Clube 02 - Overview of the renin-angiotensin system- Principais componentes do SRAA - Renina e Angiotensinogênio - 28/04/23

Question 1

Qual as células responsáveis pela produção da prorenina?
Onde a renina fica armazenada até ser liberada?

Answer 1

• Células especializadas denominadas células justaglomerulares presentes na arteríola aferente de cada glomérulo
• A prorenina é clivada na enzima proteolítica ativa, renina.
• A renina ativa é então armazenada e liberada dos grânulos secretores

Question 2

Qual a ação da renina?

Answer 2

A renina inicia uma sequência de etapas que começa com a clivagem do decapeptídeo angiotensinogênio, transformando-o em um ectapeptídeo, a angiotensina I.

Question 3

Qual é a etapa de limitação da velocidade da cascata SRAA?

Answer 3

Ação da renina na conversão do angiotensinogênio em angiotensina I

Question 4

Quais são os principais estímulos fisiológicos para a secreção da renina?

Answer 4

• A hipoperfusão renal, causada por hipotensão ou depleção de volume
• aumento da atividade simpática

Question 5

Quais fatores regulam a secreção da renina?

Answer 5

Os fatores que regulam a secreção de renina estão relacionados às ações clássicas da angiotensina II:

• aumento da reabsorção de sódio e água
• vasoconstrição sistêmica.

Question 6

Como ocorre o feedback de curto prazo da secreção de renina?

Answer 6

O feedback de curto prazo da secreção de renina é mediado pela angiotensina II;

• a angiotensina II liga-se ao seu receptor para inibir a expressão do gene da renina

Question 7

Como ocorre o feedback de longo prazo da secreção de renina?

Answer 7

O feedback de longo prazo da secreção de renina é mediado pelo ciclo fisiológico da angiotensina II;

A angiotensina II aumenta a pressão arterial e a retenção de sódio, o que inibe a liberação de renina.

Question 8

Quais são os 3 principais locais onde ocorrem detecção das alterações no volume do fluido extracelular que governam a liberação de renina?

Answer 8

● Barorreceptores (ou receptores de estiramento) na parede da arteríola aferente
- Barorreceptores cardíacos e arteriais, que regulam a atividade neural simpática e o nível
de catecolaminas circulantes, os quais aumentam a secreção de renina por meio dos
receptores beta-1-adrenérgicos
● As células da mácula densa no início do túbulo distal que parecem ser estimuladas por uma redução na entrega de cloreto, particularmente na concentração de cloreto no fluido entregue a este local

Question 9

Qual a relação do cloreto com a renina?

Answer 9

A concentração de cloreto no fluido entregue às células da mácula densa (no início do TD) é detectada e quando ocorre uma redução essas células são estimuladas a liberar renina

Question 10

Em indivíduos normais, qual é o principal determinante da secreção de renina?

Answer 10

• É a ingestão de sódio
• uma alta ingestão expande o volume do líquido extracelular e diminui a liberação de renina,
• uma baixa ingestão de sódio (ou perdas de sódio e água de qualquer local) leva a uma redução no volume do líquido extracelular e estimulação da secreção de renina.

Question 11

Qual a diferença entre estímulos agudos e crônicos à secreção da renina?

Answer 11

• Aumentos agudos na secreção de renina, como aqueles que ocorrem com hipovolemia, refletem principalmente a liberação de renina pré formada de grânulos secretores intracelulares
• Estímulos crônicos e persistentes à liberação de renina levam ao aumento da síntese de nova pró-renina e renina

Question 12

A renina circulante é medida indiretamente ou, com menos frequência, diretamente.

Qual é e como ocorre a medição indireta?

Answer 12

• A atividade da renina plasmática (PRA) é uma medida indireta da renina que emprega um bioensaio enzimático cinético, que mede sua capacidade de gerar angiotensina I.
• A taxa de produção de angiotensina I e, portanto, PRA, depende criticamente da
  concentração de substrato no plasma (ou seja, AGT).

Question 13

A renina circulante é medida indiretamente ou, com menos frequência, diretamente.

Qual é e como ocorre a medição direta?

Answer 13

A concentração plasmática de renina (PRC) emprega um ensaio imunossorvente direto
que detecta pró-renina e renina

Question 14

A questão de qual medida é mais clinicamente significativa é debatida. Em geral, há boa
correlação entre PRA e PRC, com algumas exceções notáveis.
Quais são?

Answer 14

• Na gravidez e em mulheres que tomam pílulas anticoncepcionais orais, um aumento no AGT resulta em maior PRA do que PRC
• em pacientes com insuficiência cardíaca grave, baixas concentrações de AGT resultam em valores de PRA mais baixos.

Question 15

Qual a importância da medição da renina em casos de aldosteronismo primário?

Answer 15

O valor da medição da renina em estados patológicos, como a hipertensão, foi estudado
extensivamente.
Por exemplo, a renina é freqüentemente medida em pacientes com suspeita de aldosteronismo primário (causa comum de hipertensão)

Question 16

Por que a medição da renina em pacientes com hipertensão primária não é interessante atualmente?

Answer 16

Devido a grandes variações nas medições de renina plasmática e nas respostas clínicas à terapia

Question 17

O que dizia a teoria que indicava a medição da renina em casos de hipertensão primária?

Answer 17

• níveis elevados de renina, a hipertensão é causada por vasoconstrição arteriolar,
• níveis baixos de renina, a hipertensão é causada pela expansão do volume de líquido extracelular .
  Esta teoria levou a uma proposta em que o
  tratamento poderia ser individualizado com base nos níveis de renina

Question 18

Por que a renina foi considerada um importante alvo medicamentoso de tratamento?

Answer 18

• A renina foi um alvo atraente para o bloqueio do SRA porque atua na etapa limitante da velocidade (ou seja, a conversão de AGT em angiotensina I) e porque a renina é altamente específica para seu substrato.
• Além disso, tanto os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) quanto os bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRAs) produzem um aumento reativo da renina e, portanto, um aumento dos peptídeos da angiotensina (a angiotensina I aumenta com os inibidores da ECA e tanto a angiotensina I quanto a angiotensina II aumentam com BRAs).
• Somente a inibição da renina torna o SRA quiescente, suprimindo todos os produtos da angiotensina.

Question 19

Qual é o medicamento utilizado para inibição da renina?

Answer 19

Aliscireno

Question 20

Por que, por enquanto, o tratamento de inibição da renina não é estimulado?

Answer 20

Apesar de todas as vantagens citadas em casos de inibição da renina, a vantagem clínica não está clara, pois:

• Embora o aliscireno (o único inibidor de renina disponível) seja eficaz e seguro como agente antihipertensor único, não deve ser combinado com um inibidor da ECA ou BRA.
• O bloqueio combinado do SRA não melhora os resultados na maioria dos pacientes e aumenta os eventos adversos.
• Como resultado, é improvável que os inibidores de renina ganhem um lugar no tratamento clínico de rotina sem estudos de desfechos favoráveis na doença renal não diabética

Question 21

A prorenina é expressa constitutivamente e também é secretada na circulação sistêmica. Apesar de sua abundância, o papel fisiológico da prorenina permanece obscuro, pois nenhum efeito direto na hemodinâmica sistêmica foi demonstrado.
Qual a relação entre a prorenina e renina ativa circulantes em na maioria dos indivíduos?
E em indivíduos diabéticos?

Answer 21

• Na maioria dos indivíduos, a pró-renina representa até 90% da renina circulante, enquanto a renina ativa representa 10%.
• em pacientes com diabetes de longa data, a prorenina é muito elevada e a renina ativa é normal ou baixa, de modo que 99% ou mais da renina circulante é prorenina.

Question 22

Qual a relação entre níveis elevados de prorenina em indivíduos diabeticos?

Answer 22

Níveis mais elevados de pró-renina em pacientes com diabetes estão associados a:

• albuminúria
• nefropatia
• retinopatia diabética

Um estudo, por exemplo, descobriu que um aumento na concentração de prorenina entre pacientes com diabetes previu independentemente o início subsequente de albuminúria

Question 23

Qual a importância da pro-renina sobre a função uterina?

Answer 23

• A prorenina pode ser importante para a função uterina, particularmente durante a gravidez.
• Além de um tecido intrauterino RAS, um ovário, bem como um RAS fetal também estão
  envolvidos na gravidez normal.
• Esses sistemas de tecidos parecem desempenhar papéis chave na ovulação, implantação, placentação e desenvolvimento das circulações uteroplacentárias e umbilicoplacentárias

Question 24

O receptor (pro) renina também é sítio de ligação da renina?

Answer 24

A existência do receptor de (pro)renina (PRR), um receptor para pró-renina e renina, foi suspeitada com base em evidências demonstrando efeitos da renina independentes da angiotensina II, e foi finalmente identificada em 2002

Question 25

Qual o efeito da ligação da renina ao PRR?

Answer 25

A ligação da renina ao PRR causa um aumento de quatro vezes na capacidade da renina de catalisar a conversão de AGT em angiotensina I.

Question 26

Qual o efeito da ligação da pró-renina ao PRR?

Answer 26

Quando ligada ao PRR, a pró-renina sofre uma alteração conformacional que revela seu sítio catalítico ativo e, portanto, a pró-renina pode funcionar como renina enzimaticamente ativa quando ligada ao receptor.

Question 27

A ligação de prorenina ou renina ao PRR ativa várias vias de sinalização, incluindo:

Answer 27

As proteínas cinases:
- ativadas por mitógenos (MAPKs)
- reguladas por sinal extracelular (ERK) 1 e 2,
- fator de crescimento transformador beta 1
- inibidor do ativador de plasminogênio-1 (PAI-1)

Question 28

A PRR é uma aspartil protease (a primeira protease descoberta).
Em quais locais se encontram os PRRs?

Answer 28

O receptor é abundantemente expresso no coração, cérebro, placenta e olho, com menor expressão no fígado e rim.

Question 29

Onde se localiza o PRR no rim?

Answer 29

Dentro do rim, o receptor está localizado no mesângio dos glomérulos e no subendotélio das artérias renais, colocalizando-se com a renina.

Question 30

Qual a relação de PRR no coração e rim com pacientes diabéticos?

Answer 30

A existência do PRR no coração e no rim pode ajudar a explicar a responsividade dos pacientes diabéticos ao bloqueio do SRA, apesar dos baixos níveis de renina ativa (e altos níveis de prorenina)

Question 31

Qual a importância do PRR no desenvolvimento embrionário?

Answer 31

Estudos em animais mostraram a importância do PRR no desenvolvimento embrionário e na biologia das células-tronco , e a ablação genética do PRR produz um fenótipo letal embrionário