F14 Ateroskleros Flashcards
Vilka är de två huvudsakliga endotelberoende funktionerna?
Vasodilatation
Trombosresistans
Vilka ämnen stimulerar trombocytaggretionen?
TxA2 (trombaxan)
Trombin
PAI-2
Adrenalin
Blottat kollagen (vid skada)
ADP
Serotonin
Vilka ämnen hämmar trombocytaggretionen?
NO
PGI2 (prostacyklin)
tPa
Antitrombin III
ADPas
Trombomodulin
Vilka ämnen ger relaxation i kärlen?
PGE2, NO och bradykinin ger också relaxation i kärlen
Vilka ämnen ger konstriktion i kärlen?
TxA2, endotelin-1 och angII ger vasokonstriktion
Vilka tre delar kännetecknar endoteldysfunktion?
Ökad trombocytaggregation
Ökad vasokonstriktion
Ökad adhesion av leukocyter
Varför får man endoteldysfunktion?
Normalt svar på vävnadsskada
Endoteldysfunktion är ett normalt svar vid vävnadsskada
Hemodynamiska faktorer
Endoteldysfunktion kan fås av:
Hypertoni och takykardi)
Åldrande
När vi åldras får vi mindre NOS
Detta är en bidragande faktor till endoteldysfunktion
Rökning
Rökning är en fet faktor till endoteldysfunktion
Inflammation/ infektion
Ökar risken för ateroskleros vilket är en typ av endoteldysfunktion
Fetma/ insulinresistens/ diabetes
Det vill säga det metabola syndromet kan ge endoteldysfunktion
Hyperkolesterolemi
Hyperkolesterolemi ger endoteldysfunktion genom ateroskleros
Oxidationsprodukter
Exempelvis oxiderat kolesterol kan ge skada på endotelet
Brist på antioxidanter
Ischemi/ reperfusion
Mekanisk skada kateter
Perkutan coronar intervention, PCI, kan ge skada vid insättning
PCI exempelvis tar bort endotelet; man får en omedelbar tromb om man ej öser på med mediciner för att motverka
Nedsatt funktion/ minskat antal av endotelial progenitor celler
Kan inte generera ett nytt endotel lika bra = endotel dysfunktion
Dysfunktionellt HDL och lågt HDL
Stillasittande
Hur fungerar acetylsalicylsyra i trombocythämmande terapi?
Acetylsalicylsyra
Låg dos av acetylsalicylsyra (aspirin) ger en specifik hämning av COX-1-enzymet i trombocyter
COX-1-hämning ger mindre TxA2
Genom COX1 hämning får vi minskad produktion av TxA2
Det vill säga därmed hämmar vi trombocytaggregation
Varför ger acetylsalicylsyra magsår?
COX1 ger ju TxA2, men också PGE2
PGE2 produceras i magsäcken för att skydda slemhinnan mot saltsyra
Det är därför som acetylsalicylsyra ger ökad risk för magsår eftersom det även hämmar skyddet mot magsyra genom att hämma COX-1 där
Vilka andra läkemedel finns för att behandla ateroskleros?
Atorvastatin (Statiner)
Atorvastatin sänker kolesterol
Metoprolol
Metoprolol är b-blockerare
Nitroglycerin
Nitroglycerin är kärlvidgande
Enalapril
Enalapril är ACE-hämmare
Det vill säga hämmar konversion av angI till ang II
Detta hämmar därmed vasokonstriktion
Protonpumpshämmare ökar risken för hjärtinfarkt: Varför?
Protonpumpshämmare hämmar DDAH, detta är ett enzym som bryter ner ADMA, vilket innebär att vi får mer ADMA i plasma
Förhöjda nivåer av ADMA (asymmetriskt dimetylagrinin) i plasma ökar risk för hjärtinfarkt och död
Detta för att ADMA minskar produktion av NO i endotel
Vilka biomarkörer finns för ateroskleros?
CRP är en markör för att en inflammation pågår
IL-6 stimulerar produktion av CRP
Vad är mekanismen bakom plackbildning av kolesterol i kärlväggen?
- De positivt laddade apoB-innehållande lipoproteinerna fastnar på negativt laddade proteoglykaner i extracellulära matrix i intiman där de modifieras
- ApoB-innehållande lipoproteinerna modifieras med aggregation och oxidation
Detta inducerar en inflammation
Det vill säga monocyter vandrar in och blir till makrofager som via scavenger-receptorer tar upp de modifierade lipoproteinerna - Detta leder till bildning av foam cells
Vad är karaktäristika av ett stabilt plack?
Liten inflammatorisk aktivitet
Liten nekrotisk kärna i placket
Relativt stor fibrös kapsel som omsluter hela skiten, vilket gör att den blir hållfast
Hur kan ett stabilt plack ge upphov till stabil angina pectoris?
Det som kan hända med stabilt plack är att man får kärlkramp vid ansträning om det stabila placket inkräktar för mycket på lumen
Det vill säga stabil angina pectoris = angina pectoris (kärlkramp) vid ansträngning
Vad är karaktäristika av ett instabilt plack?
En större nekrotisk kärna
Aktiva makrofager
Det vill säga högre inflammatorisk aktivitet
Tunnare fibrös kapsel
Hur kan ett instabilt plack ge upphov till en hjärtinfarkt?
När den fibrösa kapseln brister så kommer det bildas en tromb (aterotrombos, aktivering och aggregering)
Om det vill sig dåligt kan det orsaka blockad av kärlet → ischemi nedströms
I värsta fall hjärtinfarkt om i koronarkärlen
Hur blir ett stabilt plack till ett instabilt plack?
Det beror på obalans mellan proinflammatoriska faktorer och antiinflammatoriska faktorer
Proinflammatorisk aktivitet som ger instabilt plack Ökad produktion av TH1-cytokiner Det vill säga cytokiner från T-hjälparceller Ökad rekrytering av monocyter/makrofager Detta stimulerar makrofager via: TF (tissue factor) TNFa IL-1 T celler
Ökad proteolytisk aktivitet
MMP-9: bryter ner bindväv vilket innebär att den fibrösa kapseln runt placket tuggas sönder;
Antingen leder det till erosion i endotelet
Eller ruptur i endotelet
Vad är viktigt för att undvika att ett stabilt plack blir ett instabilt plack?
Att upprätthålla homeostasen, det vill säga att motverka en överdriven Th1-reaktion, är viktigt för att ett stabilt plack ska förbli stabilt
Metoder för att motverka överdriven TH1-reaktion
För att motverka en överdriven TH1-reaktion används iTreg-celler
iTreg-celler producerar IL-10 för att hämma inflammationen
Vilka två typer av remodellering finns och vad innebär dem?
Positiv remodellering
Mekanism
Plackens tillväxt sker mot periferin
Konsekvens
Kärldiametern ökar för att bevara lumen intakt
Negativ remodellering
Mekanism
Placken växer in mot lumen
Konskevens
Placken inskränker lumen
Varför i hela friden finns LDL-kolesterolet i intiman överhuvudtaget?
apoB-innehållande lipoproteiner kan fastna på proteoglykaner i extracellulära matrix i intiman
När LDL har fastnat så modifieras LDL genom aggregation/ oxidation
Vad är orsaken till oxiderat LDL?
Sannolikheten för att LDL ska fastna inne i intiman ökar i och med ökad oxidativ stress orsakad på grund av;
Rökning
Infektion
Metabolt syndrom
Brist på HDL (som ju är bra på att ta upp kolesterol och annat överflöd och tar tillbaka till levern)
Brist på antioxidanter
Hur blir LDL till oxLDL?
- LDL tar sig in över endotelet och fastnar i tunica intima i kärlvägg
LDL-partiklarna är ju apoB-lipoproteiner och positiva ytor på apoB-proteinet fastnar på negativa proteoglykaner (GAGs) i extracellulära matrix i intiman - Om dom stannar kvar kommer kolesterolet att oxideras av ROS som ju finns däromkring
Oxiderat LDL-kolesterol är mycket toxiskt och måste försvinna direkt - Därför induceras inflammation via inflammasomen
Hur induceras en inflammasom av oxLDL?
- Margination
- Rolling
Rolling sker med hjälp av P- och E-selektiner - Adhesion + transmigration
Adhesion sker med hjälp av ICAM-1 och integriner - Kemotaxis + aktivering
Hur blir oxLDL till plack?
- Inflammation induceras (inflammasome)
- Monocyter rekryteras och vandrar in i intiman
Monocyter differentierar till makrofager - Scavenger-receptorer på makrofager fångar upp oxiderat LDL-kolesterol genom oxidation specifika molekylära sekvenser = danger signals
- Dessa danger signals finns även på apoptotiska celler och bakterier (PAMPS)
- När makrofager får i sig för mycket oxLDL blir de lipidfyllda till maximum och därmed övergår de till så kallade “foam cells”
- Dessa “foam cells” formar så kallade fatty streak i intiman längs kärlvägg (det är alltså en ansamling av LDL och skumceller)
- Fatty streaks kan sedan gå i regress (= efferocytos) men också utvecklas till plack
På vilket sätt fungerar glukokortikoider mot aterosklerotiskt plack?
Immunomodulerande effekter
Hämmar proinflammatoriska cytokiner
Inducerar antiinflammatoriska cytokiner
Stimulerar produktion av akuta fasreaktanter
På vilket sätt fungerar fysisk aktivitet mot aterosklerotiskt plack?
Fysisk aktivitet ger minskad inflammation
Fysisk aktivitet ger sänkning av proinflammatoriska cytokiner och ökning av antiinflammatoriska myokiner (det vill säga kommer från skelettmusklerna när de aktiveras)
Fysisk aktivitet ger ökad mängd endoteliala progenitorceller
Medan endoteliala progenitorceller (EPC; som kommer från benmärgen och ersätter endotelet alltså, vilket ger bättre endotelfunktion på grund av bättre turnover sas) går upp i antal samt får förbättrad funktion
