Colorektal cancer

Question 1

Vilka är de vanligaste kolorektala cancarna?

Answer 1

Sporadisk cancer

• Koloncancer (60 %)
• Rectalcancer (40 %)
• Appendixcancer - ovanlig
• Analcancer (från hudcellerna)

Question 2

Sporadisk cancer

• Koloncancer (60 %)
• Rectalcancer (40 %)
• Appendixcancer - ovanlig
• Analcancer (från hudcellerna)

Vilka är de vanligaste hereditära cancarna?

Answer 2

• Koloncancer 3-5 %
  
  • FAP (Familial Adenamatous Polyposis)
  • HNPCC (Lynch syndrome)

Question 3

Vad är ”Mut driver gene”?

Answer 3

• Drivers mutations som skapar tillväxtfördel och räcker med fördel på 0,4 % gentemot andra celler

Question 4

• Utgör de flesta av mutationerna och på platser i genomet där det inte kodas för något protein, påverkar därför inte utveckling av neoplasier

Kallas för?

Answer 4

• Passengermutationer

Question 5

Vilken är den vanligaste mutationen?

Answer 5

Basparsmutation

Question 6

• Gen som normalt bromsar tillväxt. En muterad eller utslagen supressorgen kan leda till ohämmad celldelning och dessutom då ackumulering av mutationer

Kallas för?

Answer 6

Tumörsupressor

Question 7

När det blir upp till 100 kopior på genen (istället för två)

Answer 7

Amplikation

Question 8

När delar av kromosomer bryts av och byter plats?

Answer 8

Translokation

Question 9

Mutation där en del av kromosom eller DNA-sekvens förloras, ex P53 som plockas bort

Answer 9

Deletion

Question 10

• När en stor del av kromosom kapas. Kan ge förlust eller ge tillväxtfördel. Ex att tumörsupressorgen inaktiveras genom att den separeras från sin promotor

Answer 10

Trunkering

Question 11

Hur påverkar mutationerna celltillväxten, ge tre exempel

Answer 11

• Cellutveckling – påverkar balans mellan differentiering och celldelning (sker vid APC)
• Cellöverlevnad – muterade celler har bättre förmåga att leva med begränsad tillgång till näring och syre (KRAS, BRAF)
• Genomunderhåll – Muterade celler skyddar sina skadade genom mot apoptos (p53, MLH1, MSH2)

Question 12

Normal mukosa

Hur sker differentiering?

Vad skyddar stamcellerna?

Vad händer vid cellskada?

Answer 12

• Stamcellerna i botten som vandrar uppåt, differentierar för att sedan avstötas (apoptos) på toppen
  
  • 5-7 dagar
• Epiteliala stamceller ligger skyddade under mucus i botten på kryptorna.
• Vid DNA-skada initierar stamcellerna apoptos snarare än reparation

Question 13

Tre huvudvägar att skapa instabilitet i genomet vid kolorektal cancer, vilka är detta?

Answer 13

• Kromosominstabilitet (CIN), adenoma-carcinoma pathway
• MSI och MMR pathway
• Epigenetisk instabilitet/mutationer och CpG island methylator pathway

Question 14

Huvudvägar att skapa instabilitet i genomet

• Kromosominstabilitet (CIN), adenoma-carcinoma pathway, hur kan detta gå till?

Answer 14

• Stegvis progression av genetiska förändringar från adenom till cancer
  
  • 1. Oftast mutation av APC-genen tidigt (Gatekeeper) i botten på krypta – ger tillväxtfördel
  • 2. Relativt långsam tillväxt fram till mutation av proto-oncgen – ex KRAS vilka utkonkurrerar cellerna med endast APC-mutation – accelererar
  • 3. Nästa mutation kan vara tumörsupressorer; p53, PIK3CA, SMAD4 och LOH (loss of heterozygocity) som driver processen mot malignitet som passerar basalmembran och metastas

Question 15

Vilka huvudvägar för att skapa genomisk instabilitet används vid de olika typerna av cancer?

Answer 15

Question 16

Tre huvudvägar att skapa instabilitet i genomet

• MSI och MMR pathway, vad är mekanismen?

Answer 16

• Under normal cellreplikation läser DNA-polymeras av en intakt DNA-sträng och använder den som en mall för att skapa en kopia
• Polymeras tittar bakåt under processen för att leta efter fel som korrigeras genom att använda ett endonukleas för att ta bort felaktiga bitar – missmatch repair (MMR)
• När detta inte fungerar ger det upphov till MSI och är den helt uteslutande orsaken till Lynch syndrom (HNPCC) och utgör 15-20 % av sporadisk cancer

Question 17

Tre huvudvägar att skapa instabilitet i genomet

• Epigenetisk instabilitet/mutationer och CpG island methylator pathway, vad är mekanismen?

Answer 17

• Förändringar i genuttryck som inte beror på förändringar i DNA-sekvens
• Kemisk process som påverkas av kost, motion, stress vilket leder till att genen uttrycks mer eller mindre
• Oftast metylering (är reversibelt) som styr promotorn framför gen – oftast inaktivering av tumörsupressor
  
  • Påverkar främst fenotyp hos enskild individ och nedärv inte. Finns dock fall – transgenerationell epigenetisk nedärvning – krävs då att förändringarna skett i könsceller
• Vanlig del i utveckling av kolorektal cancer

Question 18

APC-genen (Adenomatous Polyposis Coli)

Både vid spontan och hereditär cancer – tumörsupressor, vad är mekanismen

Answer 18

• APC-genen fungerar genom WNT-signalväg. Den normala genen bryter ned Catenin. I den muterade genen ansamlas Catenin vilket stimulerar till proliferation och leder till att adenom eller polyp bildas
• Den ligger också kvar i kryptan vilket skyddar den (genom mucin ovanför) från apoptos och tumörutveckling kan fortsätta

Question 19

• Mutation i APC-gen – utgör 1 % av all CRC
• Ärftligt syndrom men 30 % spontanmuterar
• Sjukdomen debuterar i ungdom med mer än 100 kolonpolyper och leder till cancer (bilden)

Vad beskrivs?

Answer 19

• FAP – familial adenomatosis polyposis coli

Question 20

KRAS

• Gener som styr cellproliferation och celldöd
• Muterad i 40 % av sporadisk colorectal cancer

Muterat KRAS gör att LM mot EGFR blir ineffektiva, varför är det så?

Answer 20

Längre ned i kedjan

Question 21

• Stoppar celldelningen vid fel i DNA-replikation för reparation. Lyckas inte detta ackumuleras proteinet och apoptos sker
• Vid inaktivering fortsätter skadade celler delas
• Avgörande steg i utveckling från adenom till cancer

Vilket protein?

Answer 21

p53

Question 22

Lynch syndrom

• 3-5 % av kolorektal cancer
  
  • Tjocktarmscancer (2-4 %), livmoder, äggstockar och urinvägar

Vad är mekanismen bakom Lynch syndrom?

Answer 22

• Dominant ärftlig mutation i flera MMR-gener – 60-80 % risk för kolorektal cancer
• Short tandem repeats (mikrosateliter) är små enheter av repetitivt DNA, om dessa felkodas vid replikation samt att det finns defekt i MMR-systemet kommer dessa ansamlas och ackumuleras och ge MRI och kan ge felaktig funktion i gen om det är proteinkodande del
  
  • Kan avläsas genom analys av MSI i specifika gener för MMR-systemet

Question 23

Metastasering

• Tar årtionden att utveckla
• Tumören släpper iväg miljontals cancerceller dagligen men de flesta dör snabbt
• Kräver många mutationer och förmågor

Ge några exempel på egenskaper som ska utvecklas

Answer 23

• Måste lämna klon, gå igenom basalmembran, kärl/lymfbana samt överleva i dessa systemet (ex aggregat med trombocyter) samt ta sig ut från blodkärl, in i nytt organ och klona och tillväxa med egen kärltillväxt

Question 24

Vad kan Loss of heterozygocity/Knudsens innebära vid kolorektal cancer?

Answer 24

• Så, DCC(genen) är receptor (och tumörsupressor) för Netrin, och låter cellerna dra iväg på äventyr då den är bunden. Utan bindning hämmar den proliferation och äventyr
• Vid tumörutveckling då LOH sker (deletion av region 21q på kromosom 18), så försvinner DCC, och cellen tappar sina bindningar och kan proliferera och pipa iväg
• Celler som närmar sig ytan inte går i apoptos