Answer 16

• o2
• ATP
• NADPH
• NADPH citocromo P450 oxidoredutase

Question 17

qual a função da NADPH citocromo P450 oxidoredutase para a atuação da CYP?

Answer 17

transfere um eletron do NADPH para a CYP atuante. assim, a CYP faz a oxidação do medicamento e libera H2O, proveninente da redução do O2

Question 18

quais os dois principais locais em que a CYP se localiza?

Answer 18

TGI e fígado

Question 19

quais são as reações efetuadas pela CYP para oxidar o fármaco e reduzir o O2 em H2O?

Answer 19

• N e O-desalquilação
• hidroxilação aromática
• N e S-oxidação
• desaminação e desalogenação

Question 20

o que pode ocorrer na administração simultânea de fármacos metabolizados pela mesma enzima CYP? dê exemplos

Answer 20

maior metabolismo de um e toxicidade de outro

ex;
- estatina + antifúngico:
a estatina perde, causa miopatias e hepatotoxicidade uma vez que ela é responsável por diminuir o LDL

Question 21

Dê exemplos de interações medicamentosas que podem inibir a CYP

Answer 21

cetoconazol+ varfarina:
o cetoconazol inibe a cyp, gerando grande acúmulo de varfarina, o que causa hemorragias já q ela é um anticoagulante que precisa se ligar a CYP para agir

terfenadina + cetoconasol/ eritromicina/ claritromicina:
o cetoconasol inibe. acumula terfenadina causando arritmia

Question 22

que substâncias podem induzir a CYP?

Answer 22

fenitoína e fenobarbital (ESTIMULAM A CYP2 E CYP3)

cigarro

álcool

dieta

Question 23

qual a enzima monooxigenase contendo flavina é a mais importante?

que sbustâncias ela é capaz de inativar?

Answer 23

FMO3

-nicotina
- cimetidina e ranitidina (antagonistas da bomba de H+)
-clozapina (antipsicotico)
-itoprida (antiméticos

Question 24

quais as duas formas que as enzimas hidrolíticas podem ser encontradas?

qual a sua função? dê exemplo

Answer 24

-solúvel do epóxido (no citosol)
-microssômica do epóxido (no RE, + abundante)

realizar a hidrólise de epóxidos - compostos tóxidos gerados na oxidadação das CYP-.

ex: carbamazepina sofre oxidação por CYP e forma 10,11-epóxido carbamazepina. esse epóxido sofre hidrólise pela hidrolase microssômica do epóxido a qual incorpora uma H2O e forma duas OH, deixando-o mais polar. qnd se inicia a reação de fase 2, são adicionados ác glicurônico nos OH.

Question 25

geralmente, a carbamazepina perde sua a ção anticonvulsivante e é necessária a administração de ác valproico para melhor efeito terapêutico. isso pode ser danoso, por quê?

Answer 25

pois o ác valpróico inibe a hidrolase microssômica do epóxido.

assim, aumenta a chance de intoxicação uma vez q essa enzima é responsável pela eliminação do 10,11-epóxido carbamazepina

Question 26

qual a função das carboxilesterases?

onde estão localizadas?

Answer 26

ativação de pró-fármacos e detoxificação por meio da hidrólise de éster ou amida

RE e citosol

Question 27

quais são as reações de fase 2? quais são as 2 principais?

Answer 27

• glicoronidação
• sulfatação
• conjugação pela glutationa
• n-acetilação
• metilação

as duas principais são: glicoronidação e sulfatação

Question 28

qual a principal função da glicuronidação?

Answer 28

aumentar bastante o PM dos fármacos para q não seja absorvido no TGI o que favorece a sua excreção pelas fezes (bile).

Question 29

qual a enzima, co-fator e produto final da glicuronidação?

cite as funções da enzima e do co-fator

Answer 29

enzima: UDP-glicoriltransferase (UGT)
(cliva o co-fator, transferindo o ác glucurônico para o fármaco)

co-fator: UDP-ácido glicurônico
(ativa o ácido glicurônico, permitindo que ele se ligue no fármaco)

produto: glicuronídeos(fármaco inativo)

Question 30

quais os GF q o medicamento deve ter para q haja a formação de glicuronídeos?

Answer 30

-OH
-COOH
-sulfurila
-carbonila
-aminas

Question 31

que reação de fase 2 transforma a bilirrubina apolar em polar?

Answer 31

glicuronidação

Question 32

qual o papel da beta glicuronidase, enzima presente no TGI baixo, na glicuronidação? de um exemplo de fármaco que sobre a ação de beta glicuronidase

Answer 32

permite a reativação de fármacos que sofreram a ação do ácido glicurônico.

a beta glicuronidase atua no conjugado, ou glicuronídeo, hridolizando-o. Assim, diminui o seu PM e permite a sua absorção pelo TGI. Dessa maneira, ele cai no sistema porta e retorna para a circulação sistêmica

ex: MORFINA

Question 33

qual os produtos da ação da UDP-glicuroniltransferase sobre a bilirrubina?

Answer 33

formação de um monoglicuronídeo e um diglicuronídeo

Question 34

qual a função da sulfatação?

Answer 34

metabolizar fármacos endógenos e xenóbicos

Question 35

quais são a enzima e o co-fator da sulfatação e as suas funções?

Answer 35

enzima: sulfotransferase (SULT)

    metabolismo de xenobióticos e substâncias endógenas

co-fator: 3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato

     fornece sulfatos aos fármacos que contenham OH aromáticas ou alifáticas

Question 36

qual a SULT mais importante? por quê?

Answer 36

SULT1A1
realiza sulfatação de muitos xenobióticos

Question 37

qual a isoforma da SULT1? o que ela faz?

Answer 37

SULT fenol

sulfatação do paracetamol e minoxidil

Question 38

qual a SULT presente na pele, cérebro; relaiza sulfatação de colesterol e hormônios da tireóide?

Answer 38

SULT1B1

Question 39

qual a SULT que realiza sulfatação de catecolaminas?

Answer 39

SULT1A3

Question 40

qual a SULT encontradas nas mamas, testículos, placenta, glândulas suprarrenais e que realiza a sulfatação de esteroides endo e exógenos?

Answer 40

SULT1E

Question 41

quais são a enzima e o co-fator da conjugação por glutationa? quais as suas respectivas funções?

Answer 41

enzima: glutaiona s transferase (GST)

 formação de ligação tio-éter (presença de S)

co-fator: glutationa

transfere a glutationa para os fármacos que contém -O2, -N2, -S permitindo a ligação de 3 Aa: - glicina - ác glutâmico  - cisteína (esse último aa é mais utilizado pois apresenta S)

Question 42

em que forma (reduzida ou oxidada) a glutationa deve estar para que ocorra reação de conjugação por glutaiona?

Answer 42

reduzida: GSH

Question 43

quais são as consequências da baixa concentração de GSH?

Answer 43

aumento da toxicidade por medicamentos que necessitam da GSH ex: PARACETAMOL

stress oxidativo uma vez que a GHS S transferase é co-fator da glutaiona peroxidase a qual é responsável pela remoção de peróxidos de hidrogênio

Question 44

qual a isoforma da glutaiona s transferase (GST) está envolvida no metabolismo de fármacos?

Answer 44

citosólicas

Question 45

uma fração do paracetamol não sofre reação de fase 1, passando diretamente para a glicuronidação e sullfatação.

porém, uma outra parte sofre ação da CYPE1 formando o N-acetil-benzoquineimina, sendo esse ativo e tóxico.

como ocorre a inativação desse composto durante a reação de fase 2? quem ativa a enzima que cataliza essa reação?

Answer 45

por ação da glutaionona s transferase durante a conjugação por glutationa

essa enzima é ativada por GSH, a forma reduzida do co-fator da conjugação por glutationa, a glutaiona

Question 46

qual a enzima e o co-fator da n-acetilação? que GF e elemento químico é necessário ter para que ela ocorra?

Answer 46

enzima: n-acetil-transferase

co-fator: acetil coA

para ocorrer necessita de amina aromática e/ou hidrazina e H.

Question 47

quais os genes das NAT existentes nos seres humanos? quais os seus fenótipos e onde estão presentes?

Answer 47

NAT1: fenótipo rápido (por isso apresenta maior toxicidade) presente em todos os tecidos

NAT2: fenótipo lento, presente no fígado e TGI

Question 48

quais são a enzima e o co-fator da metilação?

Answer 48

enzima: metil transferase(MT)

co-fator: s-adenosil-metionina

função: retirar a metila e atransferina de compostos que contenham O, S, N

Question 49

que medicamento é metabolizado pela NAT2 (fenótipo lento)?

quais os possíveis efeitos colaterais?

Answer 49

hidralazina

esse medicamento pode ter um metabolismo mais lento em indivíduos que possuem NAT2 mais expressa. com isso, deve-se diminuir a dose para evitar efeito terapêutico acentuado, como hipotensão.

Question 50

cite 4 exemplos de metiltransferases

Answer 50

• catecol-o-metiltransferase (COMT)
• fenol-o-metiltransferases (POMT)
• tiopurina-s-metiltransferases (TPMT)
• tiometiltransferases (TMT)

Question 51

nem sempre a metilação tem como objetivo inativar fármacos, ela pode transformar uma substância ativa em ativa, como a transformação de noradrenalina em adrenalina. qual a metiltransferase que catalisa essa reação?

Answer 51

catecol-o-metiltransferase