HC.2 - Combinaties van aangeboren afwijkingen

Question 1

Wat zijn mogelijke oorzaken van combinaties van aangeboren afwijkingen?

Answer 1

Syndromen, associaties of sequenties

Question 2

Wat is het doel van registratie van aangeboren afwijkingen?

Answer 2

• Vaststellen frequentie van een afwijking
• Evalueren van het effect van interventies
• Evalueren van het effect verandering in de
  populatie
• Snelle herkenning van teratogene exposities
• Etiologisch onderzoek
• Planning medische zorg

Question 3

Wat zijn de belangrijkste registratie mogelijkheden voor aangeboren afwijkingen?

Answer 3

LVR 1/2, LNR, NEORAH (hielpriek), LAREB (bijwerkingen), TIS (medicatie), STOET (tumoren) en EUROCAT

Question 4

Wat zijn kenmerken van aangeboren afwijkingen?

Answer 4

in 3-5% van de geboortes
- 2/3 geïsoleerd, 1/3 complexe aandoening
- geisoleerde afwijkingen hoeven niet sporadisch te zijn en zijn een reden voor onderzoek naar verdere afwijkingen omdat er mogelijk sprake is van een syndroom. daarnaast kunnen ze ook erfelijk zijn: monogenetisch of multifactorieel, beide met een mogelijk herhalingsrisico voor andere kinderen
- Top 3: hartafwijkingen, ledemaatsafwijkingen, chromosomale afwijkingen

Question 5

Wat zijn indicaties voor syndroomdiagnostiek?

Answer 5

• Voorkomen van een of meerdere aangeboren afwijkingen
• Groeiachterstand bij geboorte of in 1e levensjaar
• Achterstand in verstandelijke ontwikkeling

Question 6

wat zijn hoofdsymptomen en wat zijn nevensymptomen

Answer 6

hoofdsymptomen: kenmerken waarop de diagnose wordt gesteld
nevensymptomen: kenmerken die de diagnose ondersteunen

Question 7

Wat zijn de handvaten voor syndroomdiagnostiek?

Answer 7

• Kijken
• Meten
• Curves met normaalwaarden
• Fotos van ouders, broers/zussen of aangedane familie
• Literatuur en databases

Question 8

noem verschillende syndromen met hun oorzaak

Answer 8

• congenitaal rubella syndroom: teratogeen effect
  -downsyndroom: chromosoomafwijking
• smith-lemli-opitz syndroom: stoornis in het cholesterolmetabolisme, AR
• apert syndroom: vrijwel altijd nieuwe mutatie, AD
• fragiele x syndroom: x gebonden, repeat verlenging

Question 9

Hoe ontstaan verschillende presentaties van bepaalde aandoeningen?

Answer 9

• Variabele expressie: verschillen in ernst/soort afwijkingen
• Penetrantie: percentage individuen dat een aandoening tot expressie brengt
• Anticipatie/repeat expansion: verschijnselen van een syndroom nemen toe met de generatie (bv dystorfia myotonica, fragiele X)

Question 10

Wat zijn presentaties van holoprosencephalie?

Answer 10

Van ontbreken van een snijtand tot fusie hersenhelften en aangezicht

Question 11

Hoe kunnen verschillende syndromen tot uiting komen?

Answer 11

• Hoge penetrantie, zeer variabele expressie (bv Marfan)
• Hoge penetrantie, geringe variabele expressie (bv achondroplasie-> FGFR3-gen)
• Verminderde penetrantie, geringe variabele expressie (bv Muenke)

Question 12

Wat zijn kenmerken van het Muenke syndroom?

Answer 12

• Autosomaal dominante mutatie FGFR3 gen
• Coronale craniosynostosis, brachydactylie, carpale/tarsale coalitie

Question 13

Welke typen heterogeniteit zijn er?

Answer 13

• Locus/genetisch: een ziektebeeld, meerdere genen (bv Noonan -> tpn11-gem 50%, SOS1-gen 20%, KRAS-gen 5%)
• Allelisch: een gen, meerdere ziektebeelden (bv FGFR3-> achomdroplasie, hyochondroplasie, thanatophore dysplasie, syndroom van crouzon met acanthosis nigricans of het syndroom van muenke)

Question 14

symptomen achondroplasie

Answer 14

• trident hand
• normale intelligentie
• verkorting van de bovenste ledematen

Question 15

symptomen marfan syndroom

Answer 15

lensluxatie
aneurysa
lange spanlengte
hypermobiele gewrichten
striae
scoliose
arachnodactylie
pectus excavatum

Question 16

kenmkeren dystrophia myotonica

Answer 16

• autosomaal dominant
• wordt veroorzaakt door een CTG-repeat, treedt anticipatie op -> wordt verlengd wanneer het van moeder komt
• hoe meer repeats er zijn, hoe eerder de verschijnselen optreden
• kenmerkend is myotonie: spierstijfheid

Question 17

symtomen dystrophia myotonica

Answer 17

• congenitaal: begint bij geboorte; vroege symptomen: hypotonie, ademhalings-, slik-, leer- en spraakproblemen, klompvoeten; late symptomen: myotonie, spierzwakte, staar, traagheid, apathie, orgaanstoornissen
• kind: begint 1-12 jaar; vroege symptomen: leer- en spraakproblemen, darmklachten: late symptomen: myotonie, spierzwakte, staar, traagheid, apathie, orgaanstoornissen
• volwassen begint 12-50 jaar: vroege symptomen: myotonie, spierzwakte; late symptomen: toename zwakte, staar, traagheid, apathie, orgaanstoornissen
• mild: begint > 50 jaar: vroege symptomen: staar; late symptomen: myotonie, lichte zwakte

Question 18

Wat zijn kenmerken van het Noonan syndroom?

Answer 18

• Autosomaal dominant
• Heterogeen: PTPN11, SOS1 of KRAS
• Hartafwijkingen (klepstenose), kort gestalte, brede nek, milde mentale retardie (25%), gelaatsafwijkingen (downslant, laagstaande oren, ptosis, hypertelorisme)

Question 19

Wat is een associatie?

Answer 19

Het vaker dan op basis van toeval in combinatie met elkaar optreden van twee of meer aangeboren afwijkingen

Question 20

Welke afwijkingen komen vaak voor in een associatie met elkaar?

Answer 20

VACTERL-H:
- Vertebraal
- Anale atresie/stenose
- Cardiale defecten
- Tracheo-eosophageale fistels
- Radiale defecten en renale anomalies
- Limb defecten
- Hydrocephalus.

of MURCS: mullerian duct aplasie, renale aplasie, cervicothoracale somieten dysplasie

Question 21

verband charge en associatie

Answer 21

werd voorheen gezien als een associatie maar wordt nu als een syndroom beschouwd. het verantwoordelijke gen is ontdekt met een array-CGH op chromosoom 8.

Question 22

Hoe kun je verschillende afwijkingen herkennen met een SNP analyse?

Answer 22

Normaal: LogR=0 / 3 BAF waarden
Deletie: LogR=-0,5 / 2 BAF waarden
Duplicatie: LogR=0,37 / 4 BAF waarden

Question 23

Hoe ontstaan aneuploidieën?

Answer 23

Non-disjunctie tijdens de mitose/meoise
-> Trisomie, turner, Klinefelter

Question 24

Welke typen translocaties zijn er?

Answer 24

• Gebalanceerd: uitwisseling (reciproke translocatie)
• Ongebalanceerd: 1 chromosoom extra stuk, 1 chromosoom mist een stuk
• Robertsoniaans: versmelting lange armen acrocentrische chromosomen

Question 25

Wat kun je aantonen met SNP arrays?

Answer 25

Verlies/winst van materiaal: deletie/duplicatie van chromosomen en ongebalanceerde translocaties

Question 26

Hoe verloopt next generation sequencing?

Answer 26

1. Fragmentatie en mapping (relevante genen)
2. Variant calling
3. Filteren normale variaties
4. Classificeren

Question 27

Wat zijn mogelijke gevolgen van een mutatie?

Answer 27

Nonsense: vroege stop codon
Missense: verandering aminozuurvolgorde
Frameshift: verkeerd leesraam

Question 28

Wat is een trio analyse?

Answer 28

NGS analyse van ouders en kind
- Selectie op verwacht overervingspatroon

Question 29

Wat zijn voor- en nadelen van exome sequencing?

Answer 29

+ Goedkoper, nieuwe kandidaatsgenen vinden
- Veel nevenbevindingen

Question 30

Wat zijn kenmerken van de NIPT?

Answer 30

• 5% placentair DNA
• Bepalen aanwezigheid trisomie met NGS
• Uitslag duurt 3 weken

Question 31

Wat is een sequentie?

Answer 31

Combinatie van aangeboren afwijkingen welke, in één of meerdere cascades, voortvloeien uit een enkele initiële aangeboren afwijking of mechanische kracht

Question 32

Wat zijn voorbeelden van sequenties?

Answer 32

Oligohydramnion leidt tot hypoplasie
Micro/retrognatie leidt tot schisis door tongobstructie

Question 33

Wat zijn mogelijke oorzaken van de Robin sequentie?

Answer 33

Oligohydramnion leidt tot mandibulaire deformatie
Neurogene hypotonie leidt tot tekort aan mandibulaire training
Groei deficiëntie leidt tot intrinsieke mandibulaire hypoplasie
Bindweefselziekte leidt tot intrinsieke mandibulaire hypoplasie en schisis

Question 34

Wat is frontonasale dysplasie

Answer 34

Sequentie van verstoorde aanleg van neus, ogen en frontale bot

Question 35

Wat zijn kenmerken van het Silver Russel syndroom?

Answer 35

Maternale disomie chromosoom 7 of 11
- Relatieve macrocephalie, groeivertraging, korte oogspleet, driehoekig gezicht

Question 36

Wat zijn kenmerken van het Waardenburg syndroom?

Answer 36

Autosomaal dominante mutatie
- Heterochromie, slechthorendheid, poliosis, kleine neus, hypertelorisme

Question 37

Wat zijn kenmerken van het shprintzen-goldberg syndroom

Answer 37

Autosomaal dominante 22q11 deletie
Craniosynostose, slechthorendheid, hartafwijkingen en mentale retardie

Question 38

Wat zijn kenmerken van het Bardet-Biedl syndroom?

Answer 38

• Heterogene mutatie, autosomaal recessief of tri-allelisch
• Axiale polydactylie, overgewicht, slechthorendheid, hirschsprung, hydrometrocoplos vagina

Question 39

Wat zijn kenmerken van het Turner syndroom?

Answer 39

45,X (nondisjunctie) of 46,X (twee Xq chromatiden)
- Oedeem handen/voeten, brede nek, korte lengte, cubitus valgus, hart/nier afwijkingen, uitblijvende puberteit (streak ovaries)

Question 40

wat is pierre-robin sequentie

Answer 40

hierbij is er sprake van micrognatie en retrognathie. dit geeft verplaatsing van de tong naar achteren, hetgeen sluiting van het zachte gehemelte voorkomt. zo ontstaat een secundaire u-vormige schisis. normaal sluit het palatum als een rits. als hier ergens iets mis gaat, ontstaat een v-vormige schisis. maar omdat de tong nu naar achteren wordt gedrukt en in de weg zit om te sluiten, onrstaat een u vormige schisis.

Question 41

bij welke syndromen zie je pierre-robin sequentie

Answer 41

stickler of nagar syndroom

Question 42

wat is potter sequentie

Answer 42

een probleem in de neiren geeft te weinig vruchtwater, waardoor er foetale compressie is, hetgeen weer leidt tot deformatie zoals klompvoeten, deze kindjes worden bijna altijd doodgeboren