Antigeenherkenning door T-cellen Flashcards
combinatiediversiteit: als gevolg van V(D)J recombinatie
junctionele diversiteit: door onnauwkeurigheid tijdens het aan elkaar plakken van V(D)J segmenten
Thymus en T-lymfocyt rijping
- waaruit bestaat thymus
- hoe loopt migratie van T-cellen tijdens ontwikkeling
- hoe zijn T-cellen geladen tijdens ontwikkeling en wanneer verandert dit
- welke ketens worden gecheckt op functionaliteit en waarom
- wat wordt T-cel uiteindelijk?
Thymus bestaat uit de cortex (hoge dichtheid cellen) en medulla (lage dichtheid cellen). Het is een epitheliaal stromaal netwerk (spons structuur).
Tijdens de ontwikkeling van T-cellen gaan ze van het beenmerg naar het bloed en dan in de laag tussen de cortex en medulla. Dan gaan ze in cortex en rijpen ze uit oiv chemokinen en cytokinen.
Ze zijn eerst dubbel nega, tijdens deze fase wordt het gen voor de beta-keten gearrangeerd. Na selectie op basis van functionaliteit van de beta-keten met behulp van inval met de aflfa keten worden de cellen dubbel positief.
Deze cellen prolifereren en ondergaan genherschikkingen van de alfa-keten, waarna weer de functionaliteit wordt getest. Functionaliteit moet steeds getest worden, omdat genherschikkingen random zijn en er hierdoor ook niet-functionele t-lymfocyten kunnen ontstaan.
Na nog een paar stappen wordt T-lymfocyt single posi (CD4+ of CD8+)
Kinetiek van T-cel differentiatie
Nadat t-lymfocyten uit beenmerg binnenkomen is er veel proliferatie. Tijdens recombinatie processen stopt de groei even, om de goede cellen te selecteren. Daarna weer proliferatie van de goede cellen.
Positieve selectie T-lymfocyten (centrale tolerantie)
- waarop selectie
- welke stap in selectieproces
- waar in thymus en door welke cellen + functie van deze cellen
- wat als een cel niet goed is
= selectie op TCR met goede affiniteit voor lichaamseigen HLA
Dit is het eerste selectieproces waar de T-lymfocyten doorheen gaan. Dit proces vindt plaats in de cortex door corticale thymus epitheelcellen (cTEC’s). Deze presenteren peptiden op HLA.
De cellen die geen interactie hebben met het HLA en de cellen die een te sterke interactie hebben die gaan in apoptose.
te sterk–> potentieel gevaarlijk, omdat ze auto-immuun reacties kunnen veroorzaken.
Hoe wordt bepaald of T-lymfocyt CD8+ of CD4+ wordt?
Dit ligt aan de sterkte van de binding met HLA-1 of HLA-2.
- HLA-1: bestaat uit een alfa keten met een ondersteunend beta2-microglobuline.
- HLA-2: bestaat uit een alfa en een beta keten
ezelsbruggetje:
MHC1 met CD8 (1x8=8)
MHC2 met CD4 (2x4=8)
In de dubbel positieve cellen zijn beide co-receptoren nog aanwezig, afhankelijk van welke binding het sterktst is zal de t-lymfocyt 1 van de co-receptoren verliezen en een single positieve cel worden.
Negatieve selectie T-lymfocyten (centrale tolerantie)
- waar is deze selectie tegen
- waar in thymus, door welke cellen
- wat als de cellen niet goed zijn
- welke fase van ontwikkeling is de T na deze selectie + naam
Dit is selectie tegen TCR met een te hoge affiniteit voor lichaamseigen peptiden in HLA
Dit proces vindt plaats in de medulla door mTECs en DC’s. Transcriptiefacor AIRE zorgt ervoor dat alle weefselspecifieke eiwitten tot expressie worden gebracht.
Cellen met hoge affiniteit voor autoantigenen moeten in apoptose.
Na deze selectie is het een voorloper T-lymfocyt. De voorloper wordt pas een t-lymfocyt wanneer deze in de circulatie terechtkomt.
verschil posi en nega selectie
Wat als er na de positieve en negatieve selectie nog auto-reactieve T-cellen zijn overgebleven ? –> perifere tolerantie
Dit is in de circulatie. Autoreactieve T-cellen worden hier funtioneer uitgeschakeld. Dit kan door apoptose. Of via anergie, hierbij gaat de t-lymfocyt in een status waarbij hij nier meet op prikkels kan reageren. Daarnaast kan de activiteit van deze t-lymfocyten worden geremd door regulatoire t-lymfocyten en tolerogene dendritische cellen.
cellulaire respons van T- en B-lymfocyt
T- en B- cel komen naief uit beenmerg of thymus, want nog niet in contact gekomen met lichaamsvreemde antigenen. Als in contact worden ze geactiveerd en gaan ze prolifereren en differentieren. Na infectie klaren gaan cellen in apoptose en blijven geheugencellen achter.
CD4+ celactivatie
Th-cel herkennen antigenen met HLA-2. Naast antigeen is er nog co-activatie nodig om de cel volledig te activeren.
Dit gebeurt door CD80 of CD86 wat ook op de APC zit die bind aan de CD-28 receptor op de Th-cel.
Naast deze activerende co-stimulatie heb je ook inhiberende signalen, dit gebeurt als PDL-1 aan de PD1 receptor bindt. Of als CD80/96 aan de CTLA-4 receptor bindt
tumorcellen maken hier gebruikt van, om dit effect te blokkeren zijn er CTLA-4 blokkers (ipilimumab) en PD-1 blokkers (nivolumab)
Verschillende type CD4+ cellen
De verschillende Th-cellen produceren andere profielen van signaalstoffen en brengen hiermee andere reacties op gang.
TCRYÒ+ T-cellen
De normale T-lymfocyten zijn alfa-beta T-lymfocyten, die uit 1 alfa en uit 1 beta keten bestaan.
dit is een andere variant van een t-lymfocyt, hier is nog niet alles over bekend.
Ze zitten tussen innate en adaptieve afweer in
naarmate de leeftijd vorderd krijg je meer delta 2 en minder delta 1
