HC.2 - Combinaties van aangeboren afwijkingen Flashcards
Wat zijn mogelijke oorzaken van combinaties van aangeboren afwijkingen?
Syndromen, associaties of sequenties
Wat is het doel van registratie van aangeboren afwijkingen?
- Vaststellen frequentie van een afwijking
- Evalueren van het effect van interventies
- Evalueren van het effect verandering in de
populatie - Snelle herkenning van teratogene exposities
- Etiologisch onderzoek
- Planning medische zorg
Wat zijn de belangrijkste registratie mogelijkheden voor aangeboren afwijkingen?
LVR 1/2, LNR, NEORAH (hielpriek), LAREB (bijwerkingen), TIS (medicatie), STOET (tumoren) en EUROCAT
Wat zijn kenmerken van aangeboren afwijkingen?
in 3-5% van de geboortes
- 2/3 geïsoleerd, 1/3 complexe aandoening
- geisoleerde afwijkingen hoeven niet sporadisch te zijn en zijn een reden voor onderzoek naar verdere afwijkingen omdat er mogelijk sprake is van een syndroom. daarnaast kunnen ze ook erfelijk zijn: monogenetisch of multifactorieel, beide met een mogelijk herhalingsrisico voor andere kinderen
- Top 3: hartafwijkingen, ledemaatsafwijkingen, chromosomale afwijkingen
Wat zijn indicaties voor syndroomdiagnostiek?
- Voorkomen van een of meerdere aangeboren afwijkingen
- Groeiachterstand bij geboorte of in 1e levensjaar
- Achterstand in verstandelijke ontwikkeling
wat zijn hoofdsymptomen en wat zijn nevensymptomen
hoofdsymptomen: kenmerken waarop de diagnose wordt gesteld
nevensymptomen: kenmerken die de diagnose ondersteunen
Wat zijn de handvaten voor syndroomdiagnostiek?
- Kijken
- Meten
- Curves met normaalwaarden
- Fotos van ouders, broers/zussen of aangedane familie
- Literatuur en databases
noem verschillende syndromen met hun oorzaak
- congenitaal rubella syndroom: teratogeen effect
-downsyndroom: chromosoomafwijking - smith-lemli-opitz syndroom: stoornis in het cholesterolmetabolisme, AR
- apert syndroom: vrijwel altijd nieuwe mutatie, AD
- fragiele x syndroom: x gebonden, repeat verlenging
Hoe ontstaan verschillende presentaties van bepaalde aandoeningen?
- Variabele expressie: verschillen in ernst/soort afwijkingen
- Penetrantie: percentage individuen dat een aandoening tot expressie brengt
- Anticipatie/repeat expansion: verschijnselen van een syndroom nemen toe met de generatie (bv dystorfia myotonica, fragiele X)
Wat zijn presentaties van holoprosencephalie?
Van ontbreken van een snijtand tot fusie hersenhelften en aangezicht
Hoe kunnen verschillende syndromen tot uiting komen?
- Hoge penetrantie, zeer variabele expressie (bv Marfan)
- Hoge penetrantie, geringe variabele expressie (bv achondroplasie-> FGFR3-gen)
- Verminderde penetrantie, geringe variabele expressie (bv Muenke)
Wat zijn kenmerken van het Muenke syndroom?
- Autosomaal dominante mutatie FGFR3 gen
- Coronale craniosynostosis, brachydactylie, carpale/tarsale coalitie
Welke typen heterogeniteit zijn er?
- Locus/genetisch: een ziektebeeld, meerdere genen (bv Noonan -> tpn11-gem 50%, SOS1-gen 20%, KRAS-gen 5%)
- Allelisch: een gen, meerdere ziektebeelden (bv FGFR3-> achomdroplasie, hyochondroplasie, thanatophore dysplasie, syndroom van crouzon met acanthosis nigricans of het syndroom van muenke)
symptomen achondroplasie
- trident hand
- normale intelligentie
- verkorting van de bovenste ledematen
symptomen marfan syndroom
lensluxatie
aneurysa
lange spanlengte
hypermobiele gewrichten
striae
scoliose
arachnodactylie
pectus excavatum
kenmkeren dystrophia myotonica
- autosomaal dominant
- wordt veroorzaakt door een CTG-repeat, treedt anticipatie op -> wordt verlengd wanneer het van moeder komt
- hoe meer repeats er zijn, hoe eerder de verschijnselen optreden
- kenmerkend is myotonie: spierstijfheid
symtomen dystrophia myotonica
- congenitaal: begint bij geboorte; vroege symptomen: hypotonie, ademhalings-, slik-, leer- en spraakproblemen, klompvoeten; late symptomen: myotonie, spierzwakte, staar, traagheid, apathie, orgaanstoornissen
- kind: begint 1-12 jaar; vroege symptomen: leer- en spraakproblemen, darmklachten: late symptomen: myotonie, spierzwakte, staar, traagheid, apathie, orgaanstoornissen
- volwassen begint 12-50 jaar: vroege symptomen: myotonie, spierzwakte; late symptomen: toename zwakte, staar, traagheid, apathie, orgaanstoornissen
- mild: begint > 50 jaar: vroege symptomen: staar; late symptomen: myotonie, lichte zwakte
Wat zijn kenmerken van het Noonan syndroom?
- Autosomaal dominant
- Heterogeen: PTPN11, SOS1 of KRAS
- Hartafwijkingen (klepstenose), kort gestalte, brede nek, milde mentale retardie (25%), gelaatsafwijkingen (downslant, laagstaande oren, ptosis, hypertelorisme)
Wat is een associatie?
Het vaker dan op basis van toeval in combinatie met elkaar optreden van twee of meer aangeboren afwijkingen
Welke afwijkingen komen vaak voor in een associatie met elkaar?
VACTERL-H:
- Vertebraal
- Anale atresie/stenose
- Cardiale defecten
- Tracheo-eosophageale fistels
- Radiale defecten en renale anomalies
- Limb defecten
- Hydrocephalus.
of MURCS: mullerian duct aplasie, renale aplasie, cervicothoracale somieten dysplasie
verband charge en associatie
werd voorheen gezien als een associatie maar wordt nu als een syndroom beschouwd. het verantwoordelijke gen is ontdekt met een array-CGH op chromosoom 8.
Hoe kun je verschillende afwijkingen herkennen met een SNP analyse?
Normaal: LogR=0 / 3 BAF waarden
Deletie: LogR=-0,5 / 2 BAF waarden
Duplicatie: LogR=0,37 / 4 BAF waarden
Hoe ontstaan aneuploidieën?
Non-disjunctie tijdens de mitose/meoise
-> Trisomie, turner, Klinefelter
Welke typen translocaties zijn er?
- Gebalanceerd: uitwisseling (reciproke translocatie)
- Ongebalanceerd: 1 chromosoom extra stuk, 1 chromosoom mist een stuk
- Robertsoniaans: versmelting lange armen acrocentrische chromosomen
Wat kun je aantonen met SNP arrays?
Verlies/winst van materiaal: deletie/duplicatie van chromosomen en ongebalanceerde translocaties
Hoe verloopt next generation sequencing?
- Fragmentatie en mapping (relevante genen)
- Variant calling
- Filteren normale variaties
- Classificeren
Wat zijn mogelijke gevolgen van een mutatie?
Nonsense: vroege stop codon
Missense: verandering aminozuurvolgorde
Frameshift: verkeerd leesraam
Wat is een trio analyse?
NGS analyse van ouders en kind
- Selectie op verwacht overervingspatroon
Wat zijn voor- en nadelen van exome sequencing?
+ Goedkoper, nieuwe kandidaatsgenen vinden
- Veel nevenbevindingen
Wat zijn kenmerken van de NIPT?
- 5% placentair DNA
- Bepalen aanwezigheid trisomie met NGS
- Uitslag duurt 3 weken
Wat is een sequentie?
Combinatie van aangeboren afwijkingen welke, in één of meerdere cascades, voortvloeien uit een enkele initiële aangeboren afwijking of mechanische kracht
Wat zijn voorbeelden van sequenties?
Oligohydramnion leidt tot hypoplasie
Micro/retrognatie leidt tot schisis door tongobstructie
Wat zijn mogelijke oorzaken van de Robin sequentie?
Oligohydramnion leidt tot mandibulaire deformatie
Neurogene hypotonie leidt tot tekort aan mandibulaire training
Groei deficiëntie leidt tot intrinsieke mandibulaire hypoplasie
Bindweefselziekte leidt tot intrinsieke mandibulaire hypoplasie en schisis
Wat is frontonasale dysplasie
Sequentie van verstoorde aanleg van neus, ogen en frontale bot
Wat zijn kenmerken van het Silver Russel syndroom?
Maternale disomie chromosoom 7 of 11
- Relatieve macrocephalie, groeivertraging, korte oogspleet, driehoekig gezicht
Wat zijn kenmerken van het Waardenburg syndroom?
Autosomaal dominante mutatie
- Heterochromie, slechthorendheid, poliosis, kleine neus, hypertelorisme
Wat zijn kenmerken van het shprintzen-goldberg syndroom
Autosomaal dominante 22q11 deletie
Craniosynostose, slechthorendheid, hartafwijkingen en mentale retardie
Wat zijn kenmerken van het Bardet-Biedl syndroom?
- Heterogene mutatie, autosomaal recessief of tri-allelisch
- Axiale polydactylie, overgewicht, slechthorendheid, hirschsprung, hydrometrocoplos vagina
Wat zijn kenmerken van het Turner syndroom?
45,X (nondisjunctie) of 46,X (twee Xq chromatiden)
- Oedeem handen/voeten, brede nek, korte lengte, cubitus valgus, hart/nier afwijkingen, uitblijvende puberteit (streak ovaries)
wat is pierre-robin sequentie
hierbij is er sprake van micrognatie en retrognathie. dit geeft verplaatsing van de tong naar achteren, hetgeen sluiting van het zachte gehemelte voorkomt. zo ontstaat een secundaire u-vormige schisis. normaal sluit het palatum als een rits. als hier ergens iets mis gaat, ontstaat een v-vormige schisis. maar omdat de tong nu naar achteren wordt gedrukt en in de weg zit om te sluiten, onrstaat een u vormige schisis.
bij welke syndromen zie je pierre-robin sequentie
stickler of nagar syndroom
wat is potter sequentie
een probleem in de neiren geeft te weinig vruchtwater, waardoor er foetale compressie is, hetgeen weer leidt tot deformatie zoals klompvoeten, deze kindjes worden bijna altijd doodgeboren
