Leversvikt Flashcards
1
Q
Störningar i lever ger multipla störningar i kroppsliga funktioner, nämn några
A
- Glukoneogenes
- Glykogenolys
- Glukos-6-fosfatas som gör att glukos kan skickas ut från förråd
- Elimination av kvävehaltiga föreningar
- Elimination av endogena och exogena toxiska ämnen
- Proteinsyntes
2
Q
Kroniska leversjukdomar
- Om kronisk leversjukdom pågår länge kan cirros (histologiskt begrepp) utvecklas
- Om någon av komplikationer utvecklas under bubblan så är cirrosen dekompenserad
- Kan bli kompenserad igen
- Patoglogiska leverprover eller radiologiska fynd vanlig orsak till att sjukdomen upptäcks
- Upptäcks också ofta när dekompensationssymptom startat
Nämn minst fem symptom på dekompenseras cirros
A
3
Q
Orsakar 50 % av all cirros
A
Alkoholleversjukdom
4
Q
Hur sker absorption av etanol och vad kan förlångsamma upptaget?
A
- Etanol löslig i vatten (mest)/fett och absorberas genom passiv diffusion
- Upptaget styrs av ytan varför den tas upp bäst i tunntarm (villi, mikrovilli)
- Mat i magsäcken förlångsammar därför upptaget och lever hinner metabolisera
5
Q
Varför tål män och yngre alkohol bättre än kvinnor respektive äldre?
A
- Ju mer H2O människan innehåller desto bättre lösning, varför män tål etanol bättre och yngre tål bättre gentemot äldre
6
Q
Hur sker elimination av alkohol/etanol?
A
- Enzymatisk oxidering (95-98 %)
- Etanol –> acetaldehyd + NADH –> ättiksyra + NADH –> CO2 + H2O
- NAD+ går åt vid första två stegen
- Etanol –> acetaldehyd + NADH –> ättiksyra + NADH –> CO2 + H2O
- MEOS (Microsomal Ethanol Oxidising System)
- CYP2E1 (även paracetamol), men behöver mkt mer substrat än alkoholdehydrogas som har högre affinitet för etanol varför ca 1 promille krävs för att systemet ska bli aktivt
- Utsöndring i urin, utandningsluft och svett
7
Q
Hur kan MEOS (Microsomal Ethanol Oxidising System) - CYP2E1 induceras?
A
- Vid mer supande, reversibelt på ett par veckor
- Inte bra då mer enzymatisk aktivitet denna väg också ger superoxidanjoner, väteperoxid, hydroxyradikaler, hydroxyetylradikaler
8
Q
12 gram etanol
Vad kallas detta?
A
Standardglas
9
Q
Hur kan en leverkarriär se ut vid hög alkoholkonsumtion?
A
10
Q
-
Leversteatos
- 90 % får steatos vid konsumtion > 60 g/d
- Hos de flesta restitueras steatos efter 4-6 veckors abstinens
- Hos 5-15 % sker progress till fibros/cirros trots abstinens
- 30 % risk för progress till cirros vid fortsatt bruk (>40 g/d)
Vad är orsaken till leversteatos vid alkoholmissbruk?
A
-
Kvoten NADH/NAD+ ökar, NAD+ behövs vid beta-oxidation varför beta-oxidation minskar
- Alkohol ökar tillförseln av lipider till lever från tunntarm
- Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnad
- Ökat upptag av fria fettsyror i lever
- Etanol påverkar transkriptionsfaktorer i hepatocyten vilket ger ökad fettsyrasyntes och minskad betaoxidation
- SREBP-1c ökar vilket ökar syntes av lipogenasenzymer
- ACC (acetyl-Coa-karboxylas) ökar (hastighetsbestämmande steg i fettsyrasyntes)
- PPAR-alfa minskar vilket minskar uttryck av beta-oxidationsgener
- CPT-1 hämmas (transporterar vanligtvis in fettsyror till mitokondrie), nu minskar alltså beta-oxidation
11
Q
Hur ger överkonsumtion av alkohol upphov till oxidativ stress?
A
- Acetaldehyd kan bilda föreningar, som kan leda till lipidoxidering i cellmembran och oxidering av DNA
- Ökade halter NADH inträder i mitokondrier varvid elektrontransportkedjans komponenter reduceras, vilket ökar bildning av superoxidjoner
- Aktivering av CYP2E1 som ger oxidativa metaboliter
12
Q
Hur kan alkohol (etanol) verka immunogent?
A
- Alkohol ökar tarmpermeabiliteten (tight junctionsfunktion störs) varvid levern exponeras för ökad mängd endotoxiner (G-) och via porta kan lipopolysackarider binda till CD14 på Kupffercellerna och NF-kB aktiveras vilket ger ökad produktion av TNF-a, IL-6, TGF-b som ger inflammation, kupffer kan också ge aktivering av stellatceller och leverfibros
- Acetaldehyd och malondialdehyd binder till lysinrester i hepatocyters membranproteiner vilket bildar stabila proteinföreningar som är immunogena (ses som kroppsfrämmmande) då de aktiverar T-celler och ger antikroppsbildning
13
Q
Ge exempel på polymorfism i gener som kan ge ökad känslighet för alkohol
A
- ADH – mer av denna ger mer acetaldehyd
- ALDH – mindre av denna ger mer acetaldehyd (Kineser)
- CYP2E1
14
Q
-
Könets betydelse
- Kvinnor dubbel så stor risk att utveckla allvarlig alkoholeversjukdom
Varför är det så?
A
- Mindre distributionsvolym
- Östrogen
- Ökad permeabilitet
- Ökat uttryck av CD14 på Kupffercells
- Ökat uttryck av osteopontin i lever – kemotaktiskt för leukocyter – mer inflammation
15
Q
På vilket sätt kan konsumtionsmönstret av alkohol vara viktigt för utvecklingen av leversjukdom?
A
- Intag på fastande mage
- Öl/sprit värre än vin
- Dagligt intag värre än helg
- Binge drinking (ej > 5 enheter för män/4 för kvinnor)
- Kaffe – skyddande effekt
17
Q
NAFLD
Vilken grad av histologisk skada kan NAFLD ha?
A
- Steatos överst (25 %)
- Steatos + inflammation + ballooning (svullnad) – NASH (Non Alcoholic Steato Hepatitis) (5 %)
- Cirros (1-2 %)
- HCC (hepatocullulär cancer) – utgår från hepatocyterna
18
Q
NAFLD
Vad ger upphov till det ökade fettinnehållet i lever?
A
- Majoritet härstammar inte från kost vid NAFLD
- Största del kommer från fettväv (buk), denna ökade frisättning beror på minskad hämning av HSL (hämmas vanligtvis av insulin) på grund av insulinresistens
- Höga halter av glukos och mer insulin
- inducerar transkriptionsfaktorer som ger ökad syntes av fettsyror ex genom actyl-koA-karboxylas
- Hämmar CPT-1 som inte transporterar in fettsyror till mitokondrier och ej kan brytas ned
- Initialt ökad VLDL i blodet
- Senare minskad export genom minskad syntes av ApoB (pga av cirros och nedsatt funktion i lever i sent stadie)
19
Q
NAFLD
Vad ger upphov till inflammation och fibros?
A
- Fett från fettväv hamnar i lever där oxidativa processer sker genom fettet i hepatocyterna
- Insulinresistens/övervikt har höga halter bakterier i tarm (small bakterial intestinal overgrowth), kanske också fler G-
- Insulinresistens kan ge ökad tarmpermeabilitet
- Insulinresistens/övervikt ger också ökad halt cytokiner och mer inflammatorisk miljö där högt insulin inducerar apoptos och fibrinogenes genom stimulering av stellatceller
20
Q
Hur sker järninlagring i lever och vad händer vid mkt järn?
A
- Binds till hepatocyternas yta genom TfR1/TfR2 som agerar med HFE och HJV och signaler går för bildning av hepcidin som går ut i cirkulation och blockerar ferroportin (vid mkt järn), järn fastnar i enterocyter som lossnar och bajsas ut
21
Q
Vad är den vanligaste mekanismen bakom hemokromatos?
A
- Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
- Recessiv vilket kräver två mutationer
- Typ II-IV mindre vanliga
22
Q
Hemokromatos
-
Mutation
- Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
- Recessiv vilket kräver två mutationer
- Typ II-IV mindre vanliga
- Thalassemia major hämmar också hepcidin
- Typ 1 – HFE medför att signaleringen som ska ske när järn binder TfR1/TfR2 inte fungerar tillräckligt bra, ger för lite hepcidin minskad blockering av ferroportin
Hur kan hemokromatos förvärvas?
A
Alkohol inducerar DMT-1
23
Q
Vad ger skadan vid hemokromatos?
A
- Järn växlar mellan Fe2+ och Fe3+ (Fentonreaktionen) och detta ger ROS vilket ger cellskada och aktivering av stellatceller –> ökad fibros
27
Q
Vad är mekanismen vid Wilsons sjukdom?
A
- Mutation i transportproteinet ATP7B (500 olika mutationer beskrivna, kan ha olika mutationer i allelerna)
- Koppar kan inte transporteras ut från hepatocyter till galla
- Ej heller inkorporeras till transportproteinet ceruloplasmin
- Hepatocyterna får toxisk skada där cellmembran går sönder och koppar läcker ut utan att vara bundet till ceuloplasmin
28
Q
Vad är detta och vad beror det på?
Vilken ytterligare skada kan sjukdomen ge upphov till?
A
- Koppar som lagrats in i hornhinna, beror på Wilsons sjukdom
- Kan också ge skada i hjärnan
33
Q
- PSC (primär skleroserande kolangit)
- Män drabbas oftare
Vad drabbas av vad?
A
- Drabbar även större gallvägar
- Fibrotisering med stenosering vilket kan ge gallhinder (ökat tryck och gallsyror är toxiska i lever), inflammation och ibland cancer
35
Q
Vad visar magnetkameran?
A
Förträngningar
Typisk bild vid PSC (primär skleroserande kolangit)
