cap 37 -boli metabolice mostenite Flashcards
1
Q
boli mitocondriale
A
- functia anormala a mitocondriilor ubicuitare producatoare de energie => boli ce afecteaza mai multe organe, pe langa muschiul scheletic (Ex : DZ, alte endocrinopatii, trasaturi dismorfice minore)
- totusi, majorit bolilor mitocondriale afecteaza SN in mod exclusiv
- 2 caract ale bolilor mitocondriale:
1. fibre rosii rugoase (zdrentuite) - o modificare speciala a fibrelor musculare cu aglutinarea mitocondriilor in fibrele musculare
2. acidoza lactica sistemica - sdr principale sunt: MELAS si MERRF, atrofia optica Leber, oftalmoplegia externa progresiva, sdr Leigh
2
Q
trasaturi diagnostice ale bolilot metabolice ereditare
A
- Afectare neurologica similara la un frate/ruda apropiata
- a. Episoade recurente neconvulsivante cu afectarea starii de constienta, sau
b. Crize intractabile la sugari sau copii mici, sau
c. Spasme infantile si crize mioclonice progresive in absenta encefalopatiei hipoxic-ischemice neonatale - Combinatii de :
- ↓ FM spastica simetrica sau generalizata neexplicata
- ataxie cerebeloasa
- tulb extrapiramidale
- surditate sau cecitate - Progresia unei afectari neurologice in mai multe luni/ani
- Intarzierea dezvoltarii la un pacient fara : anomalii congenitale somatice, fara ruda apropiata cu intarziere de dezvoltare.
+ efectuare analiza LCR, sange si urina, IRM cerebral, studiu genetic.
3
Q
trasaturi diagnostice ale bolilor metabolice ereditare
A
- in prezent se efectueaza screening neo-natal => descoperirea pacientilor asimptomatici dar la risc => introducerea masurilor dietetice adecvate
- tablou clinic f variat, in functie de natura deficitului biochimic si de stadiul de maturare a SN in momentul in care alterarile metabolice devin evidente
o ex: in fenilcetonurie – efect specific asupra subst albe cerebrale, in special in timpul mielinizarii active; dupa ce mielogeneza e completa, anomaliile biochimice devin ~ inofensive
o e important nivelul de dezvoltare al SN in momentul cand boala debuteaza – o alterare la un nou-nascut e mai putin evidenta ca la un copil mare
o pe masura ce boala evolueaza, manif clinice sunt dependente si influentate de maturarea continua a elementelor neafectate ale SN → poate da impresia unui regres al functiilor neurologice, a lipsei de progres al dezvoltarii sau chiar al imbunatatirii functionale (prin maturizarea completa a partilor normale ale SN)
4
Q
grupare boli metabolice in functie de vsrsta
A
- gruparea acestor sdr in functie de perioada de varsta la care sunt cel mai probabil sa apara:
o perioada neonatala
o perioada de sugar (1-12 luni)
o perioada de copil mic (1-4 ani)
o perioada de copil mare
o adolescenta – cu organizarea lor pe sdr
o perioada de adult – cu organizarea lor pe sdr - anumite defecte metabolice ereditare care in mod tipic se manifesta intr-o anume perioada din viata nu se limiteaza la acea perioada si pot aparea, uneori sub forma de variante, la o varsta mai mare
5
Q
boli metabolice debutate in perioada neonatala
A
- un nr mic de boli metabolice progresive sunt observabile in primele zile de viata
- importanta recunoasterii rapide a acestor afectiuni – pt prevenirea decesului sau a aparitiei unei intarzieri globale de dezvoltare
- pt identificare sunt posibile 2 modalitati :
1. teste screening din sange si urina pt toti nou-nascutii – raport cost-beneficiu mic
2. examen neurologic riguros in primele zile de viata
3. teste biochimice cu ajutorul spectrmemtriei
6
Q
evaluarea neurologica a nou-nascutilor cu boli metabolice
A
- functiile SN al nou-nascutului sunt indeplinite de tr cerebral si cordoanele spinale => examenul neurologic trebuie sa evalueze diencefalul, mezencefalul, partea inf a tr cerebral, cerebelul, cordoanele spinale
- examenul neurologic e normal daca nou-nascutul prezinta urmatoarele :
1. Control al respiratiei si a temperaturii corporale, mecanismul setei si al apetitului – controlate de tr cerebral si hipotalamus
2. Automatisme : a suge, a eructa, a inghiti, grasping – controlate de tr cerebral si cerebel
3. Miscari si pozitii ale gatului, trunchiului si membrelor, ca reactii la suport, extensia gatului si trunchiului, miscari de flexie, stepaj – controlate de cerebel, partea inf a tr cerebral (tract reticulospinal) si cordoane spinale
4. Tonusul muscular al membrelor si trunchiului – functii spinale neuronale si neuromusculare
5. Miscarai oculare reflexe – controlate de partea tegmentului mezencefalic + mecanisme pontine
6. Starea de alerta si atentie (responsivitate la stimuli) si ritmul somn-veghe si pattern-uri EEG – mecanisme mezencefalo-diencefalice
7. Reactii reflexe – ex : reactia de tresarire (Moro), reflexul de mers (pasire) – controlate de bulbul sup si mecanisme spinale ± implicare corticala
7
Q
tulburarea functiilor de baza
A
o deficite ale starii de excitare sau de alerta
o hipotonie
o tulb ale miscarilor oculare : oscilatii ale GO, nistagmus, lipsa deviatiei tonice conjugate a ochilor ca rapsuns la stimularea vestibulara
o tulb de alimentatie
o tremor, spasme clonice sau tonice, opistotonus, ↓/ absenta miscarilor membrelor
o respiratie neregulata sau haotica
o hipotermie sau poikilotermie
o bradicardie, probleme circulatorii, tegumente palide
o crize convulsive
- majorit n-n cu boli metabolice provin din sarcini cu evolutie fiziologica, la termen, fara suferinta la nastere ; in primele zile dupa nastere n-n pare normal, apoi apar primele semne de tulburare
8
Q
primele semne
A
- tulb de alimentare: intol alimentara, diaree, vomitat → curba ponderala initial normala, ulterior nu ↑ G => sugereaza tulb aminoacizi, NH3, metabl acizi organici
- crize – sunt primul simptom care orienteaza diag spre o tulb neurologica :
o contr tonice/clonice unilat sau bilat, fara tipar
o versie cap si GO spre o parte, clonii maini/fata
o crizele pot sa apara in salve => oprirea resp, neresponsivitate, imobilitate
9
Q
grupuri semne clinice
A
- sdr hiperkinetic-hiperton (hipoCa si hipoMg)
- sdr apatic-hipoton (progn mai sever) – initial cu o faza de sdr hiperreactiv-hiperton
- sdr unilat (hemisindromic) – mai greu si mai dificil de recunoscut
- daca la eval neurologica n-n se incadreaza in unul din cele 3 sdr => are sanse de 2 :3 sa dezvolte o tulb neurologica inaintea varstei de 7 ani
- simptomele celor 3 sdr se suprapun adesea
- alte semne neurologice dar care nu sunt predictive, fiind rare:
o pareza faciala
o absenta graspingului
o hipotonie excesiva
o supt dificil
10
Q
cele mai frecvente boli metabolice ereditare
A
o fenilcetonuria (PKU)
o hiperfenilalaninemia
o hipotiroidismul congenital
- nu au manif clinice in perioada neonatala
- pot fi tratate preventin inainte ca manif clinice sa apara
11
Q
aminoacidopatiile care raspund la administrare de vitamine
- grup de boli care nu raspund la o dieta fara un aminoacid anume, ci la
A
= prototipul de boala biochimice genetica, dependenta de vitamine
- transmitere AR ; mutatie pe gena ALDH7A1
- caract :
o aparitia precoce a convulsiilor, uneori chiar in utero
o falimentul cresterii
o sdr hiperkinetic-hiperton
o iritabilitate, miscari tremuratoare, tresariri auditorii exagerate (hiperacuzie)
o ulterior, daca nu e tratata => retard psihomotor
- paraclinic : ↑ excretia de acid xanturenic ca raspuns la incarcarea cu triptofan
+ ↓ piridoxal-5-fosfat, ↓ GABA
- neuropatologic :
o ↓ subst albe in ambele emisf cerebrale
o ↓ nr neuroni din nucl talamici si cerebel, fiind inlocuiti de tes glial
- tratament :
o vit B6 50-100 mg – suprima crizele convulsive
o vit B6 40 mg/zi – permite o dezvoltare normala
12
Q
deficit de biopterina
A
- fenilalanina ↑ seric ce nu scade la tratament
- clinic: crize mioclonice si ulterior TCG + responsivitate ↓, hipotonie generalizata, retard psiho-motor si tulb de deglutitie
- nivelul fenilalanin hidroxilazei e normal – nu exista un deficit de fenilalanin gidroxilaza, ci lipseste un cofactor al enzimei (tetrahidrobiopterina)
- tratament: tetrahidrobiopterina 7,5 mg/kgc/zi si dieta ↓ fenilalanina
13
Q
galactozemia
A
- transmitere AR ; defect la nivelul GALT (galactozo-1-fosfat uridil transferaza)
- forma tipica severa :
o debut in primele zile de viata dupa ingestie lapte
o diaree, voma, lipsa cresterii G si falimentul cresterii
o ulterior : ameteala, neatentie, hipotonie, ↓ FM
o bombarea fontanelei, hepatospenomealie, tegum icterice, apoi anemie
o uneori – trombocitopenie cu hemoragie cerebrala
o acumulare degalactitol la nivelul cristalinului => cataracta, AV ↓
o osteoporoza, insuf ovariana, ciroza reziduala → uneori, splenomegalie si ascita
o DPM intarziata, retard - neuropatologic : microcefalie cu fibroza gliala inlocuitoare de subst alba si pierdere cell Purkinje si de cell granuloase cerebeloase + glioza
- laborator : ↑ nivel seric galactoza, hipoglicemie, galactozurie, deficit de GALT
- tratament : dieta cu inlocuitori de lapte – cat mai devreme
- forma tardiva : IQ ↓, ataxie cerebeloasa, distonie, apraxie
14
Q
aciduriile organice ale copilului mic-tipuri cetozice
A
- acidemia propionica
o cauza: defect primar al metab acizilor organici
o AR, debut la sugar ==in timp==> DPM intarziata
o clinic : varsaturi, letargie, coma, convulsii, hipertonie, tulb respirat – debut in perioada neonatala sau la copilul mic
o deces in cateva luni in ciuda dietei (proteine ↓)
o biochimic: cetoza, acid propionic ↑, glicina↑, butanona ↑
o aportul ridicat de proteine induce crize cetozice (la fel ca in celelalte acidurii organice)
o tratam : restrictii dietetice pt unele proteine (in special leucina) – pot preveni aparitia crizelor cetozice si permit dezvoltarea aprox normala a functiilor psihomotorii
15
Q
aciduriile organice ale copilului mic-altele
A
- acidemie metilmanolica
- acidemie izovalerica => acidoza metabolica grava, letargie intermitenta, voma,
- acidemie β-keto tahipnee, tresariri, convulsii, coma si deces (50%)
- acidemia lactica
- acidemia metilmalonica – putine cazuri raspund la tratam cu vit B12
- acidemia izovalerica – halena si perspiratie urat mirositoare („sdr picioarelor transpirate”)
o boala Leigh – forma a defectului enzimatic din acidemia izovalerica – forma persistenta de encefalopatie mitocondriala - deficitul de L-aminoacid decarboxilaza – nivel ↓ pt aproape toate catecolaminele
o se asociaza cu o tulb de miscare caract prin crize oculogire, distonie si atetoza
+ insuf autonoma - acidemie glutarica tip II – apare in perioada neonatala
o episoade de acidoza cu varsaturi si hiperglicemie
+ anomalii cerebr, cardiomiopat, anomalii organice
o tratam: regim dietetic cu excluderea aminoacidului responsabil de declansarea bolii + suplimente de caranitina si riboflavina
16
Q
tipuri non-cetozice
A
- glicina ↑, dar fara acidoza
- LCR cu glicina ↑»_space;> sange ← diagnostic
- efecte mai grave asupra SN ca in forma cetozica
- clinic : apatie, hipotonie, dispnee, misc oculare disconjugate, opistotonus, mioclonii, convulsii
- frecv deces ; supravietuitori => retard cognitiv sever, neajutorati
- tratament: fara succes in formele severe
- forma moderata – tulb neurologice apar mai tarziu)
o tratament : ↓ proteine din dieta, Benzoat de Na 250 mg/kg/zi, Dextrometorfan ~glicina => previne coma, crizele
17
Q
hiperamoniemii mostenite
A
- grup de 6 boli datorate unui deficit enzimatic din ciclul ureic Krebs => acumulare in creier a amoniacului sau a unui compus intermediar din ciclul ureei
a. deficit de N-acetil glutamat sintetaza – AR
b. deficit de carbamil fosfat sintetaza (CPS) – AR
c. deficit de ornitin transcarbamilaza (OTC) – X-linkat
d. deficit de sintetaza a acidului arginosuccinic (citrulinemia) – AR
e. deficit de argininosuccinaza – AR => par foarte uscat si friabil
f. deficit de arginosuccinaza – AR
g. deficit de arginaza – debut in copilaria tarzie → diplegie spastica progresiva + retard mental - aceste boli se diferentiaza prin gradul de severitate, in functie de tipul defectului (complet/ incomplet) si de varsta de debut a simptomelor
- c + d – hiperamoniemie neonatala ; in formele moderate simptomele apar mai tarziu, cu stupor episodic, ataxie, crize
18
Q
forme hiperamoniemii mostenite
A
- forme severe:
o asimpt la nastere si primele 1-2 zile
o ulterior refuza mancarea, vomita, devin apatici, letargici => coma ireversibila, deces
o alte simptome : transpira profuz, crize (F/gen), rigiditate, opistotonus, temperat ↓, hipoventilatie - forme usoare:
o debut dupa cateva sapt sau luni, cand ↑ aportul de proteine
o nu mai cresc => incercari de a-l hrani suplimentar + perioade de constipatie => ↑ productia amoniacului in intestin => voma, letargie, hiperiritabilit cu tipete
o apoi alcaloza respirat
o alte simptome : crize, ataxie, AV tulbure, perioade de hipertonie alternand cu hipotonie
o in timp – stupor, confuzie, coma – in context de proteine ↑, deshidratare, chirurgie usoara
o CT/IRM – edem cerebral;
o recidive frecv => atrofie simetrica a subst alba => DPM intarziata + susceptibilitate la infectii recurente
o pot fi declansate de VPA, medic hepatotoxice
19
Q
paraclinic hiperamoniemii mostenite
A
: BT ↑; NH3↑↑↑; in timp => ciroza hepatica
- in toate formele neonatale – hepatomegalie + disfunctie a hepatocitelor => saturarea creierului cu amoniac => impiedicarea metab oxidativ al neuronilor cerebrali
o cand nivelul seric de amoniac creste (ingestie de proteine, constipatie, deshidratare etc.) => coma episodica sau afectarea cronica a functiilor cerebrale (la fel ca in ciroza hepatica si encefalopatia porto-sistemica)
o in cazurile acute, fatale – creier umflat si edematiat, nr de astrocite ↑ difuz + dimens mari a astrocitelor
neuronii sunt normali
astrocitele cresc in dimens din cauza acumularii de glutamat (din cauza supresiei glutamat sintetazei)
o hiperamonemie brusca si severa => encefalopatie cu edem cerebral + alcaloza respiratorie => mimeza sdr Reye
- diag: hiperamoniemie (frecv > 1500 mg/dl)
- diag de certitudine: testarea aminoacizilor urinari si sanguini sau a enzimelor specifice din hematii, hepatocite sau biopsii jejunale
o de facut diferenta intre hiperamoniemiilie primare si aciduriile organice (hiperamoniemia e secundara unei anomalii metabolice)
20
Q
tratament hiperamoniemii mostenite
A
o sdr acut : hemodializa, plasmafereza, admin arginina/acizi organici
o dupa tratarea simp acute trebuie mentinut tratam sistematic :
benzoat de Na (250 mg/zi) + fenilacetat de Na/ fenilbutirat de Na – sustrag nitrogenul din ciclul formator de uree
+ suplimentare dieta cu arginina (50-150 mg/kg) – un deficit de arginina poate cauza retard mintal si eruptii cutanate
o cazurile cronice : ↓ incarcaturii cu amoniac – dieta cu restrictii proteice + antibiotice orale + lactuloza (risc constant de episoade de hiperamoniemie si coma in caz de infectii)
o transplant hepatic
21
Q
aminoacidopatiile ramificate( boala urinei cu miros de artar)
A
deficit acid α-ceto-dehidrogenaza => acumularea unor aminoacizi ramificati (leucina, izoleucina, valina si α-ceto acizi cu lant ramificat)
- transmit AR
- forma neonatala cea mai severa – inainte de sfarzitul primei sapt :
o alimentare dificila
o hipertonicitate intermitenta, opistotonus, respiratie neregulata
o ulterior: automatisme neonatale ↓, convulsii, cetoacidoza severa
o frecv coma si deces la 2-4 sapt de viata
- 4 forme usoare, mai cronice :
o tulb de alimentatie ce incep mai tarziu in perioada infantila
o infectii recurente
o acidoza episodica, coma
o DPM intarziata – retard de crestere si psihomotor
o la 1 an => tetrapareza, ataxie
22
Q
aminoacidopatiile ramificate-paraclinic
A
: DMPH prezent in urina, ↑ c% in ser si urina de leucina, izoleucina, valina, cetoacizi
o mirosul e dat de acumularea unui derivat de acid α-hidroxibutiric
- morfopat (IRM, CT): edem interstitial
o in cazurile cronice: subst alba palida, demielinizare, glioza
- tratament: dieta restrictiva in aminoacizi cu lant ramificat (leucina, izoleucina, valina) – trebuie instituit devreme in perioada neonatala si mentinut toata viata
o forma dependenta de tiamina: Tiamina 30-300 mg/zi
o pt episoadele acute => dializa peritoneala + admin de amestecuri de glucoza cu aminoacizi (fara cetoacizi cu lant ramificat)
23
Q
alte acidemii organize
A
- daca e severa => acidoza metabolica (lactica) imediat dupa nastere +:
o letargie, dificultati de alimentare, polipnee, varsaturi, sau
o iritabilitate, tresariri ale membrelor si hipertonie - daca simpt apar mai tarziu => dificultati de alimentare, varsaturi repetate, hipotonie, falimentul cresterii
- in timp => retard psihomotor si crize convulsive rezistente la AED
- stresul metabolic (infectii intercurente, interv chirurgic) pot precipita instalarea unei cetoacidoze sau a unei acidoze lactice
24
Q
alte acidemii organice
A
o deficit de biotinidaza, acidurie metilmalonica, acidemie glutarica, acidemie metilglutaconica sau oricare dintre celelalte anomalii ale acizilor organici
o masurarea activit enzimelor in leucocite sau in culturile fibroblastilor din piele
- tratament:
o deficit de biotinidaza → admin Biotina 10 mg/zi
o acidemia metilmalonica → admin vit B12 1-2 mg/zi
o boala urinei cu miros de artar → admin Tiamina 10-20 mg/zi
o acidemia glutarica tip I si II → admin Riboflavina 300 mg/zi
o admin de Carnitina – poate ↑ eliminarea metabolitilor toxici
25
deficit de sulfit oxidaza cu sau fara deficit de cofactor Molibden
- istoric familial (AR), boala neonatala/ deces inexplicabil
- nu exista diferente intre deficitul deficitul de sulfit oxidaza pur si cel asociat cu un deficit de cofactor molibden
- mancaruri proteice refuzate de sugar/in familie sau dificultati alim in copilarie
- clinic : crize convulsive, hipotonie axiala, hiporesponsivitate, spasme + opistotonus
± subluxatii de cristalin, cecitate, coloboma, enoftalmie
+ retard mintal sever, facie disfmorfic (distanta interoculara marita, fata lunga, obraji pufosi)
- daca supravietuiesc => tablu cronic: confuzie episodica si stupor => crize convulsive, retard mintal si ataxie
- biochimie : acumulare de sulfit ± sulfataza
o urina : sulfiti, tiosulfat, S-sulfocisteina
- anatomopat : atrofie cerebrala cu pierdere si dsitrugere a subst albe si cenusii (cortex cerebral, ggl bazali, nuclei cerebelosi)
- posibilit terapeutica : ↑ aport de molibden si ↓ ingestiei de aminoacizi ce contin sulf
`
26
diagnostic diferential
o hipoCa – una din cele mai frecv cauze de convulsii neonatale + spasme, tetanie, miscari de tresarire
o hiperCa idiopatica si cretinismul
o hipoglicemie - < 30 mg/dl la n-n la termen (< 20 mg/dl la un prematur) => crize convulsive, tremuraturi, somnolenta
toxemie materna, DZ matern – predispun la hipoglicemie
alte cauze de hipoglicemie: insuf adrenala, galactozemie, hiperplazie idiopatica a cell insulare pancreatice, tulb de β-oxidare acizi grasi, deficit congenital transport LCR al glucozei
o defect in transportul serinei in LCR => falimenul cresterii, dizabilitate severa de dezvoltare, spasticitate si epilepsie intractabila
diag: dozare AA in LCR
tratament: doze mari de serina p.o.
27
diagnostic diferential
o sdr Aicardi – mioclonii neonatale
o boala Ohtara – crize convulsive maligne neonatale
uneori s-a contopit cu spasmele infantile de tip West sau cu sdr Lennox-Gastaut
uneori asociaza anomalii in dezvoltarea cerebrala => retard mental sever
o boli catastrofale ce apar in timpul/ imediat dupa nastere :
asfixia, hemoragia ventriculara perinatala cu sdr de depresa respiratorie secundar bolii membranelor hialine, alte statusuri hipoxice-hipotensive
eritroblastoza fetala cu icter nuclear
meningita bacteriana neonatala, meningoencefalita (herpes simplex, CMV, listerioza, rubeola, sifilis, toxoplasmoza)
boala hemoragica a nou-nascutului
28
boli metabolice ereditare la copilul mic
Regresia psihosenzorimotorie – caracteristica majora a tuturor bolilor metabolice ereditare
- debut in primul an de viata → diag neurologic dificil
- debut in primele luni de viata → usoara intarziere in maturizare
- devierile de la normal includ :
o lipsa de interes pt mediul inconjurator
o persistenta automatismelor infantile
o nu urmareste cu privirea
o nu tine capul, nu sta in sezut
o deficite in coordonarea mana-privire
- dezvoltarea malformativa embriologica a creierului poate avea efecte similare
- bolile sistemice si malf viscerale pot impiedica dezvoltarea psihomotorie
29
cele mai reprezentative boli la copilul mic
- leucodistrofiile = grup de boli metabolice mostenite ce afecteaza SN
o caract : distrugere masiva, simetrica si progresiva a subst albe cerebrale ± cordoane spinale
o fiecare tip de leucodistrofie are un defect genetic specific la nivelul metab mielinei
- bolile de depozit lizozomal
o deficit genetic de enzime (una/ mai multe din hidrolazele acide) implicate in degradarea glicozidelor specifice sau in linkarea peptidelor la nivel citoplasmatic lizozomal => umplerea celulelor nervoase cu material ce in mod normal trebuie eliminat => deteriorarea celulei nervoase sau a tecii de mielina
30
sfingolipidoze
- in fiecare din aceste boli se acumuleaza in creier sau in alte tes o cantitate mare de sfingolipide
- mai frecvente in primul an de viata
- sfingolipidele = lipide intracelulare
- rata sinteie de sfingolipide e normala
- in mod normal, sfingolipidele sunt degradate de o enzima lizozomala specifica
- in aceste boli, sfingolipidele se acumuleaza ca rezultat al unui defect enzimatic lizozomal ; fiecare boala din aceasta categ are caracteristici clinice si biochimice diferite din cauza tipului specific de deficit enzimatic si acumulare de metabolit
- diag facilitat de:
o imagistica CT si IRM
o tehnicile de potentiale evocate → confirma existenta unei leucodistrofii
o examinarea la microscopul electronic a biopsiilor (cutanate, rectale, conjunctivale), limfocitelor circlante, culturilor celulare din lichidul amniotic → identifica materialul depus la nivelul lizozomilor din celulele non-neurale
31
tipuri de boli de depozit lizozomal
1. Boala Tay-Sachs (gangliozidomul GM2) si variantele sale (Ex : boala Sandhoff)
2. Boala Gaucher
3. Boala Niemann-Pick
4. Gangliozidoza generalizata GM1
5. Leucodistrofia cu corpi globoizi Krabbe
6. Lipogranulomatoza Farber
7. Boala Pelizaeus-Merzbacher si alte leucodistrofii sudanofilice
8. Degenerarea spongioasa (boala Canavan-van Bogaert-Bertrand)
9. Boala Alexander
10. Encefalopatia Zellweger
11. Boala cerebro-oculo-renala Lowe
32
boala tay-sachs( deficitul de hexoaminidaza A
- gangliozidoza GM2; mutatie HEXA => deficit hexozoaminomidaza A
- transmit AR, frecv la evrei Ashkenazi
- debut la sugar (primele sapt – 4 luni)
- primele manif clinice :
o regresie activit motorie
o react anormale la astimuli auditivi
o apatie, iritabilitate, reactii ↓ la stim vizuali
o DPM intarziata/regres al achizitiilor (imposibilit de a se intoarce de pe o parte pe alta si de a sta in sezut)
33
boala tay-sachs-clinic
o initial hipotonie axiala, ulterior spasticit + alte semne de tract corticospinale si deficit vizual
o atrofie optica (CARACTERISTIC – PATA ROSIE in cireasa maculara) – la 90% din pacienti, dar sunt caraacteristice si celorlalte boli de depozit (Tabel 34-7 ; pag. 957)
- clinic an II :
o crize tonico-clonice sau convulsii motorii minore
o ↑ dimens cap (macrocefalie), distaza suturilor
- clinic an III : dementa, orbire, decerebrare, casexie
- deces la 2-4 ani
- EEG anormal precoce : unde lente paroxistice cu varfuri multiple
- IRMc : talamus hiperT2
34
boala tay-sachs- fiziopatologic
- deficit de β-hexozaminidaza A, care in mod normal cliveaaz N-acetilgalactozamina => acumulare gangliozidului GM2 in neuronii cerebrali corticali, in cell Purkinje, in cell ganglionare retiniene si in neuronii din tr cerebral si din cordoanele spinale
- deficit enzimatic identificabil in ser, leucocite, culturi fibroblaste din piele sau lichid amniotic
Morfopat:
- creier marit de volum
- pierdere neuronala si glioza reactiva – cell nervoase ramase in SNC sunt destinse de volum prin acumularea de glicolipide
- biopsie mucoasa rectala : distensie a cell ganglionare de la nivelul plexului Auerbach ; cell ganglionare retiniene sunt destinse prin acumularea acelorasi particule
- cell ganglionare retiniene destinse + histiocite ocupate cu grasime => inel alb-gri ce inconjoara foveea
- ocazional : granule bazofilice in leucocite si vacuole in limfocite
35
tay sachs-tratamrnt si boala sandhoff
Tratament – nu e tratabila ; poate fi prevenita prin testarea genei recesive in populatia de orig evreiasca => boala a fost eradicata in zonele in care se face screening
B Sandhoff:
- afecteaza copiii fara origine evreiasca
- deficit hexozaminidaza A+B
- ca Tay-Sachs + hepatosplenomegalie + histiocite cu lipide in maduva
- tabloul clinic e acelasi ca in b Tay-Sachs (exc: semne suplimentare induse de depozitele viscerale de lipide)
Variante de deficite de hexozaminidaza A si B
- debut clinic mai tardiv si leziuni cerebrale mai putin extinse
- manif clinice : atetoza, distonie, ataxie si paralizie de neuron motor
- functia mentala ~ normala
36
boala Gaucher infantila
- AR ; deficit glucocerebrozidaza ; histiocite caracteristice in maduva, ficat, splina
- debut forma neuronopatica de obicei < 6 luni, frecv < 3 luni
- clinic :
o primele simpt - apraxie oculomotorie, strabism bilat, urmate apoi de
o pierderea controlului capului, a abilit de a se intoarce de pe o parte pe alta sau de a sta in sezut si a miscarilor membrelor cu intentie
o apatie, iritabilitate, plans frecv, dificultati alimentare (afectare supt si deglutitie)
o stridor laringian, trismus
o microcefalie, reactie ↓ la stimuli, rar crize convulsive
o splenomegalie, usoara hepatomegalie, tegumente icterice si pigmentare sclerala
o osteoporoza, tasari vertebrale, cifoscolioza
- forme mai usoare, cu evolutie mai lenta
o aparitia semnelor coticospinale bilat (Babisnki si ROT vii)
o strabism, FO normal
o retroflexie gat persistenta
37
boala gaucher morfopat
o LCR normal ; EEG nespecific
o ↑ fosfataza acida serica si prezenta histiocitelor serice (cell Gaucher) pe frotiurile din maduva, biopsii hepatice sau splenice
- morfopat :
o cell Gaucher cu diam intre 20-60 μm, cu forma zbarcita a citoplasmei si nucleu periferic – in maduva, plamani si alte viscere ; rar acumulare neuronala evidenta
o pierdere cell nervoase in special nc bulbari, ggl bazali, cortex, cerebel + glioza reactiva extensiva ce inlocuieste subst alba
- evolutie mai rapida ca in cazul b Tay-Sachs (majorit pacientilor nu suprav > 1 an, iar 90% mor inainte de 2 ani)
- diag : deficitul de glucocerebrozidaza in leucocite si hepatocite, cu acumulare de glucocerebrozidaza in tes implicate
38
boala Gaucher tipuri
Boala Gaucher tipul I : boala non-neuronopatica, benigna
Boala Gaucher tipul III : mai rara, e neuronopatica
- debut tarziu in copilarie/ adolescent
- debut clinic: declin mental lent, progresiv, crize convulsive, ataxie
- mai tarziu : slabiciune spastica si splenomegalie
- fara afectare a vederii si retinei
- diag: defect la privirea lat voluntara, cu miscari complete la manevra oculocefalica (cap de papusa) → DD cu b Niemann-Pick, in care lipsesc miscarile verticale ale GO
- nu exista tratament pt tipurile II si III de b Gaucher
39
boala niemann pick
- AR ; deficit de sfingomielinoza => acumulare intracell de sfingomielina ; mutatia NPC
- 2/3 din copiii afectati provin din familii de evrei Ashkenazi
Tipul A de boala :
- debut la 3-9 luni cu hepatosplenomegalie, infiltrate noduli limfatici si a plamanilor, rar ascita si icter
- la ~1 an apar anomaliile cerebrale : ↓ miscari spontane, apatie, lipsa interes, hipotonie axiala, semne corticospinale bilat, cecitate, nistagmus amaurotic, pata rosie maculara
- tardiv: crize, ROT diminuate, viteze conducere perif ↓
- rar se obs dismorfii: ochi protuberanti, hipertelorism moderat, pigm galbena mucoasa orala, displazie smalt dentar
- laborator: histiocite vacuolizate (cell Niemann-Pick) in maduva osoasa si limfocite sanguine vacuolizate
- diag: deficit de sfingomielinaza din leucocite, culturile de fibroblasti si hepatocite
- anatomopat : ↓ nr de neuroni, iar majorit celor ramasi sunt palizi, balonizati si cu citoplasma granulara
o cele mai evidente modificari: mezencefal, cerebel, maduva ; afectarea subst albe e redusa
o la nivelul retinei – modif similare celor de la nivelul creierului
- majorit cazurilor deces din cauza unei infectii intercurente la sfarsitului anului 2 de viata
Tipurile C si D de boala : mai putin severe, apar mai tarziu in copilarie sau in adolescenta
40
gangliozidoza generalizata infantila( tip 10 deficitul de beta-galactozidaza-boala Pseudo-Hurler
- AR; mutatie GLB1, deficit β-galactozidaza
- copiii prezinta anomalii de la nastere :
o facies dismorfic (~mucopolizaharidoze): radacina nas larga si aplatizata, bosa frontala, hipertelorism, pleoape pufoase, buza sup lunga, hipertrofie gingivala si alveolara, macroglosie, urechi inserate jos
+ modificari osoase => pseudo-Hurler
o alte indicii: alterarea starii de constienta si ↓ responsivitatii in primele zile-sapt de viata
o hipotonie => mai tarziu hipertonie, ROT vii, Babinski
o convulsii – frecv
o dimensiune cap variabila : microcefalie >> macrocefalie
- cele mai importante trasaturi clinice : pierderea vederii, nistagmus si strabism, pete rosii maculare, pseudocontractura in flexia a coatelor si genunchilor, cifoscolioza, hepatomegalie, uneori splenomegalie
- anomalii radiografice : formare subperiostala de os, demineralizare oase lungi si largirea lor in 1/3 medie, hipoplazia si tasarea vertebrelor toraco-lombare
- vacuole vizibile in 10-80% din limfocite
- anomalii biochimice specifice: deficit partial sau complet al β-galactozidazei + acumulare gangliozid GM1 in viscere, in neuronii si cell gliale de la nivelul SNC
o cell epiteliale din glomerulii renali, histiocitele splenice si hepatocitele contine keratan sulfat modificat
- boala trebuie suspectata in cazul oricarui copil mic care are un facies tipic mucopolizaharidozelor si anomalii neurologice severe, cu debut precoce
Varianta benigna:
- AR, ci debut mai tarziu in copilarie, lent progresiva => copilul poate ajunge la varsta de adult
- clinic : distonie, mioclonie, crize convulsive, deficite vizuale si pete rosii maculare
41
# l
leucocdistrofia cu celule globoide( boala krabbe)
- AR, fara predom etnica
- debut inainte de 6 luni, frecv inainte de 3 luni
- manif precoce :
o rigiditate generalizata => curbare opistotonica a gatului si trunchiului (in timp)
o pierderea controlului capului, ↓ starii de alerta, varsaturi, iritabilitate, plans inexplicabil si spasme aparute la stimulare
- manif tardive : adductia si extensia picioarelor, flexia bratelor, inclestarea pumnilor, ROT ↑, Babinski
- mai tarziu : ROT deprimate sau pierdute, Babinski ramane ← neuropatia afecteaza si tractul cortico-spinal
o alte manif : orbire si atrofie nv optic, convulsii, mioclonii la stim auditiva
o cap de marime normala (rar ↑)
- in ultimul stadiu al bolii: copil orb si surd, opistotonic, iritabil, casectic
- neuropatia afecteaza si tractul cortico-spinal → valoare diagnostica
- majoritatea mor in primul an de viata
42
boala krabbe paraclinic
- EEG: incetinire nespecifica fara varfuri
- LCR: proteinorahie usor ↑ 70-450 mg/dl
- imagistica : arii simetrice neconsolidate, cu hipersemnal in capsula interna si ggl bazali => pe masura ce boala avanseaza se accentueaza afectarea tr cerebral si subst albe
o larginrea nv optici prechismatici
- EMG : denervare si incetinire a vitezelor de conducere nervoasa senzitiva si motorie => PNP demielinizanta
- patogenie : enzima lizozomala deficitara e galactocerebrozidaza (GALC)
o N, GALC degradeaza galactocerebrozida => ceramida + galactoza
o deficit enzimatic => acumulare a galactocerebrozidei => distrugere precoce a oligodendrocitelor si epuizarea lipidelor din subst alba cerebrala => celule globoide
- morfopat : ↓ marcata a subst albe cerebrale
o microscopic : degenerare mielinica masiva, absenta oligodendrocitelor, glioza a astrocitelor la nivelul creierului, tr cerebral, MSp si nervilor
o cell globoide specifice sunt histiocite mari ce contin metabolitii acumulati
43
variante de leucodistrofii cu celule globoide
- manif precoce : deficit vizual (prin atrofie nv optic)
- mai tarziu : ataxie, parapareza spastica cu progres spre tetrapareza, regres mental
- in final : decerebrare
- variabta cu debut la adult : tetrapareza spastica asimetrica, atrofie optica + activitate mentala N + lez cerebrale mai restranse
- fara modif LCR
Diferite mutatii ce implica aceeasi gena sau aceeasi cale metabolica => fenotipuri extrem de diferite ale bolii
44
boala krabbe tratament
- la copiii asimptomatici : transplant de cell hematopoietice din cordinul ombilical
- fara beneficii la copiii care au fost tratati dupa ce au devenit simptomatici
- necesita medicatie anti-rejectie grefa
45
boli care duc la stergerea substantei albe
- etiologie : metabolica, inflamatorie sau genetica (mutatie in eIF2B)
- debut la varste variabile
- initial : perioada de dezvoltare normala => in context infectios sau febra => encefalopatie progresiva, marcata de episoade de deteriorare rapida
- sdr principal : iritabilitate, pierderea vederii, convulsii, ataxie, coma
- uneori – recuperare partiala si handicap
- exacerbari declansate de febra
- trasatura tipica : leucodistrofie simetrica cu disparitia progresiva a subst albe si inlocuirea ei cu LCR sau glioza
46
boli care duc la stergerea substantei albe
- etiologie : metabolica, inflamatorie sau genetica (mutatie in eIF2B)
- debut la varste variabile
- initial : perioada de dezvoltare normala => in context infectios sau febra => encefalopatie progresiva, marcata de episoade de deteriorare rapida
- sdr principal : iritabilitate, pierderea vederii, convulsii, ataxie, coma
- uneori – recuperare partiala si handicap
- exacerbari declansate de febra
- trasatura tipica : leucodistrofie simetrica cu disparitia progresiva a subst albe si inlocuirea ei cu LCR sau glioza
47
lipogranulomatoza( Boala Farber-deficit de ceramidaza)
- boala rara, AR ; mutatie ASAH1
- debut (primele sapt de viata) : plans ragusit (fixarea cartilajului laringian), detresa respiratorie si sensibilitate articulara
- ulterior apar caracteristicile principale : edem subcutanat si periarticular, artropatie progresiva => anchiloza
- intarziere psihomotorie severa
- inanitie + infectii recurente => deces in primii 2 ani de viata
- diag : deficit de ceramidaza => acumulare de ceramida
- morfopat : depozite de lipide in neuroni, granuloame la nivelul pielii si acumulare de macrofage PAS-pozitive in tes viscerale si periarticulare
48
leucodistrofii sudanofilice si boala peizarus-Merzbacher
- boala X-linkata a copilariei si adolescentei
- gena afectata codifica o proteina proteo-lipidica (PLP)
- debut frecv in primele luni de viata ; alterori debut tardiv in copilarie
o primele simpt : miscari anormale ale globilor oculari (rapide, neregulate, frecv nistagmus pendular asimetric)
nistagmus fin la privirea lat, la privirea in sus
miscari hipometrice ale GO la fixarea cu privirea
o slabiciune spastica a membrelor, miscari ataxice ale mb si tremor intentional, miscari ateetozice si coreiforme ale bratelor
o atrofie nv optic (disparitie inexplicabila a reflx pupilar)
o dezvoltare psihomotorie lenta cu intarziere achizitie : sezut, ortostatism si mers
o ocazional crize convulsive
49
cazuri cu debut tardiv- boala pelizaeus-Merzbacher
o manif principale: nistagmus pendular, coreoatetoza, semne de afectare corticospinala, disartrie, ataxie cerebeloasa, deterioare mentala
o forma moderata : tulb de comportament, pierderea ROT, rar parapareza spastica pura
- in unele cazuri ~ sdr Cockayne: fotosensibilitate cutanata, nanism, ataxie cerebeloasa, semne de afectare corticospinala, cataracta, retinita pigmentara, surditate
- imagistica: afectare extensiva simetrica a subst albe
- in cele mai grave cazuri – absenta oligodendrocitelor si fibrelor mielinizate
o ipoteza : acumulare de proteinolipide in reticulul endoplasmatic al oligodendrocitelor => apopotoza
- posibila supravietuire pana la 20-30 ani
- morfopat : insulele de mielina delimiteaza un tipar triunghiular intre mielina degenerata si cea intacta din creier
- aceasta boala si sdr Cockayne sunt singurele leucodistrofii in cadrul carora nistagmusul a fost nelipsit
50
leucodistrofii sudanofilice sporadice si familiale neclasificabile
- 2 tipuri : cu debut precoce si cu debut tardiv
- tipul cu debut precoce : debut inainte de 3 luni de viata, cu supravietuire < 2 ani
- tipul cu debut tardiv : debut intre 3-7 ani, evolueaza lent progresiv => cronicizare
- caract principale : regres psihomotor, paralizie spastica, dificultati in coordonare, cecitate si atrofe nv optic, microcefalie severa
- alte manif: rar crize convulsive
- probe de laborator normale
- IRM : degenerarea difuza a fibrelor mielinizate
- morfopat : fagocitoza produsilor sudanofilici de degradare a mielinei si glioza
51
degenerare spongioasa a copilariei( boala canavan)
- degen spongiforma; transmit AR; mutatie ASPA => NAA urinar ↑↑
- debut in primele 3 luni (chiar primele sapt)
- absenta/regresia DPM, macrocefalie
- cecitate, atrofie optica; uneori surditate
- letargie, dificult la supt, iritabilit ; rar crize
- activit motorie ↓, hipotonie => urmate de spasticitate, semne corticospinale
o par blond si tegumente mai deschise la culoare la nivelul membrelor afectate+
- CT: atenuare subst alba cerebrala si cerebeloasa, macrocefalie, NU ventriculi mariti
- IRM : leziunile apar hiperT2, difuze, inegale
- LCR : normala, uneori preteinorahie usor ↑
- biochimie : ↑ excretie urinara de acid N-acetil-L-aspartic (NAA) → maker biochimic de diag
o excretia ↑ reflecta defectul enzimei de baza – deficitul de aminoacilaza II, care catalizeaza descompunerea NA
52
boala canavan
- morfopat : degen spongioasa struct profunde din cortex cerebral si s.a. subcorticala
o ↓ masiva a mielinei, cu implicarea mai mult a subst albe din cicumvolutiuni
o pierderea cell Purkinje si hiperplazia astrocitelor din cortexul cerebral si ggl bazali (~ b Alzheimer tip II)
o acumulare anormala vacuolara a fluidului din astrocite si intre lamelele de mielina => posibil ca pierderea de mielina sa apara secundar acestor modif
- DD (marire in volum a creierului): gangliozidoza GM2, b Alexander, b Krabbe, megalocefalia nonprogresiva
- tratament – nu exista
53
boala Alexander
- are trasaturi cumune cu leucodistrofiile si cu bolile ce afecteaza subst cenusie
- mutatie la nivelul proteinei acide fibrilare gliale (GFAP) – se transmite AD => apare o proteina filamentara intermediara in astrocite
- debut in copilarie, cu:
o falimentul cresterii si retard psihomotor
o spasticitatea musculat craniospinale
o crize convulsive
o macrocefalie precoce, progresiva
- morfopat:
o marire in volum a creierului
o distrugeri severe ale subst albe cerebrale – mai ales in lobii F
o corpi hialini eozinofilici specifici in astrocite – predom langa pia mater, paraV si in jurul vaselor sanguine = fibre Rosenthal = produsi de degradare gliala
- forma moderata:
o la adolescenti si adulti
o lipsa leucoencefalopatiei
o dupa o lunga perioada de constipatie => tulb de somn si hipoTA ortostatica
o simptome bulbare (disastrie, distonie, disfagie), convulsii si uneori ataxie
o IRM : alterari ale mielinei si atrofie medulara
54
Boala Alpers
- boala progresive ce afecteaza subst cenusie
- poliodistrofie cerebrala progresiva sau degenerarea cerebrala difuza a copilariei
- etiologie incerta
- are 2 forme: familiala (probabil transmit AR) si cazuri sporadice
- trasaturi clinice specifice:
o copilul nu zambeste, e dezinteresat de mediul inconjurator
o transpiratii abundente
o crize convulsive si tremor mioclonic difuz – debut precoce in copilarie => necoordonarea miscarilor
o spasticitate progresiva a membrelor, trunchiului si muschilor craniali
o orbire si atrofie nv optic
o retard al cresterii si microcefalie
o in final – decorticare
- uneori: icter tardiv + steatoza hepatica + ciroza (sdr Alpers-Huttenlocher)
- pana la varsta de 4 ani : hipotonie, anemie, trombocitopenie + par fragil
- modif patologice nu sunt corelate cu utilizarea AED
55
boala Alpers
- diagnostic : modificari EEG, atrofie progresiva (in special occipital – CT), pierderea potentialelor evocate vizuale, disfunctii hepatice
- morfopat:
o atrofie marcata a circumvolut cerebrale si cortex cerebelos
o pierderea cell nervoase si inlocuirea lor cu tes glial fibros („creierul in nuca”)
o fara afectare subst alba cerebrala si ggl bazali
o uneori – vacuolizare spongiforma a subst cenusii (~ b Creutzfeldt-Jakob)
- anomalii biochimice:
o deficit de piruvat dehidrogenaza, ↓ utilizarii piruvatului
o disfunctii ale ciclului acidului citric si ↓ citocromilor a si aa3
- DD: encefalopatiile hipoglicemice, hipoxice si hipotensive – infirmate prin analiza circumstantelor de debut a bolii
56
acidoza lactica congenitala
- are mai multe etiologii biochimice
- simptome :
o regres psihomotor
o episoade de hiperventilatie, hipotonie si convulsii ± coreoatetoza
o alternate cu episoade in care copilul e normal
- deces inainte de 3 ani
- biochimic : acidoza cu gap anionic, niveluri ridicate de lactat seric + hiperalaninemie
- defect la nivelul complexului de enzime piruvat dehidrogenaza si la nivelul lantului de transport al electronilor, implicate in decarboxilarea oxidativa a piruvatului la acetil CoA
- anatomopat : necroza si cavitatie globus pallidus + susbt alba cerebrala
- DD : alte boli ale copilarie care se complica secundar cu acidoza metabolica
57
M. BOALA CEREBROHEPATORENALA (ZELLWEGER) SI TULBURARILE PEROXIZOMALE (PEX1 SI ALTE MUTATII)
- boli AR
- debut in perioada neonatala sau la copilul mic
- duc la deces in cateva luni
- defect de baza: lipsa peroxizomilor hepatici – oranite implicate in beta-oxidarea acizilor grasi cu lant f lung
- sdr Zellweger = prototipul de afectare a biosintezei peroxizomale – mutatie PEX1
- fiecare varianta fenotipica a bolilor peroxizomale poate fi identificata in functie de profilul caracteristic al ac grasi cu lant lung sau f lung → diag se pune pe baza studierii enzimelor din culturile de fibroblasti sau de lichid amniotic
58
M. BOALA CEREBROHEPATORENALA (ZELLWEGER) SI TULBURARILE PEROXIZOMALE (PEX1 SI ALTE MUTATII)
o lipsa activit motorii si hipotonie, membre fixate in flexie
o dismorfii ale craniului si fetei : frunte inalta, creste supraorbitare turtite, hipertelorism, bolta palatina ogivala, malf ale pavilioanelor urechilor, retrognatie
o deficit de fixare a privirii
o cataracta, degenerare pigmentara a retinei, atrofie optica, opacitati corneene
o convulsii multifocale
o deficit de deglutitie
o hepatomegalie si disfunctii hepatice
o calcificari punctiforme neregulate ale rotulei si marelui trohanter
59
M. BOALA CEREBROHEPATORENALA (ZELLWEGER) SI TULBURARILE PEROXIZOMALE (PEX1 SI ALTE MUTATII)
- anatomopat:
o disgenezie cortex cerebral si degenerare a subst albe
+ anomalii viscerale – chisturi renale corticale, fibroza hepatica, disgenezie cai biliare intrahepatice, agenezie timus, depozite de Fe la nivelul sist reticuloendotelial
- paraclinic:
o ↑ 5xN ac grasi cu lant f lung
o modif culturi din lichidul amnniotic la femeile la risc
60
sindrom oculocerebrorenal
- probabil boala X-linkata recesiva
- gena afectata e pe cromoz Xq25.26
- manif clinice :
o cataracta bilaterala – poate fi prezenta de la nastere
o glaucom, megalocornee si buftalmie, opacitati corneene si cecitate
o nistagmus pendular
o hipotonie, ROT diminuate/ absente
o semne corticospinale fara paralizie, miscari lente ale mainilor
o tulb de comportament cu agresivitate, plans ascutit si strident
o uneori crize convulsive si retard psihomotor
- mai tarziu – oasele frontale devin proeminente + ochi adanciti in orbite
61
sindrom oculo-cerebro-renal
- biochimic : acidoza tubulara renala => deces prin insuf renala
o anemie, acidoza metabolica, aminoacidurie
- demineralizare osoasa si deformari ~ rahitism
- morfopat :
o modificari nespecifice
o atrofie inconstanta si mielinizare diminuata
o anomalii tubulare renale
- DD : boala Zelweger
- tratament : AED, corectarea tulb electrolitice, chirurgia cataractei
62
boala menkes
- X-linkat, recesiv
- nastere prematura
- mutatii la nivelul unei ATPaze (ATP7A) => afectarea transportului cuprului => absorbtie insuficietna a cuprului in tractul GI + deficit profund al cuprului tisular
o cuprul nu poate traversa placenta => ↓ Cu cerebral si hepatic evident de la nastere
o anomaliile din metabolismul Cu sunt opuse celor din b Wilson
- manif clinice – apar in perioada neonatala:
o alim dificila, nu ↑G, hipotermie
o parul devine in timp depigmentat, lipsit de luciu, sarmos, friabil
- Rx : pinteni metafizari – in principal la nivelul femurului + calcificari subperiostale diafizare
- arteriografie : aa cerebrale si sistemice elongate si tortuoase, unele cu ocluzii
63
boala menkes
- neurologic – lipsa dezvoltarii neurologice :
o tresarire la stim acustico-motor
o ROT, Babinski
o misc oculare
o rigiditate, spasme
o crize, mioclonus
o hiperventilat intermitent
- DD: maltratare a copilului
- in lipsa tratam – deces inainte de a implini 2 ani
- morfopat : pierdere difuza a neuronilor de releu talamici, din cortex cerebral si cerebel
o pierdere a prelungirilor dendritice ale neuronilor reziduali din cortexul motor si ale cell Purknje
o acumulare de cupru in tes intestinal => problema la mobilizarea cuprului din intestin in circulatia sanguina
- tratament : admin saruri de cupru – cupru-histidina s.c. 2x/zi
- o daca tratam e initiat tarziu, simptomele neurologice nu mai pot fi influentate
o putin suprav mai mult de 5-6 ani in ciuda tratam adecvat
64
boli metabolice mostenite cu debut in prima copilarie
- debut intre varsta 1-4 ani
- diag mai usor de stabilit
- tulb neurologice evidente : pierderea abilit de a merge sau a vorbii, regres al functiilor inalte
- devoltare psihomotorie normala in primii 1-2 ani => excluderea anomaliilor embriologice, a bolilor prenatale si perinatale
- majorit bolilor metabolice ce progreseaza lent in anul 2 de viata pot avea manif subtile => regres al functiei intelectuale, retard mintal sau autism?
- anomalii oculare, viscerale si scheletale => suspiciune encefalopatie progresiva
65
boli mostenite cu debut in prima copilarie
- dupa ce diag unui sdr neurologic e pus => det daca caract principale reflecta o afectare a :
o subst albe cerebrale (oligodendrocite si mielina)
debut precoce cu paralizie spastica a membrelor ± ataxie, deficite vizuale cu atrofie optica dar cu retina normala
crizele consulsive si det intelectului apar tardiv
IRM pt confirmare
ex : leucodistrofia metacromatica, boala cu cell globoide (Krabbe), leucodistrofia sudanofilica, degenerarea spongioasa a copilariei (b Cannavan)
o subst cenusii (neuron)
debut precoce cu crize convulsive, mioclonii, cecitate cu modif retiniene, regres mental
mai tarziu – coreoatetoza si ataxie, paralizie spastica, semne de afectare tract senzoriomotor
IRM – atrofie generalizata si marire a ventriculilor
ex : bolile de depozit neuronal, distrofia neuroaxonala, lipofuscinozele
o exista si boli in care se suprapun cele 2 caracteristici – ex : b Tay-Sachs, leucodistrofia metacromatica
66
aminoacidopatiile
- cel putin jumatate se asociaza cu manif neurologice
- cand SN e afectat => singura manif clinica intalnica e o intarziere in dezvoltarea psihomotorie
o daca tulb e moderata, manif neurologice sunt obs dupa primii 2-3 ani de viata sau mai tarziu
- nu influenteaza cresterea, dezvoltarea si maaturarea in utero si nu interfera cu parturitia (aportul sanguin matern influenteaza nivelul AA in utero)
- in primele luni de viata – nici un semn clinic
- 3 aminoacidopatii cu debut in perioada de sugar si prima copilarie : fenilcetonuria (PKU), tirozinemia, boala Hartnup – reprezinta prototipul unor defecte biochimice diferite
67
fenilcetonuriile
- cea mai frecv aminoacidurie
- se bazeaza pe 3 principii genetice :
1. AR
2. principiul actiunii genelor al lui Garrod – factorii genetici declanseaza reactii chimice specifice => individualitate biochimica
3. fenilcetonuria apare doar in mediile ce contin L-fenilalanina din abundenta
- tipuri:
a. uzual + f usoare + f severe => evol spre retard mental (netratat)
b. altele – prin mutatii alelice => hiperfenilalaninemie – FARA afect neuro si PKU
c. forma rara, apare la adult – parapareza spastica progresiva
- substrat: decitiul unei enzime hepatice (fenilalanin hidroxilaza) => imposibilitatea conversiei fenilalaninei in tirozina => excretia acidului fenilpiruvic
68
fenilcetonuriile
o copil normal la nastere; manif apar mai tarziu, dupa o expunere indelungata a SN la fenilalanina (PA)
o daca mama e homozigota si prezinta valori mari de PA in sange in sarcina => SN fetal e afectat inca din uter => afectare mentala de la nastere (chiar daca copilul e heterozigot)
o DPM intarziata (IQ ↓↓↓) – incepand cu sfarsitul primului an de viata
o hiperactivitate, agresivitate, automutilare
o mers neindemanatic, tremor fin maini, lipsa coordonarii, rar ataxie
o manierisme digitale, repetitive, posturi ciudate
o semne tractui corticospinale ; rar atetoza, distonii
o crize in cazuri severe (la inceput spasme in flexie => TCG sau absente)
o fenotip: ochi albastri, par decolorat si piele deschisa, uscata, rugoasa, cu eczeme
o miros specific, urat (excretie de acid fenilacetic)
o FO normal, fara visceromegalii sau anomalii scheletale
o microcefalie usoara
69
fenilcetonurii-paraclinic si tratament
o fenilalanina serica ↑ (> 15 mg/dl), ac fenilpiruvic ↑ in ser, LCR, urina
o screening test Guthrie (clorura de fier) urina
adaugare 3-5 picat ClFe 10% in 1ml de urina => poz = urina verde-smarald
daca devine albastru-marin => boala urinei cu miros de artar
daca devine violeta => acidemie metilmalonica sua propionica sau cu cetone si salicilati urinari
- morfopat:
o mielinizare ↓ emisfere, nc pigmentati (subst nigra, locus ceruleus, nc dorsal al vagului) cu culoare deschisa – neuromielina ↓
o ↓ dimens neuroni corticali si a prelungirilor dendridice
- histidinemia = varianta biochimica benigna
- tratament:
o dieta cu fenialanina ↓, cu mentinerea nivelului seric de PA intre 5-10 mg/ml => posibila dezvoltare intelectuala normala
daca apar semne neurologice → regimul nu are efect asupra statusului mental, dar poate imbunatati comportamentul
regimul prelungit poate avea efecte nedorite – posibil faliment al cresterii
gradul de restrictie al PA poate fi scazut din momentul in care SN e complet dezvoltat
o femeile gravide bolnave – trebuie sa tina regim in perioada sarcinii
o tetrahidrobiopterina – in forme moderate
o biopterina – pt cazurile severe rezistente la regim
70
tirozinemia ereditara
- boala rara ; mutatie gena FAH => tipul I (forma cea mai severa)
- mutatie gena FAH => acumulare a tirozinei si a metabolitilor ei
- predominant afectare cutanata si oculara; 50% retard mental moderat;
- clinic : DPM intarziata, comportament automutilant, lipsa coordonarii
o predomina defectele de vorbire
o la sfarsitul anului 1-2 => ochi rosii, lacrimatie, fotofobie ==timp==> opacif cornee, neovascularizatie
o keratoza palmara si plantara, hiperhidroza, dureri (reactie inflamatorie impotriva depozitelor de tirozina cristalina)
o tirozinemie neonatala => insuf hepatica si deces precoce
- paraclinic : tirozina ↑ seric si urinar
- tratament: dieta tirozina ↓, fenialanina ↓; retinoizi PO
- DD:
o sdr Cross = albinism + retard mental + crestere restrictionata + ↓ FM spastica + alcaloza
o sdr Waardenburd = subita de par alba frontala + hipertelorism + surditate
71
deficit de tirozin hidroxilaza
- mutatia TH => encefalopatie infantila progresiva
- tirozina e precursorul L-dopa si al celorlalte catecolamine => ↓ nivelurile lor in sange
- clinic: semne extrapiramidale fluctuante, oculare, vegetativ
- tratam : L-dopa amel partial sdr motorii
72
boala hartnup
- mutatie SLC 6A19; transmit AR;
- copilul bolnav e normal la nastere ; debut in copilaria mica
- clinic :
o eruptie rosie, solzoasa, intermitenta a fetei, gatului, mainilor, picioarelor (~ pelagra)
o labilit emotionala, temperament necontrolat, psihoza confuzional-halucinatorie
o ataxie cerebeloasa episodica (mers instabil, tremor intentional, dizartrie)
o ocazional: spasticitate, vertij, nistagmus, ptoza, diplopie
o DPM intarziata, crestere insuf
- atacuri declansate de : expunere la soare, stres emotional, sulfonamid → durata 2 sapt → perioade variabile de sanatate aparenta
- frecv puseelor ↓ cu varsta
- patologie : defect in transportul prin tubii renali a AA neutri => excretie masiva a acestor metaboliti in urina si fecale + ↑ extrecia metabolitilor nonhidroxilati ai indolului si a sarurilor rezultate din metab indolului
o ↓ transportul triptofanului la nivelul intestinului => se pierde prin urina => ↓ disponibilitatea pt sinteza niacinei => ↓ niacina => modif cutanate caracteristice pelagrei
- DD : ataxii cerebeloase intermitente si progresive din copilarie [vezi mai jos]
- tratam : cu Nicotinamida 50-300 mg/zi ; L-triptofan 20mg/kg x3/zi
o evitarea expunerii la soare si a utilizarii sulfonamidelor
73
boli metabolice caracterizate prin ataxie episodica sau persistenta, crize convulsive si retard mintal
- multe boli metabolice se manif in copilarie prin episoade intermitente de ataxie :
1. boala urinei cu miros de artar, forma moderata si hiperamoniemiile cogenitale (hiperamoniemia tip II, citrulinemia, aciduria argininosuccinica, hiperornitinemia)
2. encefalomielopatia subacuta necrozanta (b Leigh)
3. hiperalaninemia si acidemia hiperpiruvica
4. ataxia responsiva la Acetazolamida, forma AD
5. hipobetalipoproteinemia familiala – b Bassen-Kornzweig
- ataxia cerebeloasa variaza in timp si poate aparea dupa un episod convulsiv
- odata cu trecerea timpului, ataxia dureaza 1-2 sapt si se obs ca nu are legatura cu tratam AED
- intre pusee – miscari relativ normale
- majorit copiilor au un grad variat de dificultate de invatare intre crize
74
ataxii cerebeloase progresive a copilariei
- ataxia devine evidenta cand copilul incepe sa isi foloseasaca mainile pt a apuca obiecte => miscare sacadata, tremurata MS ;
o in sezut – titubatie cap, tremor trunchi;
o mers necoordonat
- DD : ataxie senzoriala (SNP), tremor generalizat si polimioclonus
o ataxia senzoriala e insotita de ↓ FM si ROT dimin, Romberg poz, tulb proprioceptiva (la 4-5 ani)
Grupul ataxiilor cerebeloase persistente si progresive e eterogen si cu etiologie variata. Unele au simptome comune cu ataxia Friedreich, neuropatia Levy-Roussy si alte ataxii ereditare degenerative ale adolescentilor si adultilor.
75
ataxii non Friedreich
1. Diplegie atona Foerster (ataxie cerebeloasa, diplegie, hipotonie, retard mental)
2. Agenezie cerebel (ataxie precoce ± retard, hiperventilatie episodica) – acest grup include agenezia selectiva a vermisului (sdr Jonbert)
3. Ataxie cerebeloasa cu cataracta si oligofrenie – la copil, rar adult (b Marinesco-Sjogren)
4. Ataxie cerebeloasa familiala + degen retiniana (boala Behr)
5. Ataxie cerebeloasa familiala + cataracta + oftalmoplegie sau retard psiho-motor
6. Ataxie cerebeloasa familiala + midriaza
7. Ataxie cerebeloasa familiala + surditate + cecitate = degen retinocohleodentata
8. Ataxie cerebeloasa familiala + coreoatetoza + semne tract corticospinal + retard psiho-motor
76
leucodistrofia metacromatica
- mutatie la nivelul genei ce codeaza enzima arilsulfataza A => impiedica conversia sulfatidei in cerebrozida (componenta majora a mielinei) => acumularea sulfatidei
- AR; debut 1-4 ani; mutatii OO-infantil;
- variabilitatea mutatiei => mai multe forme : OO – forma infantila ; O/R – juvenil; RR – adult (O = absenta produsului activ genic si al enzimei corespondente; R = insuf acestora)
77
leucodistrofia metacromatica
o afectare progr fct motorie (spasticitate, tulb de mers, ROT initial vii apoi absente, hipotonie) => tetraplegie
o vorbire flux ↓, dizartrie => pierderea vorbirii
o regres si retard mental => pierderea intelegerii vorbirii
o afectare vedere: ↓ AV, strabism, nistagmus, atrofie optica cu degenerare gri in jurul maculei
o disfagie, salivatie excesiva
o tremor intentional al bratelor si dizartrie
o RAR crize, macrocefalie sau alte anomalii somatice
78
leucodistrofia metacromatica
- morfopat:
o degen fibre mielinice din cele 2 emisf cerebrale, cerebel, MSp, nv perif
o cell metacromatice gliale, macrofage congestionate (mari)
o sulfitid maro-portocaliu; PAS poz
- paraclinic: LCR cu proteinorahie ↑, urina cu sulfatid ↑ => arilsulfataza absenta in leucocite, ser, fibroblaste in cultura
- pseudodeficit de arilsulfataza (varianta alelica Pd) => activit enzimei e de 10% => pacientii afectati nu au manif clinica
o doar un nivel ↓ al enzimei e insuficient pt a det aparitia unui fenotip al leucodistrof metacromatice
- diag: biopsie nv periferici
- DD: distrofia neuroaxonala, PNP mostenite precoce, b Krabbe cu debut tardiv, formele infantile de b Gaucher si b Niemann-Pick
- tratament: enzimatic; transplant medular (mai util in fazele initiale sau pt copiii asimptomatici)
79
80
deficit multiplu de sulfataza
forma de leucoencefalopatie metacromatica
- - produsa de un deficit al izoenzimelor arilsulfatazei A, B si C
- clinic: ~ leucodistrofia metacromatica + dismorfii faciale si scheletale
± surditate, hepatomegalie, ihtioza, modif vertebre lombare
- material metacromatic identificat in sedimentul urinar
- anatomopat: degenerarea subst albe cerebrale si a nv perif + material de depozit in neuroni, ficat, vezica biliara si rinichi
81
distrofia neuro-axonala
- transmit AR; debut in anul 2 de viata; mutatie primara la nivelul genei PLA2G6
- clinic:
o deteriorare psihomotorie – pierde capacit de a sta in sezut sau ortostatism si de a vorbi
o hipotonie marcata + ROT vii si Babinski
o orbire progresiva cu atrofie optica, dar retina normala
o rar – semne piramidale, crize convulsive, mioclonus
o ulterior – semne bulbare, spasticitate, rigiditate si decerebrare (evolutie lent progresiva spre status decorticat in 3-8 ani)
o NU modif ficat, splina, dismorfii faciale sau scheletale
82
distrofia NEUROAXONALA
o formatiuni sferoide eozinofilice in citoplasma axonilor din col post, nucl Goll si Burdach, col lui Clarke, subst neagra, nucl subtalamici, nucl centrali ai tr cerebral si cortexului cerebral
o atrofie cerebeloase ce afecteaza stratul granular
o in ggl bazali ↑ pigmentul ce contine Fe (~ mutatia PANK ce afecteaza depozitele de Fe)
- biochimie si CT – fara anomalii
- RMN – hiposemnal al pallidum-ului bilat (= depozite de Fe)
o in unele cazuri – hieprsemnal al unei arii de necroza
- EEG dupa 2 ani de viata – specific, cu ritmuri rapide de mare amplitudine (16-22 Hz)
- potentiale evocate – pot fi anormale
- EMG – viteza de conducere e normala, in ciuda denervarii evidente
- diag: vizualizarea microscopica a format sferoide axonale din nervii cutanati si conjunctivali
83
DISTROFIA neuro-axonala
Forma de boala cu debut tardiv :
- evolutie mai lunga
- manif clinice mai pronuntate : rigiditate si spasticitate, ataxie cerebeloasa, mioclonus
- regresul mental se instaleaza lent
- vederea poate fi pastrata
84
boala gaucher cu debut tardiv infantila sau in copilarie
- rara; copilarie tarzie/adolescenta
- clinic: tablu variabil
o trasaturi ale b Gaucher intantile :
pareza nv abducens, disfagie
trismus, rigiditatea membrelor
dementa
o + trasaturi ale formei cu debut tardiv in copilarie
pareza privirii pe orizontala
mioclonus difuz, crize generalizate
evolutie cronica
- elem diagnostice: splenomegalie, cell Gaucher, depozite de glucocerebrozida, deficit al activit glucocerebrozidazei din leucocite si din culturile de fibroblasti
85
boala Niemann pick cu debut tardiv infantil
- boala de depozit neurovisceral, subacuta sau cr
- tipuri cu debut tardiv : C si D (sau III si IV)
- manif neurologice :
o dementa progresiva
o dizartrie, ataxie
o rar sdt extrapiramidal (coreoatetoza)
o paralizia privirii orizontale si verticale – specific formelor cu debut tardiv
o deficit de convergenta
Subtipuri:
- lipidoza distonica juvenila – simptome extrapiramidale + paralizia misc verticale ale GO
- sdr „histiocitelor albastru-marin” – ficat, splina, MSp contin histiocite cu granule albastru marin
o retard al dezvoltarii mentale si motorii
o degenerare maculara de culoare gri
o rar – degenerare piramidala si a col post
Diag: biopsie MSp → se obs macrofage vacuolizate si histiocite albastru-marin
86
gangliozidoza cu debut tardiv infantil
- forma juvenila debuteaza intre 12-24 luni de viata, cu suprav 3-10 ani
- manif clinice:
o initial: dificultate la mers – caderi frecvente
o ulterior : miscari ciudate ale bratelor, pierderea vorbirii, regres mental sever, tetrapareza spastica progresiva, paralizie pseudobulbara (disartrie, disfagie, sialoree), convulsii
o modif retiniene variabile – pata maculara rosie poate fi obs intre 10-12 ani
o vederea e pastrata – exc unui strabism
o dismorfism facial (~ sdr Hurler) si hepatosplenomegalie
- paraclinic:
o hipoplazia corpilor vertebrali toracolombari
o hipoplazie moderata acetabul
o in MSp – histiocite cu vacuole cu lichid clar sau citoplasma neregulata
- leucocitele si culturile din fibroblasti cutanati au activitate scazuta/ absenta beta-galactozidazei => acumulare gangliozid GM1 in neuronii cerebrali
87
lipofuscinozele ceroide neuronale
- cea mai variabila forma de lipidoza
- in functie de varsta de debut → 4 tipuri :
o forma infantila Santavuori-Haltia Finnish – AR
o forma copilariei Jansky-Bielschowsky – AR
o forma juvenila Vogt-Spielmeyer – AR
o forma adula Kofs – majorit AR
- acumulare la nivel cerebral (in citoplasma neuronilor) de ceroida si lipofuscina
- cauze :
o in toate formele infantile si o forma juvenila – mutatia unei enzime lizozomale (numita palmitoil-protein tioesteraza)
o in restul f juvenile si in toate formele adulte – sunt implicate enzime lizozomale
88
lipofuscinozele ceroid neuronale
- clinic : debut tardiv – mioclonus sever, crize, ↓ AV
- forma infantila (Santavuori-Haltia) – copiii intre 3-18 luni
o initial : perioada de dezvoltare normala
o apoi => regres psihomotor, ataxie, hipotonie, mioclonus difuz
o modificari retiniene si pe eletroretinograma
o in cativa ani => orbire, tetrapareza spastica, microcefalie => deces
o EEG – lent, chiar izoelectric
89
lipofuscinozele ceroid neuronale forma copilariei
- forma copilariei (Jansky-Bielschowsky) – debut intre 2-4 ani
o initial: o perioada de dezvoltare normala sau usor intarziata
o primele manif neuro : convulsii (grand sau petit mal) si tresariri mioclonice declansate de stim proprioceptiva si senzitiva (inclusiv miscarea voluntara si stresul emotional)
o tulb de coordonare, ataxie, tremor, slabiciune spastica cu ROT vii si Babinski
o det functiei mintale si dizartrie => dementa => mutism
o uneori cecitate prococe din cauza unei degenerari retiniene cu depozite pigmentare → electroretinograma izoelectrica
o la cei cu debut mai tarziu – simptomul cardinal e dementa progresiva
o suprav 4-8 ani
o morfopat : incluziuni patologice in 10-30% din limfocitele circulante + granule azurofile in neutrofile
o EEG – stimulare fotica => varfuri cu voltaj inalt
90
lipofuscinozele ceroid neuronale forma juvenila
o primele lez: maculare (arii de degenerare gri-galben + cerry red spot); tardiv ~ retinita pigmentosa
o ulterior: crize TCG si mioclonus, iritabilit, incontinenta emot, balbism, vorbire sacadata – in 2 ani
deteriorare intelect, ataxie cerebeloasa, tremor intentional
o in final: zace in pat chircit, orb, mut, RCP in ext poz bilat, ocazional post distonic
o deces dupa 10-15 ani
90
91
lipofuscinozele ceroid neuronale morfopat si paraclinic
o morfopat:
pierderea neuronilor in cortex cerebral si cerebelos (cell granulare si Purkinje)
particule de depozit (corpi curbilinii) si granule osmofilice in neuroniii ramasi + ramificat nv cutanati si in cell endoteliale ale vaselor de sange
o DD: gangliozid infantil GM1, epi idiopatica, b Alpers, alte lipofuscinoze ceroide neuronale
- EEG:
o precoce: unde trifazice cu voltaj ↑, aleatorii
o ulterior : crize si mioclonii mai rare in timp
o final : unde delta (odata ce retina e afectata => unde retinografice)
- CT/IRMc: VL usor dilatati
92
mucopolizaharidozele
- grup de boli care combina acumularea de lipide in neuroni si polizaharide in tes conjunctive => combinat unica afectare cerebrala + anomalii scheletice
- deformari scheletice + ingrosarea si hiperplazia tes conjunctiv de la baza creierului => obstructia spat subarah => hidrocefalie obstructiva sau compresia maduvei cervicale
- prevalenta 1 :8000 nasteri; AR (exc sdr Hunter – sex-linkata);
- cel putin 7 subtipuri (Tabel 37-7; pag. 974)
- deficit enz care previne degradarea GAG (glicozaminoglicani) => ↑ in ser, leucocite, fibroblastii din cultura
- acumularea are loc in lizozomii din creier, MSp, inima, viscere, oase, tes conjunctiv
93
1. boala Hurler
- forma clasica
- mutatie IDUA (α-L-iduronidoza) => acumulare dermatan si heparan sulfat in tes si excretia lor urinara ; gangliozide ↑ creier
- debut la sfarsitul primului an de viata
- clinic:
o retard mental sever
o anomalii scheletice: nanism, facies de gargui, macrocefalie cu sinostoza suturii longitudinale, cifoza, maini late cu degete scurte, contracturi in flexie coate, genunchi
o surditate de transmisie
o semne corticospinale
o rinita cr, infect respiratorii recurente
o opacifieri corneene
o hepatosplenomegalie, abdomen proeminent, hernii
o boala valvulara cardiaca
94
boala hurler-tratament
- tratament: inainte de aparit semne neurolog ; NU se amel tulb neurolog, scheletice, ochi
o substitutie enzimatica (Laronidaza)
o transplant cell stem hematopoetice de la donatori neinruditi
o aceste optiuni nu sunt eficiente in boala Hunter si Sanfilipo
95
2. boala Hunter
- X-linkata
- mutatie IDS (iduronat-sulfataza) => dermatam si heparam sulfat excretate in cantit mari in urina
- forma mai usoara > forma Hurler
- clinic:
o retard mental mai putin sever
o surditate mai putin frecv; ochi N, fara opacitati corneene
o HIC prin hidrocefalie
o modif scheletice (cu statura mica)
o articulatii rigide
o organomegalie
- 2 forme:
o severa => deces in adolescenta (< 15 ani)
o usora => intelect normal, deces adult varsta mijlocie
- tratam : transpant medular NU functioneaza!
96
3. Boala San fillipo
- debut clinice intre 2-3 ani
- deteriorare intelectuala progresiva + statura mica
- modificari mai blande > forma Hunter si Hurler
- pe baza defectelor enzimatice => 3 (posibil 4) subtipuri: A, B, C si D
- toate subtipurile fenotipice sunt similare; in toate sunt excretate cantit mari de heparan suflat in urina
97
# ```
```
boala Morquio
- AR
- mutatii GALNS si GLB1 => keratom sulfat (urina), controitin sulfat
- clinic:
o nanism si osteoporoza marcata
o hipoplazie odontoida, dislocatie atlantoaxiala, ingrosarea durei din jurul maduvei cervicale => compresie bulb si maduva
o opacitati corneene
o hepatomegalie
o intelect usor/ deloc afectat
- excretie mare de keratan sulfat in urina
98
boala maroteaux lamy
- deformari scheletice severe : statura mica, ciocuri vertebrale anterioara
- intelect normal
- in viata de adult – pahimeningita cervicala cu compresie cervicala si hidrocefalie
- hepatosplenomegalie (HS-megalie/ HS-M)
- biochimic : deficit de arilsulfataza B => ↑ cantit de dermatan sulfat excretat prin urina
- tratament : decompresie cervicala, sunt ventriculo-atrial
99
deficit de b-gluconidaza
- statura mica, gibozitate toracolombara progresiva
- HS-megalie
- modif osoase : disostoza multiple
- excretie excesiva de dermatan si heparan sulfat
- tratament : terapie de substitutie enzimatica, transplant maduva osoasa, transfer
100
mucolipidoze si alte boli ale carbohidratilor complecsi
Caracteristic : acumulare de mucopolizaharide, sfingolipide, glicolipide in tes viscerale, mezenchimale si neurale
Cauza : defect al α-N-acetilneuraminidaza
- in unele cazuri + deficit de β-galactomidaza
- transmitere AR
- in urina se secreta cantit normale de mucopolizaharidoze
101
1. mucopolidipozele
acum anormala de mucopolizaharide, sfingolipide, glicolipide in tes visceral, mezenchimal si neural, datorita deficit α-Nacetilneurominidaza ± deficit β-galactozidaza
- AR ; ~Hurler, DAR mucopolizah N in urina
a. mucolipidoza I (hipomucopolizaharidoza)
o facies garguiretard mental lent progresiv, pete rosii „cireasa” maculare, opacitati corneene, ataxie
o vacuolizare limfocite, cell maduva, hepatocite, cell Kupfer din ficat;
o modif metacromatice la nivelul nv sural
102
mucolipidoza tip II
o retard mental psihomotor precoce (uneori apare tarziu in decada 2-3)
o facies dismorfic
o ingros perioastala, disostoza multiplex
o hiperplazie gingivala
o hepatosplenomegalie
o NU surditate, iar opacitatile corneene se dezvolta lent
o crize TCG la pac mai varstnici
o insuf cardiaca => deces dupa 3-8 ani
o vacuolizare limfocite, cell maduva, cell Kupffer, cell glomeruli nerali
o cell mad osoase sunt vacuolizate si contin granule citoplasmatice hialine
103
mucolipidoza tip III si IV
c. mucolipidoza III (pseudodistrofia pseudo-Hurler)
o debut clinic dupa varsta de 2 ani
o manif usoare: retard de crestere, opacit corneene fine, boala valv cardiaca
d. mucolipidoza IV
o opacit corneene la scurt timp dupa nastere
o DPM profund intarziata evidenta pana la varsta de 1 an
o incluziuni lizozomale cu material ~lipide, mucopolizaharide
104
2. manozidoza
- debut la 2 ani
- facies dismorfic (limba protruziva, nas lat cu baza larga, buze groase)
- anomalii scheletale cu fract vertebrale, trabeculatie ↓ oase lungi
- retard mental
- semne corticospinale
- surditate, hiperplaz gingiv, opacit „in spita” ale cristalinului
- uneori – hepatosplenomegalie
- Rx : corpi vertebrali cu pinteni anteriori si slaba reprezentare a trabeculelor la nivelul oaselor lungi
- diag : limfocite vacuolizate, leucocite granulare ; mucopolizaharidele urinare sunt normale
o defect al α-manozidazei => manozidurie (caract diag)
105
fucozidoza
- absenta L-fucozidazei lizozomale => acumularea sfingolipidelor la nivelul cell cutanate, conjunctivelor si mucoasei rectale
- AR ; debut la 12-15 luni ; deces la 4-6 ani
- tetrapareza spastica progresiva, rigiditate de decerebrare, regres psihomotor sever
- hepato-splenomegalie, gld salivare ↑
- piele ingrosata, transpiratie ↑, angiokeratoame corporis diffusum
- fata gargui, fract corpuri vertebr, corpi vertebrali cu pinten anterior
- limfocite vacuolizate
106
varianta cu evolutie lenta
- supravietuire pana in copilaria tarzie sau adolescenta, chiar pana la viata de adult
- retard mintal si motor
- opacitati corneene
- trasaturi faciale grosolane, deformari scheletice de gargui
- modif dermatologice specifice b Fabry (angiokeratom corporis diffusum);
- fara HS-megalie
107
aspartil glicozaminuria
- transmit AR ; metode de diag prenatal in lucru
- neuronii, limfocitele si cell hepatice sunt mai degraba vacuolizate decat saturate cu granule
- debut precoce cu regres psihomotor
- intarziere limbaj, tulb de comportament severe, dementa progresiva
- miscari stangace, semne corticospinale
- rar opacitati corneene ; anomalii retiniene si cataracta
- facies grosolan, baza nasului joasa, epicantus, ingrosare buze si piele
- hepatomegalie, hernii abdominale
- Rx : corpi vertebrali cu pinteni anteriori
- limfocite sanguine vacuolizate
108
sindrom cockayne
- AR ; consecinta mutatiilor ce mediaza repararea ADN-ului
- 3 forme diferite, fiecare cu defect genetic specific
- debut la sfarsitul perioadei de sugar, dupa o dezvoltare anterioara aparent normala
- clinic :
o oprirea cresterii
o fotosensibilitate cutanata
o microcefalie
o retinita pigmentara, cataracta, cecitate si nistagmus pendular
o surditate neurosenzoriala
o intarziere in dezvoltarea psihomotorie + limbaj
o defict spastic, ataxia membrelor si mersului; ocazional atetoza
o amiotrofie, ROT abolite
o dismorfii faciale : fata ridata, ochi adanciti, nas proeminent, prognatism
o anhidroza, hipolacrimatie
- EMG : ↓ vitezele de conducere nervoasa
- morfopat :
o creier de dimens mici, cacificari striat si cerebel, leucodistrofie
o atrofie severa cortex cerebelos
o la nivelul nv perif – demielinizare segmentara primara
- LCR normal
109
alte boli metabolice cu debut tardiv infantil si in copilarie
- leucodistrofia cu cell globoide (b Krabbe), encefalomielopatia necrozanta subacuta (b Leigh), b Gaucher – pot debuta la sugarul mare sau la copilul mic
- calcific striatocerebeloasa familiala (b Fahr) si b Lesch-Nyhan pot deveni menifeste in aceasta perioada de varsta
110
encefalopatii metabolice ereditare ale copilului mare si al adolescentului
- boli metabolice ereditare deja descrise care permit supraviețuirea până în copilăria târzie şi adolescență
+ boli cu debut în adolescență sau la adult după o copilărie normală
- mai puțin severe și mai lent progresive
- patogeneza unei leziuni cerebrale poate include un factor sau factori care au fost odată înlăturați din anomalia biologică fundamentală.
- un singur fenotip clinic (ex : boala Hurler) poate fi expresia unui număr de alele diferite ale unei mutații genice date
+ invers, un număr de fenotipuri clinice diferite se poate baza pe diverse grade ale aceluiași deficit enzimatic
111
boli metabolice ereditare cu debuti n adolescenta
1. Ataxia cerebeloasă progresivă
2. Polimioclonii și epilepsii familiale
3. Sindroame extrapiramidale de tip parkinsonian
4. Sindromul distoniei şi coreoatetozei generalizate
5. Sindromul de hemiplegie bilaterală, cecitate cerebrală şi surditate și alte manifestări ale tulburării cerebrale focale
6. Accidente vasculare cerebrale în asociere cu boli metabolice ereditare
7. Polineuropatii metabolice
8. Modificări de personalitate și tulburări de comportament ca manifestări ale bolilor metabolice ereditare
Această schemă facilitează diagnosticul clinic în funcție de vârsta de debut și ajută la distincţia între bolile de substanță cenușie şi albă cu debut precoce.
- atenție !: este o greşeală să presupunem că bolile din aceste categorii afectează o singură parte specifică a sistemului nervos, sau să presupunem că sunt exclusiv neurologice
112
ataxia cerebeloasa progresiva a copilariei tarzii si adolescentei
- se continua discutia despre ataxia cerebeloasa, cu referire la formele de debut in copilaria tarzie si adolecenta
- in aceasta perioada de varsta ↓ nr ataxiilor de cauza metabolica dovedita
- majorit sunt de tip cronic progresiv – fac parte din bolile cu depozite de lipide cu debut tardiv
- boli cu adevarat metabolice cu ataxie cerebeloasa in copilaria tarzie si in adolescenta: acantocitoza Bassen-Kornzweig, gangliozidoza GM2, boala Refsum, ataxia-teleangiectazia, defectul genetic al metab vitaminei E
- alte boli de tip metabolic in care ataxia cerebeloasa apare in tablou clinic:
o asociaza polimioclonus si pete maculare rosii ca cireasa (Ex : sialidoza, deficitul de α-neuraminidaza)
o boala Unverricht-Lundborg si boala cu corpi Lafora
o sdr Cokayne si b Marinesco-Sjogren
o xantomatoza cerebrotendinoasa – slabiciune spastica + pareza pseudobulbara combinate cu ataxie cerebeloasa
o sdr Prader-Willi – mers cu baza larga, neindemanare + obezitate, deficienta genitala si DZ
o boli ce asociaza hiperuricemie ← implica metab defectuos al purinelor si pirimidinelor
o adrenoleucodistrofia
o sdr familial al neuropatiei, ataxiei si retinitei pigmentare (NARP) – cauzat de o mutatie genomica mitocondriala => ATP-sintetaza poate cauza ataxie
- multe dintre formele progresive de ataxie cerebeloasa, in prezent clasificata ca degenerative, au un substrat biochimic sau patogeneza subcelulara similara
113
forme acute ale ataxiei cerebeloase
- in aceasta perioada de varsta sunt non-metabolice
- cauze: encefalomielita postinfectioasa, stari postanoxice, postmeningitice, posthipertermice, intoxicatii medicamentoase
- DD : cerebelita infectioasa, TU cerebeloase (meduloblastom, astrocitom, hemangioblastom, ganglioneurinoame Lhermitte-Duclos) – IRM pt diag corect
114
acantocitoza bassen Kornzweig( abetalipoproteinemia)
- produce ataxie, neuropatie senzoriala si acantocitoza hematiilor
- transmitere AR ; boala rara ; debut clinic intre 6-12 ani
- teorie: malabsorbtia grasimilor prin mucoasa intest => incapacitatea corpului de a sintetiza prot membranare celulare
115
abetalipoproteinemia-paraclinic
o initial – neuropatie perif: slabiciunea membrelor, ROT abolite, ataxie senzoriala (tabetic)
o ulterior : + ataxie cu componenta cerebeloasa
o steatoreea – precede aparitia mersului nesigur → DD cu sprue celiaca
o mai tarziu: degenerare retiniana => afectarea vederii
o alte elem: cifoscolioza, pes cavus, Babinski
- afectare neurologica lent progresiva => pacient imbolizat la pat pana in decada 2-3 de viata
116
abetalipoproteinemia- anatomopat
- laborator :
o acantocite (hematii tepoase sau spinoase)
o VSH ↓
o lipoprot cu densitate mica ↓ in ser
- anatomopat :
o cell epiteliale spumoase, vacuolizate la nivelul mucoasei intest => blocarea absorbtiei
o ↓ nr de fibre nervoase mielinizate in nv perif
o ↓ nr de cell granulare si Purkinje in toata masa cerebelului
o pierdere de fibre din cordoanele post si tracturile spinocerebeloase, pierdere cell din cornul anterior
o pierdere cell ganglionare retiniene
o pierdere de fibre musculare => fibroza miocardica
- tratament :
o admin doze mari de vit A si E + dieta saraca in grasimi => previne progresia semnelor neuro
Sdr McLeod – inrudit cu acantocitoza Bassen-Kornzweig
- cauza: anomalie a unui antigene de pe supraf eritrocitelor
- caract : atrofie musculara progresiva, crize, miscari involuntare + CK seric ↑
117
hipobetaliproteinemia familiala
- caract : hipocolesterolemie, acantocitoza cu cell rosii, retinita pigmentara, atrofie globus pallidus (= sdr HARP)
- transmit AD ; heterozigotii pot prezenta o parte din simpt sdr
- cauza: mutatia genei ce codifica β-lipoproteina B => malabsorbtia grasimilor la nivelul intest
- tratament : dieta saraca in grasimi + supliment vitam E
Forma de acantocitoza la adulti : coree ereditara + distonie ; fara semne de malabsorbtie lipidica
118
polimioclonia familiala
- trasatura comuna : multe contractii extrem de scurte aleatorii, aritmice ale unor parti ale muschilor, ale muschilor in intregime sau ale unor grupe de muschi
- miocloniile difera de coree prin durata scurta (15-50 ms)
- atat miocloniile cat si coreea sunt considerate simptome ale bolilor de subst cenusie
- cel mai frecv, miocloniile se asoc cu ataxiile cerebeloase progresive
- in majorit cazurilor miocloniile se asoc cu epilepsie sau atetoza si distonie
119
encefalopatia mioclonica a sugarilor( OMAS)
- forma de mioclonii continue (Exc in somn)
- afecteaza sugarii de ambele sexe
- dezvoltare normala pana la debutul bolii (9-20 luni)
- miocloniile evol ≤ 1 sapt, afecteaza TOTI MUSCHII CORPULUI si afecteaza toate activit musculare ale copilului
- ochii – miscari conjugate rapide si neregulate („ochi dansatori” de tip opsoclonic)
- copil iritabil ± stagnare limbaj
- testele de laborator N
- tratament:
o Dexametazona 1,5-4 mg/zi – suprima miocloniile si permite continuarea dezvoltarii
o unii necesita terapie 5-10 ani – recadere la intreruperea terapiei
o AED de rutina nu au efect
Sdr similar obs in legatura cu neuroblastomul la copii si adultii tineri
- probabil de cauza virala sau postinfectioasa
120
mioclonia progresiva familiala
- 5 mari categ de polimioclonice familiala a copilului mare si adolescentului :
o Lafora – tipul cu corpi amiloizi
o degenerarea cerebroretiniana juvenila
o mioclonia cu pete rosii ca cireasa (sialidoza sau deficitul de α-neuraminidaza)
o encefalopatia mitocondriala
o dissinergia cerebeloasa mioclonica a lui Hunt
121
epilepsia mioclonica cu corpi lafora
– tipul cu corpi amiloizi
- AR ; corpi citoplasmatici bazofilici mari la nivelul neuronilor din nucl dintat, tr cerebral si talamus
o incluziunile sunt formate din poliglucogan (polimer al glucozei)
- pana la debutul bolii dezvoltarea e normala
- debut 11-18 ani : criza/ brusc mioclonii
o in 50% din cazuri exista crize focale (frecv occipitale)
- in luni → mioclonus generalizat, declansate de zgomot, stimuli tactili neasteptati, emotii si activit motorii sustinute;
o micloniile induse pot progresa catre criza TCG cu PC
- ulterior → mioclonus care interfera cu activit zilnice motorii, tulb de vorbire
- examen clinic: hipotonie (rar rigiditate, ROT ↓, acrocianoza), usoara ataxie cerebeloasa
- inainte/in timpul crizei :
o iritabilit, comportament impulsiv sau dezinhibat
o halucinatii vizuale
o in timp – afectarea tuturor functiilor cognitive
- final → casexie, imoblizat la pat → deces prin infectie intercurenta ≤25 ani; rar 50 ani
- LCR, urina, sange – N
- EEG : unde lente difuze, vf-uri difuze, descarari „burst” focale/multifocale
- hepatocite alterate cu corpi omogeni PAS-pozitivi ce deplaseaza nucleul
- neuropatologic : corpii Lafora, ↓ nr cell Purkinje, ↓ nr neuroni in nc dintati, globus pallid intern, cortex
- corpi Lafore vizibili : miocard, mm striati, retina, cortex
- tratament: VPA, Metosuximid – ajuta la controlul crizelor, dar nu au efect asupra bolii de baza
122
degenerescenta cerebro-retiniana juvenila
- una din cele mai variabile forme de lipidoza
- clinic :
o forma cu debut tardiv : mioclonii severe, crize si pierderea vederii
o forma juvenila : leziuni la nivelul maculei – zone degenerate gri-galbui
proteina membranara defecta ce formeaza materialul incluziunilor
o fara HS-megalie, fara modif osoase
123
124
degenerescenta cerebro-retiniana juvenila
o I : afectare vizuala
o II : crize generalizate si mioclonii + iritabilitate, control redus al emotiilor, balbism
o III: deteriorare intelectuala treptata + ataxie cerebeloasa si tremor intentional
o IV: pacient imobilizat la pat + cecitate, mutism, Babinski bilat, ocazional posturi distonice
- deces in 10-15 ani
- EEG :
o initial : unde aleatorii, hipervoltate, trifazice
o mai tarziu: unde delta
o afectare retina => disparitia undelor electroretinografice
- CT si IRM : usoara dilatare a ventriculilor
- LCR normal
- diag : prezenta incluziunilor cu pattern curbilinie la examinarea cu microscopul electronic a biopsiei (mai ales a gld sudoripare ecrine de la nivelul pielii)
125
ceroid lipofuscinoza adolescentului mare si a adultului
- forma de ceroid lipofuscinoza
- debut tarziu la 15-25 ani cu evolutie lenta
- NU afecteaza retina
- clinic :
o dementa + tulb comportamentale si de personalitate
o crize mioclonice + dementa, iar mai tarziu semne piramidale si extrapiramid
o in progresie : + ataxie cerebeloasa, spasticitate, rigiditate, atetoza/ combinatie a acestora
- rudele : afectare retiniana, dar fara afectare neurologica
- incluziuni cu ceroid si lipofuscina (react histoch, imunofluorescenta)
- ↓ nr de sinapse tip II in partile distale ale axonilor => apoi ↓ nr neuroni
- defect la nivelul genelor CLN1→9
126
gangliozidoza juvenila a copilariei( Gm2)
- rar debuteaza in perioada de varsta tipica; progresie lenta in mai multi ani
- clinic:
o initial : ataxie si disartrie
o ulterior : dementa, disfagie, spasticitate, distonie, crize si mioclonii
- degenerarea cell cornului ant => atrofie musculara progresiva
- la unii pacienti : pete rosii ca cireasa, atipice
- anomalie biochimica : deficit de hexozaminidaza A
127
boala gaucher cu debut tardic cu polimioclonii
- debuteaza la copilul mare, adolescent sau adult ; evolutie lent progresiva
- crize, mioclonii severe difuze, tulb supranucleare de vedere (paralizii ale miscarilor de urmarire pe orizontala, sacade lente) + ataxie cerebeloasa
- intelect relativ neafectat
- splenomegalie
- anomalii biochimice si anatomopat ca in boala Gaucher cu debut precoce
128
mioclonus cu patarosie maculara
- sialidoza tip 1 ; deficit α-neurominidaza => depozitare in tes nervos a glicopeptidelor sializate
- AR ; debut in copilarie/adolescenta/ mai tarziu
- clinic:
o afectare vizuala cu cherry red spots maculare ~ Tay-Sachs (mai putin ~ cu gangliozidoza GM1, Niemann-Pick, leucodistrofie metacromatica)
o acroparestezii episodice la cald (~Fabry)
o dupa cativa ani: polimioclonus, ataxie cerebeloasa => dizabilitate
o intelect relativ normal
o fara HS-megalie
- depozite glicopept sialiate in cell Kupffer, neuroni plex mienteric, cerebrali, cerebelosi, retinieni
- dg : secretie in urina de oligozaharide sialilate + deficit de sialidaza in fibroblastii de cultura
129
dissinergia mioclonica ceerebeloasa Hunt
= atrofia dentato-rubro-cerebeloasa cu polimioclonii
- degenerare progresiva a sistemului eferent cerebelo-dentat
- debut la copilul mare; F=B ;
- clinic : ataxie progresiva, mioclonus de actiune, rar crize ;
o crize inconstante ; intelect relativ pastrat
o cronic => mioclonii ritmice mm faciali si bulbari
- neuroni nc dentati si axonii lor ascend si descend dispar gradual
- fiecare contractie mioclonica e precedata de descarcari electrografie corticale (mioclonii corticale)
Epilepsia mioclonica cu fibre rosii rugoase (MERRF)
- debut in decada 2 de viata sau mai tarziu
- clinic : mioclonii si ataxie
130
epilepsiile din boli metabolice ereditare
- crizele convulsive pot complica aproape toate bolile metabolice ereditare
- pot sa apara la orice varsta – mai frecv la nou-nascut, sugar sau copil mic
- cel mai frecv sunt de tip grand mal sau partiale ; mai rar crize petit mal atipice
o uneori sunt focale, simple sau complexe cu generalizare secundara
- sugestiv pt boala mitocondriala : combinatia mioclonii ce progreseaza spre crize motorii generalizate
- alta forma importanta : epilepsia cu manif senzoriale
131
sindroame extrapiramidale si boli metabolice ereditare a. sindroame parkinsoniene
- sdr din aceasta categ : sdr parkinsonian tipic, coreoatetoza, distonie, spasme ale privirii
- sdr parkinsonian debutat la adult de varsta medie sau inaintata => b Parkinson idiopatica sau forme multisistemice inrudite
- sdr parkinsonian debutat in ultima parte a copilariei sau in adolescenta => b Wilson, b Huntington juvenila, b Hallervorden-Spatz, forma Segawa a distoniei L-dopa responsiva
132
boala wilson( degenerescenta hepatolenticulara)
- prevalenta: 1:50 000; AR; mutatie ATP7B (! Menkes => mutat ATP7A)
o ceruploplasmina = prot serica ce leaga Cu – e redusa in aceasta boala
o gena ATP7B = codeaza o ATP-aza membranara ce leaga Cu => ↓ excret Cu prin bila + ↓ rata incorporarii Cu in ceruloplasmina => Cu se debupe in tesuturi => ciroza, anemie hemolitica, modif tulburare renale, inele Keyser-Fleischer, afectare cerebrala
- asociata cu ciroza hepatica; transplant hepatic opreste progresia
- Cu se depune in: ficat, rinichi, iris (inel corneean brun-auriu Kayser-Fleischer), creier
- patognomonic – inelul corneean brun auriu Kayser-Fleischer
- defectul hepatic principal, iar creierul e implicat secundar
133
boala wilson trasaturi clinice
- debut la 20-30 ani ; 50% simptomatici pana la 15 ani ;
- initial : depunere Cu in ficat => afectare hepatica asimptomatica/ citoliza hepatica
o hepatopatie acuta sau cronica => in final : ciroza multilobulara, splenomegalie
o in copilarie: ep icterice, hepatosplenomegalie, hipersplenism cu trombocitopenie si sangerari
o rar exista doar semne de ciroza la debut
- rar la debut acidoza renala tubulara, anemie hemolitica + asimptomatic hepatic
- neurologic : afectare extrapiramidala, in special musculat orofaringiana
o tipic:
tremor membru/cap, bradikinezie generalizata = sdr parkinsonian
lentoarea miscarilor limbii, buzelor, faringelui, laringelui si maxilarului => dizartrie, disfagie, raguseala
gura intredeschisa
o incetinire misc degete, ocazional misc coreice, posturi distonice
o anomalii comportamentale, afectare cognitiva progresiva – POP PRECEDE alte semne neurologice cu ~1an
- pe masura ce boala avanseaza => sdr neurologic clasic :
o disfagie, salivatie excesiva
o rigiditate, bradikinezie, posturi in flexie
o fata fixa cu gura deschisa, dizartrie, anartrie
o tremor de repaus care ↑ cand MS sunt intinse („bataie de aripi”)
o pareza privirii pe verticala, misc sacadice oculare lente
o tendinta tulburarilor motorii de a cuprinde musculatura bulbara si de a se extinde caudal → sdr difera de parkinsonismul clasic
o trasaturile parkinsoniene nu raspund la tratam cu L-dopa
+ ataxie cerebeloasa, tremor intentional
- rar : crize
- in final : rigiditate si tremor ↑ => treptat : distonie, mentatie ↓, mutism, imobilitate, bradipsihic
134
boala wilson clinic
- inel Kaiser-Fleischner cornee (intotdeauna prezent cand apar manif neurologice)
o decolorare semilunara brun-ruginie a stratului cel mai profund al corneei (membrana Descemet)
o in stadiul pur hepatic – poate sa nu fie evident
- AHC pozitiv cu sdr extrapiramidal + boala hepatica + inele corneene
- variante:
o coreoatetoza precoce (coreea Sydenhan)
o posturi distonice importante
o ataxie cerebeloasa cu rigiditate minima
o sdr cu tremor de actiune ± intentional (~ degenerarea dentorubrala)
o rigiditate profunda cu imobilitate si mutism
o dementa/ psihoza cu sdr extrapiramid ↓↓
o mioclonus de actiune
135
boala wilson paraclinic
- ceruloplasmina serica ↓ (<20mg/dl), Cu seric ↓ (3-10mmol/l; N = 11-24)
- excretie urinara Cu↑ (>100mg/24h)
- biopsie hepatica precoce in evolutia bolii: Cu↑ (>200μg Cu/g greutate uscat) + deficit de incorporare Cu in ceruloplasmina
- aminoacidurie persistenta → anomalie tulbulara renala
- citoliza hepatica ; BT ↑ ; NH3 ↑ (ciroza!) – simptomat se poate agrava cu ↑ aportului de proteine
o stadiul hepatic al bolii precede afectarea neurologica
- CT – anormal chiar si in stadiul hepatic : VL si V III usor ↑, santuri cerebrale si cerebeloase largite, tr cerebral micsorat, hipodensitate nc lenticulari, rosii, dentati
- IRM :
o modif semnal T2 – pattern laminar in putamen
o hipersemnal T1 ggl bazali (mai ales pallidum)
o modif semnal T2 claustrum, mezencefal (subst nigra), nc dentat, talamus, punte
o modif T2 + FLAIR (uneori) : aspect sticlos difuz si confluent subst alba
136
boala wilson neuropatologic
- cazuri fuliminante => cavitatie nc lenticulari (putamen, pallidum)
- cronic => micsorare si decolorare nc lenticulari
- pierdere cell nervoase si degenerarea fibrelor mielinizate din nucl lenticulari, subst neagra si nucl dintati; uneori – degenerarea mielinei subcorticale
- hiperplazie marcata astrocite protoplasmice (cell Alzhaimer tip II) la nivelul cortexului cerebral, ggl bazali, nucl tr cerebral si cerebrel → ca reactie la insuf hepatica si hiperamoniemie
137
boala Wilson tratament
- de preferat inainte de aparitia semnelor neurologice ; pe viata !
- ↓ aport dietetic Cu <1mg/zi (evitare ficat, ciuperci, cacao, ciocolata, alune, crustacee)
- chelator Cu: D-penicilamina po 1-3g/zi (RA: rash, artralgii, febra, leucopenie – 20%) => ↓ doze, + prednison
+ piridoxina 25mg/zi (preventie anemie)
o in caz de sdr lupus-like, sdr nefrotic, miastenia gravis => alternative : trientina, tetrathiomolibdat de amoniu
o uneori poate agrava brusc semnele neurologice, iar functia neurologica ce e pierduta nu e recuoperata – poate fi evitata prin introd lenta a penicilaminei
- acetat de Zn 100-150mg/zi 3-4 prize, 1h inainte de masa
o blocheaza absorbtia intest Cu, dar e ineficient in monoterapie
amel functii neurologice, ↓ inel cornean, normalizare fct hepatica
amel dupa luni de tratament pt cazurile severe
tratam trebuie continuat toata viata
- transplant hepatic – opreste progresia bolii
- screening rude – tratam penicilamina la rudele bolnave
138
deficit ereditar de ceruloplasmina
- boala rara ~ b Wilson
- deficit de ceruloplasmina dobandit AR
- depunere Fe >> Cu la nivelul ficatului si creierului
- clinic : ataxie – afectare principala
o fara ciroza si inele Kayser-Fleischer
o frecv DZ
± semne extrapiramidale
139
mieloneuropatia hipocuprica
- mielopatie idiopatica progresiva; ↓ Cu seric
- afecteaza cordoanele lat si post
- posibila cauza : admin de supliment de Zn – inhiba absorbtia Cu in intestin
140
neurodegenerarea cu acumulare de fier in creier- clinic
degen pigmentara globus pallidus
- mutatie PANK2 (panthotenat kinozina) ; transmit AR
- clinic:
o debut in copilarie tarzie/adolescenta cu prog lenta ≥ 10 ani
o semne precoce variabile – predom motorii corticospinale + extrapiramidale (rigiditate, distonie, coreoatetoza)
semne corticospinale MI > MSs (spasticitate, ROT vii, Babinski)
o det cognitiva
o in unele cazuri: ataxie, mioclonus
o uneori debut mm bulbari => tulb de vorbire si inghitit
o rar : spasticitate si rigiditate muschi bulbari => distonia limbii, blefarospasm, arcuirea spatelui
o final: mut, imobil
141
neurodegenerarea cu acumulare de fier in creier paraclinic
o PANK2 seric ↓
o Fe normal seric; uptake ↑ Fe radioactiv ggl bazali (dupa injectare citrat feros)
o CT: zone hipodense nc lenticulari ~ degenerescenta hepatolenticulara
o IRM: T2 – pallidum cu margini foarte hipointense – negre (depozite de Fe) cu o mica arie alba in partea sa mediala (= necroza) => semnul OCHIULUI DE TIGRU
142
neurodegenerarea cu acumulare de fier
o pigmentatie brun intensa globus pallidus, subst nigra, nc rosu
o granule si depozite amorfe mari de Fe+Ca pe peretii vasculari (mici) sau in tesuturi
o pierdere neuroni si fibre mielinizate
o fragm axonale „umflate” ~ distrofie neuroaxonala
- DD : b Parkinson, degenerescenta striatonigrica
- tratament: nu exista!; L-dopa amel temporar simptomele
143
sindroame cu distonie coree si atetoza -sindrom lesch nyhan
- boala metabolica rara, X-linkata recesiv ;
- mutatie HPRT => excretia sau catabolizarea hipoxantinei in xantina + acid uric
o gena (HPRT) ce codifiza aceasta transferaza se gaseste pe cromoz X => analiza ADN permite diag de certitudine la pacientii de sex masculin
- DPM intarziata dupa primele 3-6 luni normale ;
144
suindrom lesch Nyhan
: debut in copilarie
o coreoatetoza, spasticitate, hiperuricemie, automutilare
o automutilare (in special buze) aparuta in anul 2-3 => ulterior spasticitate, coreoatetoza, tremor
o majorit copiilor achizitioneaza mersul
o dizartrie si vorbire dezvoltata cu intarziere
o retard mental moderat-sever
- > 10 ani : tofi gutosi la nivelul urechii, risc mare de nefropatie gutoasa
o ac uric seric = 7-10mg/dl ;
- DD: retardul mental nespecific sau autismul, atetoza consecutiva traumat perinatal, encefalopatiile cu boala renala cronica, ataxia spinocerebeloasa cu surditate
- tratament : allopurinol (fara efect SNC) => ↓ hiperuricemia => previne nefropatia uremica
o admin 5-monofosfat si inozin 5-monofosfat
o succes temporar cu 5-hidroxi-triptofan + L-dopa
o Flufenazina – suprima episoadele de automutilare
145
calcificarea vaselor din ganglionii bazali si cerebel
- depunere Fe + Ca la nivelul vaselor din ggl bazali – mai frecv la varstnicii sanatosi
- vizibil pe Rx la varste tinere => interpretate ca fiind patologice
146
boala fahr
- calcif idiopatica ggl bazali si cerebel
- manif principale: coreoatetoza si rigiditate
- tablou clinic : sdr parkinsonian sau atetoza bilat
- uneori – distonie unilat ce raspunde la L-dopa
- majoritatea intelect N, unii retard mintal
- Ca seric N
- posibil mutatie gena 14q
147
hipoparatiroidism si osteopetroza
- ↓ Ca ionic seric => tetanie, convulsii si coreoatetoza (efectul calcific ggl bazali)
- uneori apar si semne de leziuni cerebeloase
- pseudohipoparatiroidism – aceleasi anomalii osoase, dar Ca ionic normal si fara simpt neurologice
3. Osteopetroza
- ↓ Ca ionizat seric => tetanie, crize, coreoatetoza (calcif ggl bazali 50%, uneori lez cerebeloasa) + osteoporoza + acidoza tubulara renala
- transmitere X-linkat recesiv;
- anomalia de baza = deficitul de anhidraza carbonica II din hematii si probabil din rinichi si creier
- clinic:
o multiple pareze de nv cranieni – inclusiv atrofie optica
o intarziere psihomotorie, dificultati de invatare
o fara semne extrapiramidale
- afectarea nv cranieni – e rezultatul invaziei osoase a foraminelor de iesire nervoase
148
alte boli metabolice asociate cu coreoatetoza si distonie-dobandite
- mult mai frecv ca cele metabolice
- encefalopat hipoxica la nastere => atetoza
- icter nucelar => atetoza
- sdr Crigler-Najjar (hiperbilirubinemie ereditara) => icter nuclear + ataxie sau atetoza
- medicamente/droguri
- lez cerebrale focale
- status hiperosmolar noncetozic
- sdr Ac antifosfolipidici
- degenerari heredofamiliale (ex : distonia de torsiune)
149
metabolice
- lipofuscinoza ceroida Kufs tip C
- gangliozidoza GM1
- leucodistrofia metacromatica cu debut tardiv
- b Niemann-Pick
- b Hallevorden-Spatz
- b Wilson
- acidemie glutarica tip I – acidemie intermitenta + coreoatetoza progresiva si distonie
± ataxie, anumite grade de retard mintal
o deficitul de baza : la nivelul glutaril-CoA dehidrogenazei – in leucocite, hepatocite si fibroblasti
o neuropatologic : pierderea neuronilor in putamen, caudat si globus pallidus + glioza + modif spongioase la nivelul subst albe
o la nou-nascuti : episoade bruste de acidoza, coma si pareza flasca
IRM : necroza acuta a cell nervoase din ggl bazali
tratament: dieta hipoproteica, in special saraca in triptofan si lizina => previne crizele si fac posibila dezvoltarea normala
150
leucodistrofii-hemiplegie bilaterala cecitate si neuropatie
- manif tardive ale unor leucodistrofii familiale
- termenii metacromatic, sudanofilic, ortocromic – se refera la diversi produsi rezultati din dezintegrarea mielinei + particularit de coloratie (sau lipsa coloratiei) ale subst albe din diferite leucodistrofii
- se diferentiaza de afectiuni ce implica subst cenusie (poliodistrofii) – in acestea din urma predom convulsiile, miocloniile, coreoatetoza si tremorul
- in leucodistrofii apar semne si simpt rezultate din intreruperea traiectelor nervoase si a cailor vizuale + absenta/ frecv mica a convulsiilor, micloniilor si anomaliilor EEG
- problema de diag : sdr caract prin spasticitate progresiva si rigiditate cu disartrie spastica si paralizie pseudobulbara
o initial : se cauta afect corticospinala – mai ales daca ROT exagerate
o ± posturi anormale si rigiditate plastica => sugereaza afect extrapiramid
o adrenomieloneuropatia – ROT absente si Babinski => sugereaza lez corticospinale si la nivelul nv perif => sugestive pt leucoencefalopatia metacromatica
- formele cu debut tardiv – dificil de diferentiat radiologic de formele de SM
- elemente ce ajuta la stabilirea diag de patologie metabolica a mielinei :
o simetria si progresia intr-un ritm regulat al manif clinice
o debut precoce al afectarii cognitive – nu e caract in SM
o afectare masiva si simetrica a subst albe cerebrale (in bolile demielinizante afectarea e asimetrica)
151
ADRENOLEUCODISTROFIA (ADL) (LEUCODISTROFIA SUDANOFILICA, MUTATIA ABCD1)
- transmit X-linkata recesiv
- defict metabolic fundamental : afectarea oxigenarii peroxizomale a acizilor grasi cu lant foarte lung (VLCFA) => acumularea VLCFA in creier si gld suprarenale
o proteina membranara deficitara e codificata de ogena de pe cromoz X28 – gena ABCD1
- peroxizomii = organite subcelulare ce contine diverse enzime
- ADL e inclusa in bolile peroxizomale => are legatura cu bolile Zellweger si Refsum
- in forma cea mai frecv sunt afectati doar B
- debut clinic la 4-8 ani, uneori mai tarziu
151
leucodistrofii-diagnostic diferential
o CADASIL (la varste tinere)
o infarctele multiple subcorticale din b Binswanger (la varstnici)
o DD mai putin dificil : gliomatoza cerebrala, limfom cerebral, forme toxice de leucodistrofie si LEMP
152
ADRENOLEUCODISTROFIA (ADL) (LEUCODISTROFIA SUDANOFILICA, MUTATIA ABCD1)-clinic
o primele semne : insuf corticosuprarenaliana sau afectare cerebrala
o hiperpigmentarea pielii mainilor – debut la 4 ani
o tetrapareza + disartrie si disfagie (pareza pseudobulbara) – la 7 ani
o f rar convulsii – la 8 ani
o pacient decerebrat si aresponsiv – pana la varsta de 9 ani ; ulterior deces
o in alte cazuri : debut la 9-10 ani, cu varsaturi, declin scolar si modif de personalit (plans si ras inadecvat)
dupa un timp : varsaturi severe => colaps circulator => mers nesigur, ataxia bratelor cu tremor intentional => accelerarea hiperpigmentarii
uneori: cecitate corticala
in stadii avansate: hemiplegie bilat (initial asimetrica), paralizie pseudobulbara, cecitate, surditate si afectarea tuturor functiilor cerebrale superioare
- severitatea variaza f mult – cazuri usoare: ajunte la varsta adulta, dezvoltare cognitiva normala dar cu tulb de personalit, mers usor spasstic, tulb de mictiune, insuf testiculara, alopecie
153
forme
Forma cu afectare spinala – AMN (adrenomieloneuropatie)
- transmitere X-linkata; B >> F
- insuf corticosuprarenaliana precoce in copilarie
- in decada 3 de viata – tetrapareza spastica progresiva + PNP moderata + mers cu componenta ataxica
Subtipuri de adrenoleucodistrofii – pe baza criteriilor clinice si biochimice :
a. Tipul clasic (50%) – afectare progresiva a subst albe cerebrale la B tineri + cecitate corticala
b. Forma intermediara (5%) – adolescenti si tineri B + afectare cerebrala si spinala
c. Afectarea degenerativa progresiva a tracturilor spinale (25%) – la B tineri
d. Forma usoara, cronica, neprogresiva (10%) – tetrapareza spastica la F purtatoare heterozigote
e. Formele familiale de b Addison (10%) – fara afectare neurologica la B
f. Forma la nou-nascuti de sex masculin – ex : b Zellweger
154
adrenoleucodistrofia-heterozigoti de sex feminin
- manif neuro la 50% din F purtatoare
- boala evol lent
- clinic : tetrapareza spastica – cu debut tarziu in decada 3-4
- DD: SM
- insuf corticosuprarenaliana e rara – dar parul scalpului poate fi mai rar
- morfopat : degenerescenta masiva a mielinei, asimetrica in creier, tr cerebral, nv optici si unele tracturi spinale – demielinizare sudanofilica (produsi de degradare a mielinei obs in macrofage)
+ glioza astrocitara extensiva + afectare axoni
o atrofie corticala SR + fibroza interstitiala si atrofia tubilor seminiferi
o macrofagele din creier si SR si cell Leydig testiculare – au incluziuni citoplasmatice lamelare
155
heterozigoti de sex feminin paraclinic
- ¬exces de VLCFA – oxidarea defectuasa a acizilor grasi la nivelul peroxizomilor
- IRMc : modif la majorit pacientilor cu siptomat neuro si la o parte din cei asimptomatici
- ↓ Na seric, ↓ Cl, ↑ fosfatemia → atrofia gld SR
- excretie ↓ de corticosteroizi, ↓ cortizol, absenta ↑ 17-hidroxicetosteroizi dupa stimulare cu ACTH
- spectroscopia cu rezonanta magnetica – utilizata ca indicator al progresiei bolii si al eficientei tratamenului
156
tratament adrenoleucodistrofie
- ¬exces de VLCFA – oxidarea defectuasa a acizilor grasi la nivelul peroxizomilor
- IRMc : modif la majorit pacientilor cu siptomat neuro si la o parte din cei asimptomatici
- ↓ Na seric, ↓ Cl, ↑ fosfatemia → atrofia gld SR
- excretie ↓ de corticosteroizi, ↓ cortizol, absenta ↑ 17-hidroxicetosteroizi dupa stimulare cu ACTH
- spectroscopia cu rezonanta magnetica – utilizata ca indicator al progresiei bolii si al eficientei tratamenului
157
leucodistrofia metacromatica juvenila si adulta
- poate debuta la orice varsta
- forme :
o juvenile – debut clinic intre 4-12 ani
o adulte – debut clinic intre 15 ani si decada 7
- origine : mutatiile genei care codifica aril-sulfataza
- o parte din cazurile sporadice la adulti – probabil cazuri de SM cerebrala
- tablou clinic : declin intelectual cu progresie lenta + modif de comportament =>
o ulterior : pareza spastica, hiperreflexie, Babisnki, mers cu pasi mici, rigid ± PNP
o evolutie pe parcursul a 3-5 ani => pot sa apara : pierderea vederii, vorbitului si auzului
o in final – stare de decerebrare virtuala
- DD: boala Pelizaeus-Merzbacher, sdr Cockayne
158
leucodistrofii ortocromatice
- grup eterogen de afectiuni numite si leucodistrofii nonmetacromatice
- nu s-au indentificat anomalii enzimatice sau particularit la colorarea subst albe afectate
- majorit cazurilor sunt sporadice
- manif : ataxie cerebeloasa + dementa
o in alte cazuri la adulti : epilepsie + dementa frontala
- IRMc : in limite N, chiar si in FLAIR
159
xantomatoza cerebro-tendinoasa
- transmitere AR ; afectiune rara ; mutatie la nivelul CYP27A
- defect de baza : sinteza acizilor biliari primari => sinteza hepatica ↑ de colesterol si colestanol => acestea se acumuleaa in creier si tendoane
- debuteaza de obicei in copilarie => cataracta + xantoame la nivelul tendoanelor si pulmonar => ulterior apar manif neurologice initiale
160
xantomatoza cerebro-tendinoasa
- tablou neurologic :
o initial : dificultati de invatare, deficit de memorare si de atentie, deficit de orientare T-S
o ulterior : dementa, mers ataxic-spastic, disartrie si disfagie, PNP
o stadii avansate (dupa 5-15 ani de evolutie) : pacient imobilizat la pat => deces in 20-30 ani
- morfopat : depozite masive de cristale de colesterol la nivelul tr cerebral si cerebel ± MSp, distructie simetrica a mielinei in ariile afectate
o xantoamele tendinoase contin colesterol
- CT si IRM – lez subst alba
- biochimie : colesterol seric N in majorit cazuri (uneori ajunge la 450 mg/dl)
o ↑ nivelul de colestanol in ser si eritrocite
Tratament :
- pe termen lung cu acid chenodeoxicolic 750 mg/zi => amel semne corticospinale si cerebeloase
- acidul chenodeoxicolic corecteaza sinteza deficitara a acizilor biliari si reface nivelul acidului chenodeoxicolic
- tratam trebuie inceput inainte de aparitia semnelor neurologice
161
accidentele vasculare asociate bolilor metabolice ereditare
- AVC apar rar la copii si adultii tineri – legate de tulb ereditare ale sistemului coagularii (deficit de prot C)
+ (in proportie mai mica) afectiuni metabolice (Ex : MELAS)
- 3 cauze metabolice importante : homocistinuria, b Fabry, deficitul de sulfit-oxidaza
- alte cauze mai rare : b Tangier, hipercolesterolemia familiala
162
homocistinuria
- aminoacidurie ce se transmite AR ;
- multiple mutatii ; cele mai frecv sunt la nivelul genei CBS care codifica cistationin-β-sintetaza => defect al cistationin-sintetazei => sinteaza inadecvata de cistationin (esential in dezvoltarea tes cerebral)
- simuleaza sdr Marfan :
o pacienti inalti, slabi, membre f lungi ± scolioza si arahnodactilie (degete lungi, filiforme)
o musculatura slab dezvoltata
o genunchi proeminenti, arcada plantara accentuata, cifoza
o par fragil, rar, blond, flash cutanat malar si livedo reticularis
o dislocare uni-/ bilat de cristalin => aspect aparte al irisului (iridodonesis)
- anomalie neurologica : retard mintal de grad mic (≠ sdr Marfan, unde intelectul e normal)
- modif vasculare : ingrosarea si fibrozarea peretelui art coronare, cerebrale si renale – apar tardiv
+ anomalie plachetara => favoriz formarea de cheaguri si tromboza la nivelul art cerebrale
163
homocistinuria paraclinic
- biochimic : homocistinurie ↑ in sange si LCR; homocistina ↑ in urina
o ↑ metionina plasmatica
- tratament :
o Piridoxina (coenzima cistationin-sintetazei) 50-500 mg
o folat 5 mg/ zi
o cobalamina (vit B12) 1000 μg/zi
toate acestea ↓ excretia homocisteinei
+ ACO pt preventia ocluziilor viitoare
- ↑ moderate a nivelului de homocisteina serica => ↑ riscul de boala cardio-vasculara la indivizii normali
Deficit al acitivit 5,10-metilen-tetrahidrofolat reductazei => homocisteinemie + homocistinurie
- clinic : leziuni mutliple cerebrovasculare, dementa, epilepsie, PNP
164
boala fabry
- cunoscuta ca angiokeratoma corporis diffusum
- transmitere X-linkata recesiv
- deficit primar : la nivelul enzimei α-galactozidaza A => acumulare de trihexosid ceramida
o in endoteliu si in cell musculare netede din peretii vasculari
o in cell tubulare renale si glomerulare
o alte viscere ale SN (hipotalamus, amigdala, subst neagra, nucl reticulari, nucl tr cerebral, coarne ant si intermediolat ale MSp, ggl simpatici, ggl ramurii dorsale simpatice)
165
boala fabry clinic si tratament
- debut clinic in copilarie sau adolescenta: dureri lanticante intermitente + disestezii la nivelul extremitatilor
o durerile apar in relatie cu febra, apa fierbinte, exercitiu fizic intens
o fara pierderea sensibilit
o uneori cu tulb vegetative
- ulterior, dupa ani de evolutie : afectare vasculara difuza => HTA, afectare renala, cardiomegalie si ischemie miocardica, infarcte trombotice cerebrale la adulti ± afectare subst alba ( => dizartrie)
- caracteristic : angiokeratoame predom periombilicatl
Tratament :
- substitutie enzimatica in pev. lenta => imbunatatirea functiei renale si a altor organe
- tratam elem neuropate dureroase
166
deficit de sulfit oxidaza
- dezvoltare intarziata incepand de la nastere + crize si opistotonus
- subluxatie cristalin bilat
- biochimic: ↑ nivelurile de sulfit si tiosulfat + AA anormal in sange – S-sulfocisteina
- unii copii raspund la dieta saraca in sulfur-aminoacizi
167
MODIFICARI ALE COMPORTAMENTULUI SI INTELECTULUI CA MANIFESTARI ALE BOLILOR METABOLICE EREDITARE
- cand apar spre sfarsitul adolescentei – inceputul vietii de adult → evol mult mai lenta ca in formele ce apar in copilarie
- cele mai evidente tulb: memoria, calculul, rezolvarea problemelor, abilitatile verbale
- cele mai ingrijoratoare sunt: impulsivitatea, pierderea autocontrolului, comportament antisocial
- la copilul mic, functiile intelectuale sunt dificil de evaluat corect
o dificultatea de invatare si intarzierea achizitiei limbajului devin manifeste la scolar
o retardul mintal si dementa – distinse si evaluae prin teste standardizate abia la copilul mare
o si mai greu de obs sunt modif subtile de personalitate si comportament
- la adolescenti, o astfel de afectiune va det un regres al functiilor cognitive si intelectuale
- trebuie demonstrate afectarea memoriei si gandirii, inabilit de a invata si a pierderii abilit verbale si aritmetice
+ semne piramidale, afazie, apraxie, ataxie sau areflexie
o dementa si tulb de personalit pot aparea treptat si pot fi prezente mai multe luni sau 1-2 ani inainte de aparitia semnelor neurologice
o tulb bipolara, sociopatiile si modif de caracter nu produc afectarea functiei neurologice
- obstacol in diag : utiliz neurolepticelor uzuale – produc diskinezie tardiva si semne parkinsoniene
168
Cele mai importante boli care pot prezenta regresie a functiei cognitive in asociere cu modif de personalitate si comportament la adult (pot fi neinsotite de anomalii neurologice pt o perioada) :
1. Boala Wilson
2. Adrenoleucodistrofia
3. Leucodistrofia metacromatica
4. Degenerarea pigmentara Hallervorden-Spatz
5. Ceroid lipofuscinoza neuronala cu debut tardiv (forma Kufs)
6. Boala Gaucher juvenila sau a adultului (tip III)
7. Unele dintre mucopolizaharidoze
8. Gangliozidoza GM2
9. Mucolipidoza I (sialidoza tip I)
10. Epilepsia mioclonica cu corpi Lafora
11. Tulb ale metab Cu non-wilsoniene (deficit ereditar de ceruloplasmina)
169
forme adulte ale bolilor metabolice ereditare
- trebuie loate in considerare in DD al bolilor degenerative + de luat in considerare si bolile mitocondriale
- boli metabolice cu debut debut in viata de adult:
1. Leucoencefalopatia metacromatica
2. Adrenoleucodistrofia
3. Leucodistrofia cu cell globoide (boala Krabbe)
4. Forma Kufs de ceroid lipofuscinoza neuronala
5. Gangliozidoza GM2
6. Boala Wilson
7. Boala Gaucher
8. Boala Niemann-Pick
9. Deficitul de carnitin palmitoil transferaza
10. Encefalopatia mucopolizaharida
11. Mucolipidoza tip I
12. PNP (b Andrade, b Fabry, porfiria, b Refsum)
13. Boli mitocondriale – in special oftalmoplegia externa progresiva si b Leigh
170
o lipsesc semnele clare de neuropatie
o EMG si biopsie nerv sural – obs anomaliile caracteristice
o tremorul si rigiditatea usoara a membrelor pot fi atribuite in mod eronat admin de fenotiazina
- caract : cronicitate si aparitia timpurie a unui simptom sau sdr neurologic specific
- odata ce boala e recunoscuta, exista aproape intotdeauna dovezi ale implicarii mai multor sisteme neuronale → dementa, modif de caracter, semne corticospinale, cerebeloase, extrapiramidale, vizuale, struct nervoase perif
- aceasta multitudine a afectarii sistemelor neuronale e mai mult o caracteristica a bolilor metabolice ereditare decat a bolilor degenerative, iar gasirea unor astfel de tulb ar trebui sa conduca la cautarea unei boli metabolice ereditare
- ¬afectarea tracturilor indica o leucodistrofie, iar semnele „de subst cenusie” indica o polidistrofie
- unele boli cu stocare lizozomala afecteaza atat galactolipidele cat si gangliozidele => afectarea si a subst albe cerebale si a celei cenusii
- unele simptome clinice evidente (adeseori atribuite bolilor comune ale SN la adult – SM, ATS) sunt uneori rezultatul unei tulb innascute de metabolism – Tabelul 37-8 (pag. 994)
- boli ce det mai degraba modif difuze, simetrice, bilat in profunzimea emisf (si nu SM) : CADASIL, sdr Susac, tumori infiltrative (limfoame, gliomatoza cerebrala), bolile autoimune sistemice
o totusi, leucodistrofiile pot debuta tarziu in timpul vietii – intra in DD al acestor modif imagistice
171
boli mitocondriale
- sunt variate si pot include mai multe parti ale SN
- debut brusc al simpt neurologice
- cele mai importante dintre aceste boli se manif princ ateva sdr principale tipice, existand putine variante atipice
- majorit sdr mitocondriale sunt denumite printr-un acronim format din initialele principalelor trasat clinice : MERRF, MELAS, PEO, NARP etc. (tabel 37-9 ; pag. 995)
- + prezenta unor trasat dismofrice subtile ce includ statura mica + endocrinopatii (DZ) + alte anomalii sistemice (ex : acidoza lactica)
- sunt rezultatul mutatiilor genomului mitocondrial sau al mutatiilor in cateva gene nucleare ce codifica o componenta a mitocondriei
172
MIOPATIA PROXIMALA SIMETRICA
- apare ca boala separata sau in combinatie cu oricare din sdr mitocondriale principale
- anomalii histochimice si microscopice ale mitocondriilor musculare :
o megaconial = marire importanta a mitocondriilor
o pleoconial = nr excesiv de mitocondrii
o „fibre brosii rugoase” – acumulari subsarcolemale si intermiofibrilare de material membranos (mitocondrial) in fibrele musculare tip 1 (rosii)
o modif morfologice pot fi o asociere asimptomatica a bolilor mitoncondriale, sau, invers
o o boala mitocondriala a SNC poate sa se asocieze sau nu cu anomalii histologice in muschi
173
MIOPATIA MITOCONDRIALA SIMETRICA
Cresterea in c% a lactatului sau a proportiei lactat-piruvat in sange si LCR:
- este rezultatul anomaliilor lantului respirator
- ↑ mai evidente dupa efort fizic, infectii, febra, ingestie de alcool
- undeori pot induce coma cetoacidozica recurenta – posibila forma de debut a bolii mitocondriale
- sdr Leigh si MELAS – au tendinta sa prezinte cresteri ale lactatului
- aceste boli nu pot fi exluse in prezenta unui nivel normal de lactat, chiar si dupa stimulare prin exercitiu
- IRM cu fosfor – se pot compara nivelurile de fosfat anorganic si de fosfocreatina din muschi – raportul creste cel mai mult in bolile mitocondriale
Cele mai intalnite combinatii de sdr mitocondriale :
- sdr Kearns-Sayre + MELAS/ MERRF
- oftalmoplegie progresiva + MERRF
- MERRF + MELAS
Niciuna din mutatiile genomului mitocondrial cunoscute in prezent nu e clar implicata in aceste afectiuni.
174
MIOPATII MITOCONDRIALE
- cea mai frecv mutatie asociata cu un sdr pur sau predom miopatic – localizata pe pozitiva 3250 a genomului mitocondrial
- cea mai blanda forma: slabiciune benigna, proximala, relativ neprogresiva, mai accentuata la nivelul bratelor
o >50% din pacienti acuza intoleranta la efort fizic
o simptomat prezenta inca de la inceputul vietii (slabiciune, rezistenta scazuta, disconfort, dispnee de efort, tahicardie) – pot fi subtile sau lent progresive => viata normala timp de zeci de ani
- forme mai putin frecv :
o slabiciune fascioscapulohumerala sau a centurii membrelor
o episoade ocazionale de mioglobinuri de efort
o unii pacienti dezvolta PEO (oftalmoplegie extrinseca progresiva) la cativa ani dupa ce slabiciunea membrelor devine evidenta
o slabiciune globala + cardiomiopatie – corespune altei mutatii decat cea prezentata mai sus
175
MIOPATIA INFANTILA
o slabiciune musculara + acidoza lactica evid din prima sapt de viata => deces pana la varsta de 1 an
o AHC si APP de afectiuni renale + slabiciune cu debut recent
o morfopat : la nivelul tes muscular se obs numeroase fibre rosii rugoase, iar acitivit citocrom-oxidazei e absenta
o forma partial reversibila : necesita devreme in evolutie suport ventilator si alimentatie parenterala
amel clinica pe masura ce copilul creste
acidoza lactica dispare pana la varsta de 2-3 ani
- histologic : prezenta fibrelor rosii rugoase (DD: cu glicogenozele) – prezenta acestor fibre e rara la sugari si copii, chiar si in cazurile confirmate
- diag: slabiciune musculara cu intol la exercitii + lactat seric ↑ ± AHC de probleme similare ± fibre rosii rugoase
176
OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESIVA SI SINDROMUL KEARNS-SAYRE
- combinatia ptoza progresiva + oftalmoplegie simetrica
- NU existand diplopie sau strabism
- anomalii mitocondriale la nivelul muschilor extraoculari
- durata lunga de evolutie pana ce pacientul se prezinta medicului
- DD : miastenia gravis (slabiciune variabila cu efortul + responsivitate la medicatie colinergica), distrofie musculara genetica
- caract : retinita pigmentara (debut inainte de 20 ani), ataxie, bloc cardiac si alte tulb de conducere, proteinorahie ↑ in LCR
± surditate neurosenzoriala, crize sau semne piramidale
- poate aparea in combinatie cu sdr MELAS sau MERRF
177
ENCEFALOMIELOPATIA NECROZANTA SUBACUTA( BOALA LEIGH)
- afect mitocondriala familiala, dar si sporadica
- mutatia mitocondriala 8993 – la 20% din cazuri, asociata cu sdr NARP => legatura stransa intre b Leigh si NARP => unele motatii mitocondriale fac parte din tabloul clinic al encefalopatiei necrotizante
- tablou clinic f variabil
- la > 50% debut in primul an de viata + exista si forme cu debut tardiv, cu multiple forme de prezentare
- simpt neuro cu debut brusc sau subacut, uneori precipitate de o boala febrila sau interv chirurgicala
Tablou clinic si evolutie :
- tablou clinic la sugari :
o pierderea controlului capului si a altor achizitii motorii recente
o hipotonie
o tulb de supt, anorexie si varsaturi
o iritabilitate si plans inconsolabil
o crize generalizate si contractii mioclonice
- tablou clinic cand debutul e dupa al 2-lea an de viata:
o intarziere in achizitia mersului, ataxie, disartrie, regres psihomotor, spaste tonice
o tulb respiratorii caract: hiperventilatie episodica, perioade de apne, gasping si geamat
o oftamoplegie externa, nistagmus, tulb de oculomotricitate (~ Wernicke)
o paralizia deglutitie
o miscari involuntare ale mebrelor (distonie, miscari coreiforme)
- in formele usoare – intarziere a dezvoltarii (DD: paralizia cerebrala)
- uneori sunt implicati si nervii perif => areflexie, slabiciune, atrofie, viteze de conducere ↓
o in unele cazuri – afectarea autonoma e principala trasatura
- evolutie :
o uneori e episodica
o alteori intermitent progresiv si prelungita, cu exacerbari in contextul infectiilor
178
BOALA LEIGH-MORFOPAT
LCR – N, dar uneori proteine ↑
Morfopat :
- focare de necroza spongioasa, bilat si simetrice
- degenerarea mielinei, prolif vasculara si glioza in talamus, mezencefal, punte, bulb si MSp
- daca debut acut => posibil modif hemoragice minore
- ggl bazali afectati in mod caracteristic, dar nu invariabil
- neuropatie perif demielinizanta
- leziunile din SNC ~ b Wernicke (cauzata de deficit de tiamina (vit B1)) – exc : lez din b Leigh sunt mai extinse, uneori incluzand si striatul
- muschii – normali dpdv histochimic; la microscop electronic – nr ↑ mitocondrii
179
VARIANTE BOALA LEIGH
- Necroza de striat bilat
o varianta a bolii Leigh ; afect familiala
o debut la sugar si copil
o clinic : distonice, tulb de vedere + alte deficite neurologice
- sdr de dementa progresiva cu debut la adult
o det de leziuni talamice sub forma de necroza, prolif vasculara si glioza
180
SINDROMUL NEUROPATIA ATAXIE SI RETINITAP IGMENTARA
- sdr Leigh e un exemplu al gradului de eterogenitate al anomaliilor ce pot fi asociate cu deficitul de citocrom-oxidaza cauzat de o mutatie genica mitocondriala
- eroare : substitutia unui nucleotid in ADN-ul mitocondrial in pozitia 8993 , acelasi locus care e implicat in sdr Leigh, da nastere sdr NARP
- se transmite pe cale materna
- mutatie in pozitia 8993 => ATP-aza-6 defecta a complexului V din lantul respirator mitocondrial
- in unele cazuri: include intarziere de dezvoltare, crize, slabiciune musculat proximala
- severitatea sdr corespunde cantit de ADN aberant din genomul mitocondrial – mutatiile ce implica >90% din ADN-ul mitocondrial => fenotip mai sever al encefalopatiei necrotizante
- aberatia mitocondriala poate det manif ce variaza de la intarziere usoara in dezvoltare → NARP → sdr Leigh complet → deces precoce cu acidoza lactica
o aceste diferente in severitate sunt rezultatul mozaicismului geneticii mitocondriale
- rar debuteaza dupa 20 ani, insa primele manif pot sa nu apara pana la varsta adulta
181
ACIDOZA LACTICA CONGENITALA XSI CETOACIDOZA RECURENTA
- cateva cazuri asociate cu deletii ale ADN-ului mitocondrial
- tablou clinic : regres psihomotor + episoade de hiperventilatie, hipotonive si convulsii + perioade intermitente de normalitate
± coreoatetoza sau oftalmoplegie progresiva
- majorit cazurilor sunt cauzate de disfunctii ale lantului respirator mitocondrial, in special al complexului piruvat decarboxilaza
- unii copii au dismorfism : baza nazala larga, micrognatie, urechi rotite post, brate si degete scurte
- deces inainte de 3 ani de viata
- biochimic : acidoza, lactat ↑, hiperalaninemie
- morfopat : focare de necroza si cavitatie in globus pallidus si subst alba cerebrala
- diag : prezenta fibrelor rosii rugoase in muschi sau prin masurarea activit enzimatice
- DD: unele boli ale sugarului care sunt complicate de acidoza lactica
182
EPILEPSIA MIOCLONICA CU FIBRE ROSII RUGOASE (MERRF)
- epilepsie mioclonica progresiva + ataxie mioclonica
- majorit cazurilor sunt familiale, cu transmitere materna ; varsta de debut poate varia
- proportia ADN-ului cu mutatii se coreleaza cu perioada de debut si severitatea bolii
o 80% din cei cu MERRF au o mutatie punctiforma a genomului mitocondrial in locusul 8344
- trasatura tipica : mioclonii la copil sau adult tanar provocate de surprize sau de miscarea voluntara a membrelor
- crizele variaza, dar pot fi de tip drop attack, crize cofale sau tonico-clonice – unele fotosensibile
- ataxie progresiva, uneori inlocuind miocloniile sau in alte cazuri e o manif minora
- miopatie => slabiciune musculara inaparenta sau usoara ; pt diag e necesara prezenta anomaliilor mitocondriale in muschi
- la aceste elem pot fi adaugate oricare din elem bolilor mitocondriale amintite deja (ex: surditate, declin mental, atrofie optica, oftalmoplegie, lipoame cervicale, statura mica, neuropatie)
- la cei cu debut tardiv : evolutie mai blanda, doar cu epi mioclonica
- debut in prima decata de viata: afectare mult mai severa si deces inainte de varsta de 30 ani
- DD : epilepsia mioclonica juvenila, b Unverricht-Lundborg, b cu corpi Lafora, mioclonia Baltic, ceroid lipofuscinoza neuronala
183
G. ENFECALOMIOPATIA MITOCONDRIALA, ACIDOZA LACTICA SI EPISOADE ASEMANATOARE AVC (MELAS)
- 80% sunt asociate cu mutatie mitocondriala in pozitia 3243, si rar intr-un locus alternativ
- transmitere materna + unele cazuri sporadice
- dezvoltare initial normala => ulterior : deficit de crestere, crize focale/ generalizate, episoade acute recurente similare AVC sau AIT
- de obicei deficitele cauzate de AVC se amel, dar in altele poate det encefalopatie progresiva
- unii pacienti : cefalee hemicranian (DD : migrena), varsaturi repetitive, acidoza lactica episodica
- trasat specifica: crize focale neobisnuite, uneori prelungite ce preced AVC
- imagistica : infarcizare ce cuprinde cortexul si subst alba imediat subcorticala + numeorase zone de hipodensitate ce nu au corelatie clinica
- majorit pacienti – au fibre rugoase la nivelul muschilor, dar rar au slabiciune musculara sau intoleranta la efort
- cauza AVC si migrene = genomul mitocondrial anormal din endoteliul si mm netezi ai vaselor cerebr
184
DIAGNOSTICUL BOLILOR MITOCONDRIALE
Semnele clinice caract se impart in mai multe categ :
1. combinatii de ataxie, crize si mioclonii → MERRF
2. migrene, AVC recurente de dimens mici precedate de crize → MELAS
3. combinatii de oftalmoplegie, retinita pigmentara, PNP sau surditate → sdr Kearns-Sayre
4. atrofie optica (tipul Leber)
5. miopatie lent progresiva sau cu severitate fluctuanta
- aceste semne clinice pot asocia : dementa, acidoza lactica, statura mica, DZ, ptoza, tulb de conducere cardiaca, lipoame multiple simetrice
- afectarea nervilor perif de obicei e asimptomatica
- posibila afectare autonoma, dar apare rar
- multiple disfunctii viscerale asociate semnelor neuro : anemie sideroblastica, defecte tubulare renale, endocrinopatii (DZ, hipotiroidism, deficit de hormon de crestere), hepatopatie, cardiomiopatie, varsaturi recurente cu pseudo-obstructie intestinala
Istoric familial :
- boli neobisnuite din copilarie – inclusiv decesele neonatale, crizele neexplicate si deficitele neurologice progresive
- surditate inexplicabila si DZ la membrii familiei
- boala indica o transmitere materna
185
DIAGNOSTICUL BOLILOR MITOCONDRIAlE
- teste pt descoperirea in leucocite a locusurilor mutatiilor punctiforme (3243, 8993, 8344)
- analiza tes muscular pt detectarea deletiilor
- determinare lactat si piruvat in repaus si dupa exercitiu fizic
- masurarea presiunii partiale a O2 in sangele venos al antebratului dupa exercitiu ischemic – deosebirea pacientilor cu boala mitocondriala de cei sanatori
o in b mitocondriala : ↑ paradoxala a PO2 de la o medie de 27 la 38 mmHg
o la cei sanatori apare o ↓ a acestor valori
Biopsia musculara :
- fibrele rosii rugoase pot fi identif prin folosirea coloratiei Gomori modificate, absenta succinat dehidrogenazei si citocrom-oxidazei
- biopsia vilozitatilor coriale – pt diag prenatal – poate evid ADN mitocondrial cu mutatii (nu e de incredere)
CT, IRM
- evid o parte din lez cerebrale din sdr Leigh si MELAS
- in celelalte boli – zone focale hiperT2 si atrofie, zone de stralucire si calcificari
Valorile normale a oricaruia din aceste teste (inclusiv biopsia musc) nu exluc diag de b mitocondriala.
Diag se bazeaza pe tabloul clinic, istoriul familial si dovezile coroborate de b mitocondriala sau caracteristicile generale.
Fenom izolate (Ex : dementa, slabiciune musculara, epilepsie, surditate neurosenzoriala, migrena cu AVC, statura mica, epi mioclonica, cardiomiopatia) – trebuie sa indice prompt diag de b mitocondriala atunci cand ALTA EXPLICATIE NU E EVIDENTA.
