Leversteatos Flashcards
Vad är leversteatos?
Leverförfettning, påvisas vid biopsi eller ultraljud/DT
Förekomst 20-25%
Vad finns det för typer av leversteatos?
Alkoholinducerad
NAFLD (non-alcoholic-fatty-liver-diseas)
Hur går metabolismen av alkohol till i kroppen i vanliga fall?
Etanol metaboliseras 95-98% via enzymatisk oxidering
Etanol acetaldehyld mha alkoholdehydrogenas
Acetaldehyd –> acetat mha aldehyddehydrogenas
Acetat –> CO2 + H2O
Vid de 2 första stegen blir NAD + –> NADH+ + H+
Vad begränsar den “vanliga” alkoholmetabolismen?
ADH - alkoholdehydrogenas
Har lågt Km –> börjar metabolisera vid låga koncentrationer, men blir snabbt mättat, 0,1-0,2 promille
Hur går metabolismen av alkohol till vid höga halter alkohol?
CYP2E1, har högre Km än ADH, kräver högre etanol nivåer, 1promille.
Kan bilda mer enzym ju mer man dricker –> metaboliserar snabbare
Vad finns det för nackdelar med CYP2E1 systemet?
Det producerar superoxidjoner, väteperoxid, hydroxylradikaler, hydroxyetylradikaler –> skador hepatocyterna
Vad finns det för patofysiologi bakom alkoholindicerad leversteatos?
- Ändar NAD/NADH kvot. Mindre NAD, vilket krävs vid betaoxidation, mindre betaoxidation –> inlagring fettsyror i levern
- ökad mobilisering av fettsyror från fettväven
- tillförsel av fett från tunntarmen
- alkohol ökar aktiviteten i TF SREBP-1c –> ökning lipogena enzym och ökad fettsyrasyntes
- ökad ACC aktivitet och minskad PPAR-alfa –> minskad b-oxidation –> mer fett kvar
Vad räknas som ett standardglas?
12g etanol
Vad för siffror gällande alkoholkonsumtion leder till ökad risk?
Män >25-40g/dag
Kvinnor >10-20g/dag
15-20% alkoholmissbruk –> leverskada
Varför tål kvinnor mindre alkohol än män?
Östrogen –> ökad tarmpermeabilitet, ökat uttryck CD14 på kuppferceller, ökat uttryck osteopontin i levern (kemotaxi för leukocyter)
Mindre distrubitions volym, etanol löses i H2O, män mer H2O än kvinnor –> får lägre koncetration
Ev minskad ADH halt i magsäcken –> mer når levern
Vad finns det för genetik som skulle kunna öka risken för alkoholinducerad leversteatos?
- mer aktivt ADH –> mer acetaldehyd/tidsenhet = farligt
- Mindre aktivt ALDH –> mindre acetaldehyd bryts ner –> farligt
Varför får man inflammation vid alkoholinducerad leversteatos?
- Ökat NADH –> stör elektrontransportkedjan –> bildning av superoxidanjoner
- Aktivering CYP2E1 –> massa oxidativa föreningar
- Acetaldehyd, kovalenta bindningar malondialdehyd –> föreningar som medierar lipidperoxidering och oxidering av nukleinsyror
- Lipopolysackarider binder på CD14 på kupfferceller
- Acetaldehyd + malondialdehyd binder lysinrester i hepatocyters membran –> kombination som ej känns igen – immunsystemet aktiveras, T-celler aktiveras AK bildas
- Ökad produktion TNF-alfa, IL-6, TGF-beta
- Alkohol –> ökad tarmpermeabilitet, ökad exponering endotoxiner för levern. Binder till kupfferceller –> cytokinutsöndring påverkar hepatocyter och stellatceller
- Endotoxin, direkt påverkan –> kollagenproduktion
Vad är steatohepatit?
Inflammation + steatos
Ser hepatocytär nekros, infiltration neutrofiler
Hepatocellulär svullnad (balooning) ffa periasinsoidalt
Mallorykroppar, i hepatocyterna, rödaktiga inklusionskroppar av hyaliniserat protein
Varierande grad steatos, fibris, kolestas
Vad är NASH?
Slutstadiet av NAFLD
Leverfibros, leverinflammation eller hepatocellulär degeneration har uppkommit kan progrediera till cirros
Cirros –> ökad risk hepatocellulär cancer
Förekomst är oklar pga kräver biopsi
Varför får man NAFLD?
Obalans normal metabolism av lipider i levern
Går ej att särskilja från alkoholinducerad histologiskt sett
7% med NAFLD är inte överviktiga
Varför får man ökade fettnivåer i levern vid NAFLD?
- Äter för mycket fett (max 15%)
- Ökat inflöde fettsyror till levern. HSL hämmas av insulin, insulinresistens –> hämning fungerar ej –> ökat HSL –> mer fettfrisättning –> ökat fett till levern
- Ökad fettsyrasyntes (lipogenes) i levern. Insulinresistens –> hyperinsulinemi och relativ hyperglykemi –> aktiverar SREBP-1c –> ökar lipogena enzym –> ökad lipogenes. Smat ChREBP –> minskad beta-oxidation i levern
- Minskat TAG-utflöde från levern, brist på Apo-B –> kan ej packa dem bra i VLDL
Hur påverkar insulinresistens NAFLD?
Leder till infiltration av makrofager i fettväv och ändrade nivåer av adipocyter och cytokiner –> fettansamling hepatocyter och inflammation och fibros
Hur påverkar övervikt NAFLD?
Får annan tarmflora –> ökad tarmpermeabilitet –> ökade endotoxiner till levern
Vad får man för symtom vid NAFLD?
- flesta visar inget som tyder på leversjukdom
- 75% hepatomegali, svårt att känna pga övervikt
- Uttalad leverförstoring kan –> obehag övre höger buk
- Cirros utvecklats –> cirrossymtom
Vad visar lab prover vid NAFLD?
Majoriteten, normala, lätt eller måttligt höga aminotransferaser
Lätt/måttlig ökning S-ferritin vanligt
Hur utreder man NAFLD?
Ultraljud –> ökad ekogenitet
DT –> minskad densitet leverparenkymet
Leverbiopsi om inte anamnes, klinisk undersökning, blodprover och avbildande undersökning kan ställa diagnosen med rimlig säkerhet
Hur behandlar man leversteatos?
Alkoholinducerad –> abstinens
Överviktig NAFLD –> minska vikt 7-10% mha ökad fysisk aktivitet, minskat energiintag. Kan stabilisera leverfibros, eller tom regress av fibrosen –> bättre prognos
NASH –> poiglitazon (diabetes LM) kort sikt –> minskade levervärden, fettinfiltration och inflammation. Lång sikt oklart, vet ej hur det påverkar fibros och cirros
Hur ser prognosen ut vid leversteatos?
Alkoholinducerad, avstå alkohol –> perfekt, förfettningen är reversibel. Fortsatt missbruk, 20% –> cirros inom 10år, sannolikhet att dö under tiden = 75%
NAFLD, fördubblad risk att dö av CVD. ca 5% utvecklar komplikationer relaterade till cirros, risk relaterad till fibrosstadium
