F14 Ateroskleros

Question 1

Vilka är de två huvudsakliga endotelberoende funktionerna?

Answer 1

Vasodilatation

Trombosresistans

Question 2

Vilka ämnen stimulerar trombocytaggretionen?

Answer 2

TxA2 (trombaxan)
Trombin
PAI-2

Adrenalin
Blottat kollagen (vid skada)
ADP
Serotonin

Question 3

Vilka ämnen hämmar trombocytaggretionen?

Answer 3

NO
PGI2 (prostacyklin)
tPa

Antitrombin III
ADPas
Trombomodulin

Question 4

Vilka ämnen ger relaxation i kärlen?

Answer 4

PGE2, NO och bradykinin ger också relaxation i kärlen

Question 5

Vilka ämnen ger konstriktion i kärlen?

Answer 5

TxA2, endotelin-1 och angII ger vasokonstriktion

Question 6

Vilka tre delar kännetecknar endoteldysfunktion?

Answer 6

Ökad trombocytaggregation
Ökad vasokonstriktion
Ökad adhesion av leukocyter

Question 7

Varför får man endoteldysfunktion?

Answer 7

Normalt svar på vävnadsskada
Endoteldysfunktion är ett normalt svar vid vävnadsskada

Hemodynamiska faktorer
Endoteldysfunktion kan fås av:
Hypertoni och takykardi)

Åldrande
När vi åldras får vi mindre NOS
Detta är en bidragande faktor till endoteldysfunktion

Rökning
Rökning är en fet faktor till endoteldysfunktion

Inflammation/ infektion
Ökar risken för ateroskleros vilket är en typ av endoteldysfunktion

Fetma/ insulinresistens/ diabetes
Det vill säga det metabola syndromet kan ge endoteldysfunktion

Hyperkolesterolemi
Hyperkolesterolemi ger endoteldysfunktion genom ateroskleros

Oxidationsprodukter
Exempelvis oxiderat kolesterol kan ge skada på endotelet

Brist på antioxidanter

Ischemi/ reperfusion

Mekanisk skada kateter
Perkutan coronar intervention, PCI, kan ge skada vid insättning
PCI exempelvis tar bort endotelet; man får en omedelbar tromb om man ej öser på med mediciner för att motverka

Nedsatt funktion/ minskat antal av endotelial progenitor celler
Kan inte generera ett nytt endotel lika bra = endotel dysfunktion

Dysfunktionellt HDL och lågt HDL

Stillasittande

Question 8

Hur fungerar acetylsalicylsyra i trombocythämmande terapi?

Answer 8

Acetylsalicylsyra
Låg dos av acetylsalicylsyra (aspirin) ger en specifik hämning av COX-1-enzymet i trombocyter

COX-1-hämning ger mindre TxA2
Genom COX1 hämning får vi minskad produktion av TxA2
Det vill säga därmed hämmar vi trombocytaggregation

Question 9

Varför ger acetylsalicylsyra magsår?

Answer 9

COX1 ger ju TxA2, men också PGE2
PGE2 produceras i magsäcken för att skydda slemhinnan mot saltsyra
Det är därför som acetylsalicylsyra ger ökad risk för magsår eftersom det även hämmar skyddet mot magsyra genom att hämma COX-1 där

Question 10

Vilka andra läkemedel finns för att behandla ateroskleros?

Answer 10

Atorvastatin (Statiner)
Atorvastatin sänker kolesterol

Metoprolol
Metoprolol är b-blockerare

Nitroglycerin
Nitroglycerin är kärlvidgande

Enalapril
Enalapril är ACE-hämmare
Det vill säga hämmar konversion av angI till ang II
Detta hämmar därmed vasokonstriktion

Question 11

Protonpumpshämmare ökar risken för hjärtinfarkt: Varför?

Answer 11

Protonpumpshämmare hämmar DDAH, detta är ett enzym som bryter ner ADMA, vilket innebär att vi får mer ADMA i plasma
Förhöjda nivåer av ADMA (asymmetriskt dimetylagrinin) i plasma ökar risk för hjärtinfarkt och död
Detta för att ADMA minskar produktion av NO i endotel

Question 12

Vilka biomarkörer finns för ateroskleros?

Answer 12

CRP är en markör för att en inflammation pågår

IL-6 stimulerar produktion av CRP

Question 13

Vad är mekanismen bakom plackbildning av kolesterol i kärlväggen?

Answer 13

1. De positivt laddade apoB-innehållande lipoproteinerna fastnar på negativt laddade proteoglykaner i extracellulära matrix i intiman där de modifieras
2. ApoB-innehållande lipoproteinerna modifieras med aggregation och oxidation
   Detta inducerar en inflammation
   Det vill säga monocyter vandrar in och blir till makrofager som via scavenger-receptorer tar upp de modifierade lipoproteinerna
3. Detta leder till bildning av foam cells

Question 14

Vad är karaktäristika av ett stabilt plack?

Answer 14

Liten inflammatorisk aktivitet
Liten nekrotisk kärna i placket
Relativt stor fibrös kapsel som omsluter hela skiten, vilket gör att den blir hållfast

Question 15

Hur kan ett stabilt plack ge upphov till stabil angina pectoris?

Answer 15

Det som kan hända med stabilt plack är att man får kärlkramp vid ansträning om det stabila placket inkräktar för mycket på lumen
Det vill säga stabil angina pectoris = angina pectoris (kärlkramp) vid ansträngning

Question 16

Vad är karaktäristika av ett instabilt plack?

Answer 16

En större nekrotisk kärna
Aktiva makrofager
Det vill säga högre inflammatorisk aktivitet
Tunnare fibrös kapsel

Question 17

Hur kan ett instabilt plack ge upphov till en hjärtinfarkt?

Answer 17

När den fibrösa kapseln brister så kommer det bildas en tromb (aterotrombos, aktivering och aggregering)
Om det vill sig dåligt kan det orsaka blockad av kärlet → ischemi nedströms
I värsta fall hjärtinfarkt om i koronarkärlen

Question 18

Hur blir ett stabilt plack till ett instabilt plack?

Answer 18

Det beror på obalans mellan proinflammatoriska faktorer och antiinflammatoriska faktorer

Proinflammatorisk aktivitet som ger instabilt plack 
Ökad produktion av TH1-cytokiner 
Det vill säga cytokiner från T-hjälparceller
Ökad rekrytering av monocyter/makrofager
Detta stimulerar makrofager via:
TF (tissue factor)
TNFa
IL-1
T celler

Ökad proteolytisk aktivitet
MMP-9: bryter ner bindväv vilket innebär att den fibrösa kapseln runt placket tuggas sönder;
Antingen leder det till erosion i endotelet
Eller ruptur i endotelet

Question 19

Vad är viktigt för att undvika att ett stabilt plack blir ett instabilt plack?

Answer 19

Att upprätthålla homeostasen, det vill säga att motverka en överdriven Th1-reaktion, är viktigt för att ett stabilt plack ska förbli stabilt

Metoder för att motverka överdriven TH1-reaktion
För att motverka en överdriven TH1-reaktion används iTreg-celler
iTreg-celler producerar IL-10 för att hämma inflammationen

Question 20

Vilka två typer av remodellering finns och vad innebär dem?

Answer 20

Positiv remodellering
Mekanism
Plackens tillväxt sker mot periferin

Konsekvens
Kärldiametern ökar för att bevara lumen intakt

Negativ remodellering
Mekanism
Placken växer in mot lumen

Konskevens
Placken inskränker lumen

Question 21

Varför i hela friden finns LDL-kolesterolet i intiman överhuvudtaget?

Answer 21

apoB-innehållande lipoproteiner kan fastna på proteoglykaner i extracellulära matrix i intiman

När LDL har fastnat så modifieras LDL genom aggregation/ oxidation

Question 22

Vad är orsaken till oxiderat LDL?

Answer 22

Sannolikheten för att LDL ska fastna inne i intiman ökar i och med ökad oxidativ stress orsakad på grund av;
Rökning
Infektion
Metabolt syndrom
Brist på HDL (som ju är bra på att ta upp kolesterol och annat överflöd och tar tillbaka till levern)
Brist på antioxidanter

Question 23

Hur blir LDL till oxLDL?

Answer 23

1. LDL tar sig in över endotelet och fastnar i tunica intima i kärlvägg
   LDL-partiklarna är ju apoB-lipoproteiner och positiva ytor på apoB-proteinet fastnar på negativa proteoglykaner (GAGs) i extracellulära matrix i intiman
2. Om dom stannar kvar kommer kolesterolet att oxideras av ROS som ju finns däromkring
   Oxiderat LDL-kolesterol är mycket toxiskt och måste försvinna direkt
3. Därför induceras inflammation via inflammasomen

Question 24

Hur induceras en inflammasom av oxLDL?

Answer 24

1. Margination
2. Rolling
   Rolling sker med hjälp av P- och E-selektiner
3. Adhesion + transmigration
   Adhesion sker med hjälp av ICAM-1 och integriner
4. Kemotaxis + aktivering

Question 25

Hur blir oxLDL till plack?

Answer 25

1. Inflammation induceras (inflammasome)
2. Monocyter rekryteras och vandrar in i intiman
   Monocyter differentierar till makrofager
3. Scavenger-receptorer på makrofager fångar upp oxiderat LDL-kolesterol genom oxidation specifika molekylära sekvenser = danger signals
4. Dessa danger signals finns även på apoptotiska celler och bakterier (PAMPS)
5. När makrofager får i sig för mycket oxLDL blir de lipidfyllda till maximum och därmed övergår de till så kallade “foam cells”
6. Dessa “foam cells” formar så kallade fatty streak i intiman längs kärlvägg (det är alltså en ansamling av LDL och skumceller)
7. Fatty streaks kan sedan gå i regress (= efferocytos) men också utvecklas till plack

Question 26

På vilket sätt fungerar glukokortikoider mot aterosklerotiskt plack?

Answer 26

Immunomodulerande effekter
Hämmar proinflammatoriska cytokiner
Inducerar antiinflammatoriska cytokiner
Stimulerar produktion av akuta fasreaktanter

Question 27

På vilket sätt fungerar fysisk aktivitet mot aterosklerotiskt plack?

Answer 27

Fysisk aktivitet ger minskad inflammation
Fysisk aktivitet ger sänkning av proinflammatoriska cytokiner och ökning av antiinflammatoriska myokiner (det vill säga kommer från skelettmusklerna när de aktiveras)

Fysisk aktivitet ger ökad mängd endoteliala progenitorceller
Medan endoteliala progenitorceller (EPC; som kommer från benmärgen och ersätter endotelet alltså, vilket ger bättre endotelfunktion på grund av bättre turnover sas) går upp i antal samt får förbättrad funktion