Metabola syndromet, insulin och diabetes Flashcards
1
Q
Definition av metabola syndromet?
A
- Tre av följande kriterier
- Bukfetma > 94/80 cm (oftast uppfyllt)
- Triglycerider > 1,7 mmol/L
- HDL – Män < 1 mmol/L, Kvinnor < 1,3 mmol/L
- Blodtryck
- Systoliskt -> 130 och/eller diastoliskt -> 85
- Fasteglukos -> 5,6 mmol (ej så högt som diabetes)
2
Q
På vilket sätt leder bukfetma till insulinresistens?
A
- Bukfettet är visceralt och mer metabolt aktivt med adipocyter med triglycerider som vid nedbrytning blir tre fria fettsyror och glycerol. Många adicpocyter och insulinresista adipocyter leder till mer lipolys. De fria fettsyrorna går direkt genom vena porta till
- Lever som ger mer VLDL och glycerol kan bidra till glukoneogenes och hyperglykemi
- Skelettmuskel som triglyceriddroppar vilket hämmar insulinkänslighet. Muskeln tar upp mindre glukos och producerar mindre glykogen. Mer hyperglykemi
- Hyperglykemi stimulerar pancreas att frisätta mer insulin som kompenserar för insulinresistens
3
Q
På vilket sätt ger insulin volymbelastning?
A
- Stimulerar sympatikus
- Ökar natriumupptag i njure genom ENaC som ger volymbelastning/höjer blodtryck
4
Q
Av vad avgörs blodglukos?
A
- Förhållandet mellan graden av insulinresistens och förmågan att frisätta insulin
- Pricken representerar normalt blodsockervärde inom det gröna, förhöjt i gul och diabetes i röd
5
Q
Vad orsakar kronisk inflammation i fettväv?
A
- Hypertrofi – dåligt blodflöde, fibros, döda adipocyter vilket driver kronisk inflammation och sämre insulinkänslighet.
- Ökad mängd inflammatoriska markörer om fettcellerna är proppfulla med fett
- Detta ger en ökning av inflammatoriska celler i fettväven som också utsöndrar cytokiner (TNF-alfa och IL-6 ex)
- Skapar också mikroinflammation i kärlen
6
Q
Ektopisk fettinlagring
- Triglyceriderna börjar lagras i andra organ än fettväv –> skelettmuskler och lever vilket kan orsakas överlag av?
A
- Energiöverskott (stort kaloriintag)
- Förändringar i fettvävens funktion (ex inflammation) med hög frisättning av fria fettsyror
- Förändring på mitokondrienivå
- Minskad mängd
- Förändrad metabol funktion – använder mindre mängd fettsyror
7
Q
Vad gör insulin i normafallet i muskel?
A
- Binder insulinreceptor varpå IRS-1 fosforyleras som aktiverar PI3K varpå GLUT-4 translokeras från cytosol till cellmembran och plasmaglukos kan gå från blod till muskel
8
Q
- Vid metabola syndromet (och insulinresistens) är det höga nivåer av VLDL beroende av tre mekanismer, vilka?
A
- Insulinkänsligheten har minskat i fettväv, även minskad inhibering av HSL ger ökad frisättning av fria fettsyror som samlas i lever som TAGs och frisätts som VLDL
- VLDL som cirkulerar ska tömmas av LPL, men vid insulinresistens har dessa sämre aktivitet –> mer TAGs kvar i VLDL när den återgår till lever med mer belastning som följd
- De novo lipogenes i lever som är förhöjd vid insulinresistens
9
Q
- Patienter med metabolt syndrom har alltså högt VLDL vilket ger höga triglycerider (inte kolesterol) och låg HDL-kolesterol
Vad beror det låga HDL-värdet på?
A
- Insulinresistent lever utsöndrar mkt VLDL till blod och det sker ständigt byte av triglycerider från VLDL till HDL och kolesterolestrar från HDL till VLDL – stimuleras av enzymet CETP (som har högre aktivering vid insulinresistens)
- HDL kan därför fyllas med TAGs istället för kolesterolestrar och cirkulera till lever som har enzymet hepatisk lipas (HL), som bryter ner TAGs i HDL som blir liten och fattig på lipider. Kan därför utsöndras via njure och försvinna – nivån sjunker!
- Hyperglykemi kan leda till glukosylering av ytproteiner på HDL som bidrar till snabbare utsöndring
10
Q
Vilka råd ger vi patienten som löper risk för det metabola syndromet?
A
- Kost – Medelhavskost ex (PREDIMED – studie), minskar risken för hjärt/kärlrelaterade sjukdomar
- Fysisk aktivitet
- Fungerar sämre för redan insjuknande som minskade midjemått och blodsocker men hade samma risk för hjärt/kärl-sjukdom
- Gå ner i vikt (5-10 % kan hjälpa mkt)
11
Q
Vad gör levern lämplig som samordnare av metabolismen?
A
- Leverns placering, direkt från tarmen
- Cellspecificitet – enzymer osv som är passande genom olika genprogram, glukostransportörer (GLUT-1) som kan ta upp glukos alltid
- ex muskler/fett – GLUT-4 behöver även insulin för att translokera till cellmembranet)
12
Q
Vad sker i kroppen vid fasta gällande glukos och fett?
A
- Glykogen bryts ned och glukos går genom glykolys
- Lever använder glykogen och utsöndrar glukos från glykogen vid fasta
- Även glukoneogenes genom glycerol, laktat eller aminosyror – dag 1-2. Håller plasmaglukos uppe
- Fett i blodet – kylomikroner –> VLDL –> fria fettsyror –> ketonkroppar
- Nedbrytning av TAGs genom lipolys – fria fettyror och glycerol
- Beta-oxidation som ger NADH, FADH2 och acetyl-koA –> citronsyracykeln
- Lever använder fettsyror vid fasta
- Efter 2 dygn bildar fettsyror ketonkroppar i lever – ketonkropparna tas isär och blir två koenzym A
13
Q
Varför går vi in i väggen när vi springer maraton?
A
- Maraton – hälften från glykogen och hälften från fett
- I väggen när glykogen är slut eftersom vi går ner på halva förmågan att generera ATP
14
Q
Vad representerar de olika linjerna?
A
Energislag och tid
- Glukos från måltid
- Glukos från lever (från glykogen)
- Fri fettsyror från fettväv (lipolys) - betaoxidation
- Glycerol, aminosyror till lever som ger glukos (glukoneogenes)
- Fri fettsyror – ketogenes à Ketonkroppar
15
Q
Hur sker insulinfrisättning?
A
- Blodglukos efter måltid i betaceller i pancreas tas upp genom GLUT-1 –> hexokinas IV/glukokinas sätter på fosfatgrupp till G6P
- Glukoskinas reglerar att glukos i blod och ATP i cell står i proportion
- Mkt glukos ger mkt ATP som inhiberar K+-kanal som annars släpper ut K+ vilket ändrar membranpotential –> depolarisering (från -70 till -40) som aktiverar Ca2+kanaler som då strömmar in i cellen med aktionspotential. Färdigproducerade vesiklar med insulin fuserar med plasmamembran och ut till blod
- ADP öppnar K+-kanal
- Insulinsekretion i två faser – ytterligare pathways ger ytterligare vesikelfusion med insulin i senare skede (räcker veta detta)
16
Q
Hur sker bildningen av insulin?
A
- Lång peptidkedja = Preproinsulin (förmedlar passage ut i cellen) och spjälkas bort av proteaser till proinsulin mognar i golgi med sulfatbryggor som vrider ihop peptiden varpå C-peptid klipps bort à färdigt
- Produktionen kan mätas genom koncentration av C-peptid i blodet (intressant se om endogen produktion finns kvar)
17
Q
Vilken verkan har insulin?
A
- Upptag av glukos till muskler/fettceller/lever
- Anabol påverkan
- Stimulerar glykogensyntes i lever och muskler
- Fettsyrasyntes i lever/fettceller
- Ökar proteinintag och proteinsyntes
- Minskar
- Glykogenolys, glukoneogenes
- Fettnedbrytning
18
Q
Hur sker insulinsignalering i fettcellen?
A
- Insulin binder in och Insulinreceptor dimerar varpå den fosforylerar sig själv på insidan (aktiverande) fosforylerar
- IRS1 och mTORC2 som bägge fosforylerar PKB som kan aktivera vidare till
-
mTORC1 som
- hämmar autofagi
- feebackloopar till IRS1 i normalfallet feedforward (förstärker signalen)
- aktiverar S6K1 och S6 har anabol effekt på proteinsyntes
- AS160 som gör att Glut-4 translokeras till membran och glukos kan tas upp
-
mTORC1 som
- I övrigt stimuleras också
- enzymer som omvandlar glukos till glykogen
- enzymer som kan bilda fria fettsyror och lipider
- Frisättning av fria fettsyror hämmas
19
Q
Vad hämmar diabetes i fråga om insulinsignalering i fettcellen?
A
- Diabetes hämmar mTORC1 vilket
- Signalerar alltså att vi svälter (ingen broms på autofagi)
- Gör att mTORC1 inte feedbackloopar till IRS1 och PKB får mindre signalering vilket ger mindre translokation av GLUT4 vilket ger mindre glukos i fettcellerna men mer insöndring av insulin från pancreas –> insulinresistens
21
Q
Diagnoskriterier för diabetes typ 2?
A
- HbA1c -> 48 mmol/mol är också diagnostiskt (men bra med någon till höger också)
22
Q
Vilka två typer av förstadier till diabetes finns det?
A
- IGT – impaired glukos tolerance
- IFG – impaired fasting glukos
23
Q
Vilka gränsvärden gäller för IGT – impaired glukos tolerance?
A
24
Q
Vilka gränsvärden gäller för IFG – impaired fasting glukos?
A
25
Q
Hur kan en T2D utvecklas?
A
- Insulinresistens och relativ insulinbrist – ökar med ålder, övervikt och är kopplad till metabolt syndrom
- Hyperinsulinemi för att möta upp insulinresistansen vilket ger nedsatt glukostolerans efter hand då betacellerna inte orkar (utarbetade), sedan minskar sekretionen vilket ger diabetes och senare så fallerar B-cellerna helt (sen diabetes)
27
Q
Hur skiljer sig insulininsöndringen hos frisk jämfört med tidigt diabetiker?
A
- Insulininsöndring hos frisk ger högre topp och lägre dal – diabetikern har sämre dynamik
30
Q
Hur fungerar inkretinsystemet och glukosreglering?
A
- Vi äter och mat går till mag/tarm-kanal vilket frisätter inkretiner (GLP-1 och GIP) som har överlevnadstid 1 minut, bryts ned av DPP-4
- GLP-1 och GIP påverkar
- B-celler och ger ökad insulininsöndring vilket ökar glukosupptag och minskar plasmaglukos
- A-celler med minskad glukagoninsöndring
- Lever med minskad glukosproduktion
- GLP-1 och GIP drivs av mängden glukos liksom den minskade glukagoninsöndringen (som bara sker vid högt glukos)
32
Q
Vilket LM är grund vid T2D och vad blir effekten?
A
Metformin
- Aktivering av AMPK som
- hämmar glukoneogenes i lever
- ökar glukosupptag i skelettmuskler
- Minskar uttrycket av Acetyl-CoA carboxylase samt minskar uttrycket av SREPB-1 vilket minskar uttrycket av andra lipogenesenzymer, leder till minskad VLDL-syntes, ökad beta-oxidation, ökad insulinkänslighet i lever
38
Q
Vad innebär inkretineffekten?
A
- GLP-1 (inkretinhormon) är sänkt vid T2D. Vid normalfunktion ska det börja utsöndras efter peroral tillförsel av glukos
40
Q
Hur fungerar insulinsekretagoger (SU/ glinider)?
A
- Snabbverkande och frisätter indogent insulin från B-celler (lämpligt vid måltid)
- Mekanism – stänger K+kanaler (behålls) vilket ger depolarisering med Ca2+ in som triggar insulinvesikelfrisättning (oavsett glukosnivå)
43
Q
- Sockermolekyl som hämmar enzymatisk hydrolys i tarm, nedbrytning av socker till monosackarider sker inte vilket då sänker blodglukos
- Risk – kvarvarande sockermolekyler ger upphov till mag/tarmbesvär (fiser ned sig)
Vilket diabetes-LM?
A
-
Alfaglukosidashämmare
- Akarbos (Glucobay)
