HLA systeem Flashcards
micro-organisme herkenning t- en b-lymfocyt
B-lymfocyt: antigeen herkenning door b-cel receptor die direct aan micro-organisme bindt
T-lymfocyt: antigeen herkenning waarbij APC met MHC/HLA het antigeen presenteert aan de t-lymfocyt
genomische organisatie MHC/HLA
Op korte arm van chromosoom 6 liggen genen voor het MHC systeem
MHC klasse 1: je hebt HLA A, B of C
MHC klasse 2: Je hebt HLA DP, DQ of DR
MHC klasse 1
- hoe ziet het molecuul eruit
- waar presenteert het aan en wat gebeurt hier(na)
- op welke cellen tot expressie
- hoe expressie verhogen
Is een monomeer. Bestaat uit alfa keten 1,2,3. Tussen 1 en 2 kan peptide (8-10 aminozuren) zich binden. Groeve waar peptide kan binden, is aan 1 kant dicht.
Er is ook nog een beta2 microglobuline die de monomeer stabiliseert, dit hoort zelf niet bij HLA molecuul en codering ligt op chromosoom 15.
HLA-1 presenteert aan cytotoxische T-cellen
HLA 1 komt voor op alle kernhoudende lichaamcellen (dus geen ery’s en geslachtscellen)
expressie HLA-1 gaat omhoog door cytokines IFN-alfa/beta/gamma
Na presentate lyseren cytotoxische T-cellen lichaamsvreemde/virus/tumor cellen
MHC klasse 2
- welke ketens
- waar peptide bindend domein
- op welke cellen
- hoe expressie verhogen
- waar presenteert het aan
Is een heterodimeer. Bestaat uit een alfa en beta keten. Peptide bindend domein zit tussen alfa en beta keten in, waardoor de groeve aan 2 kanten open is (hierdoor minder restrictie lengte–> meer variatie)
HLA-2 komt alleen voor op professionele antigeen presenterende cellen= dendritische cellen monocyten/macrofagen en b-lymfocyten
Maar oiv cytokinen (infeferon-gamma) kan klasse 2 ook voorkomen op t-lymfocyten, epitheelcellen en endotheelcellen
HLA-2 presenteert antigenen aan Th-cellen!! (CD4+)
begrippen:
polygenie
polymorfie
locus
co-dominantie
allel
HLA haplotype
polygenie: meerdere genen vormen het HLA-systeem. Dus meerdere smaken van hetzelfde gen.
polymorfie: van 1 gen verschillende allelen–> door het peptide bindende gedeelte van het HLA molecuul
locus: locatie van een gen op een chromosoom
co-dominantie: vergelijkbare expressie op beide allelen, je hebt geen dominant of recessief allel
allel: dit is een variant van genen, di locus bezetten
HLA haplotype: combinatie van HLA-allelen op 1 chromosoom
HLA-genotype: combinatie van beide MHC haplotypes
Waar zit de structuurvariatie van MHC het meest
Polymorfisme zie je het meest in de peptide bindende gedeelte van het MHC-molecuul
Er zijn bij elkaar ongeveer 2000 polymorfismes
Hoeveel verschillende MHC moleculen kan je per persoon hebben?
klasse 1:
klasse 2:
klasse 1: minimaal 3, maximaal 6
Je hebt HLA a,b of c
dus 6 is maximum als ze allemaal verschillend zijn en als alles hetzelfde is heb je 3 verschillende
klasse 2: minimaal 3, maximaal 12
3: als je homozygoot bent voor alles
maximaal 12: want klasse 2 bestaat uit een alfa en beta keten.
MHC-2 presentatie aan TH-cel
HLA-2 presenteert extracullulaire antigenen (lichaamsvreemd en lichaamseigen).
Peptide wordt door endocytose opgenomen in cel.
MHC-2 moleculen worden gemaakt in ER. Peptide bindende groeve wordt afgedekt door clip-peptide. Na golgi komt mhc-2 in het primaire lysosoom terecht.
Dit fuseert met endosoom. Door enzymen van het lysosoom worden antigenen afgebroken. Tegelijk komt vanuit het ER het HLA-DM molecuul naar het lysosoom. Deze komt erin en heelt de clip-peptide van het MHC-2. De groeve is nu vrij en kan afgebroken externe peptides binden.
Via exoctyose kan het MHC-complex op het celmembraan gezet worden om gezien te worden door Th-cellen.
MHC-1 presentatie aan cytotoxische t-cel
Klasse 1 presenteert intracellulaire eiwitten. Virus in cel maakt viraal eiwit door proteasoom wordt dit in peptides geknipt. TAP sluist peptides naar het ER, hier liggen nieuwe MHC-1 moleculen klaar. Ze binden en via golgi en exocytose komen ze op het membraanoppervlak. Zo kan immuunsysteem ‘zien’ wat er in de cel gebeurt.
CD8+ cellen lyseren de virus geinfecteerde cellen
clip-peptide bij klasse 2 is heel belangrijk, anders gaat hij ook virale peptides binden
Antigeen kruispresentatie
Als extracellulair antigeen in het cytoplasma terecht komt, kan dit via proteasoom en TAP in mhc-1 moleculen terecht komen
dit kan alleen plaatsvinden in dendritische cellen
HLA-b35 selectiedruk
HLA-b53 beschermt tegen infectie met plasmodium parasiet (malaria). Mensen met dit gen hebben dus een evolutionair voordeel, daarom krijgen steeds meer mensen in die regio dit gen 2x.
Als je dan naar andere kant van de wereld verhuisd, daar minder immuniteit omdat je minder variatie in je b-locus hebt.
dus door de selectie door overleving daalt de diversiteit van HLA-B
partnerkeuze HLA
Mensen met dezelfde HLA, vinden we minder aantrekkelijk.
Dit is selectie voor overleving–> diversiteit stijgt
eigenschappen MHC-1 vs MHC2:
- genen
- eiwitketens
- cellulaire expressie
- oorsprong Ag’s
- processingsroute
- overige componenten betrokken bij assemblage
- grootte peptidefragment
- presentatie aan …
