ASN QBank Pearls - Renal Transplant Flashcards
imunologia do tx
Major histocompatibility complex (MHC) is a family of genes that encodes HLA.
HLAs: Glycoprotein encoded by genes on chromosome 6. Unique like fingerprints. Immuno-dominant antigen for both humoral and cellular alloreactivity.
MHC I -> HLA Class I: HLA-A, HLA-B, HLA-C On all nucleated cells (also platelets). Not on RBCs
MHC II -> HLA Class II: HLA-DRB1, DRB3,4,5, HLA-DPB1, DPA and HLA-DQB1, DQA on B and certain T lymphocytes and Myeloid cells (antigen presenting cells (APC), Macrophages, Dendritic cells, activated human endothelial cells, BLy).
Epitopes: Hypervariable regions in the HLA distal domains and are recognized as foreign.
Non HLA: Eg: Angiotensin type 1 receptors, endothelial cells, Agrin, glutathione-S-transferase T1, GBM, Protein kinase, CXCL9,11, IFN-g, glial cell-derived neutrophic factor. Have a role in AMR, detected by cell-based assays of endothelial cells (IF and Flow cytometry)
ABO Ags: on ALL cells.
Barrier to transplantation exception: -A2 (donors) - low A Ags & develop tolerance. -Rh present only on RBCs.
sensitization of immune system occurs from
- blood transfusions
- pregnancy
- prior transplants
panel reactive antibodies (PRA)
- tells how sensitized a patient is to HLAs in general population
- 0-100%
donor specific antibodies (DSA)
- tests presence of Abs to DONOR’S HLA types only
- semiquantitative
crossmatch
- combines donor cells w/ recipient serum
crossmatch prediz oq? rejeicao hiperaguda
o crossmatch entre doador e receptor tem q ser negativo
rejeicao hiperaguda
Antibodies
Ab to the HLA molecules on the donor kidney
blood groups between donor and recipient must be
compatible (like blood transfusion)
HLA matching has better outcomes if
match is 6/6
MHC mismatch is a risk for allograft (donor organ) rejection because peptide-binding regions of the MHCs are highly immunogenic.
Most immunogenic MHCs are A, B, and DR which are used as donor-recipient matching criteria for kidney transplantation.
HLA typing of donor and recipient determines
- matching compatibility
- range from 0/6 to 6/6
can rejection still occur if HLA match is 6/6? and, if yes, why?
- yes!
- non-HLA incompatibilities
contraindications to kidney transplantation
- poor cardiac function
- morbid obesity
- psychosocial issues which can affect compliance
- active infection
- recent, unresolved cancer
- ANY serious comorbidity which reduces life expectancy
Active infections
Active malignancy
Active psychiatric illness
Unacceptably high perioperative risk (unrevascularizable CAD)
High burden of comorbid conditions (dementia, end stage lung/heart disease)
infections that need to be tested for in a transplant recipient
- HBV
- HCV
- EBV
- CMV
- syphilis
- HIV
- latent TB
contraindications to living donation
absolutas
- age < 18
- GFR < 80 ml/min
- hematuria/- proteinuria RELATIVA
- HTN com lesao de orgao alvo
- DM
- obesity imc>35
- neoplasia ativa
- infectious disease ativa
- significant, unresolved medical issues
- psychosocial factors
- inability to give informed consent
-nefrolitiase com possibilidade de recorrencia-citinuria, hiperoxaluria primaria , struvita
donor evaluation
- H&P
- CMP
- FLP
- GFR; 24 hour urine
- UA, C+S
- serum hCG
- EKG
- CXR
- TTE
- age-appropriate cancer screening
- CT a/p
- SW evaluation
what cancer screening needs to done for transplant recipients?
- mammogram
- PAP smear
- PSA
- colonoscopy
waiting time after cancer treatment for most cancers before proceeding w/ transplant?
2 years
waiting time after cancer treatment for metastatic breast, colorectal, and melanoma before proceeding w/ transplant?5 years
waiting time after cancer treatment for non-melanoma skin cancer and some in situ malignancies before proceeding w/ transplant?
none, considered low risk
long term risk of ESRD over 15 years for kidney donor
6 fold increase
doadores tem maior risco de HAS, proteinuria, e falencia renal
risco de eskd = 1% apos 15 anos
se um doador precisar ir pra fila é prioridade
funcao renal reduz 30% apos doacao
minimum criteria for listing for kidney transplant
- initiation of dialysis
- GFR < 20 ml/min (time starts at time of eval and consent given to list)
what is a nonstand kidney?
- higher kidney donor profile index (KDPI) score (higher = worse)
- cardiac death donor (longer CIT)
- “higher-risk” donors
- HBV and/or HCV donors
thymoglobulin MOA
depletes T cells
preparacao com anticorpos policlonais com grande numero de especificidade antigenica que incuem antigeno de superficie de linfocitos t e b, cels nk , plasmocitos e moleculas relacionadas a adesao celular
thymoglobulin adverse effects
- leukopenia
- thrombocytopenia
- fever
- flu-like symptoms
basiliximab MOA
blocks IL-2 receptors in T cells
CNI MOA
binds FK-binding protein thus inhibiting response to IL-2
CNI adverse effects
- Afferent arteriole vasoconstriction
- hyperkalemia
- metabolic acidosis
- hypomagnesemia
- hyperglycemia and HLD by blocking beta cells in pancreas
- renal fibrosis (long-term)
azathioprine and MMF adverse effects
- leukopenia
- MMF can cause diarrhea
obs os niveis de aza e micofenolato nao se correlacionam bem com a toxicidade
use of azathioprine and allopurinol is
contraindicated
A combinação de azatioprina e alopurinol aumenta o risco de um indivíduo desenvolver mielotoxicidade grave. Se houver necessidade da prescrição do alopurinol, a dose da azatioprina deverá ser reduzida em dois terços. [carece de fontes] Além disso, contagens hematológicas deverão ser realizadas com freqüência.
sirolimus MOA
mTOR inhibitor; blocks FK-binding protein thus inhibiting IL-2 response
adverse effect of sirolimus
- poor wound healing
- proteinuria
belatacept MOA
blocks accessory pathway of T cell stimulation
advantage of using belatacept avoid CNI nephrotoxicity
perioperative complications
- wound infection
- bleeding
- lymphocele
- urine leak
- transplant RAS
delayed graft function (DGF) histology
ATN
delayed graft function (DGF) risk factors
- quality of donor kidney
- kidney from after cardiac death donor
- prolonged CIT
- perioperative hypotension
how long to wait before renal transplant biopsy if DGF?
4 weeks
opportunistic infections
- first month
bacterial, perioperative
infeccao relacionada a cateter
opportunistic infections
- 2-6 months.
viral;
- CMV
- BK (polyoma) virus
sem profilaxia= pneumocistis , EBV herpes virus
hsv, vzv, ebv,cmv
opportunistic infections
- > 6 months
mostly bacterial
pnm, itu
cmv, aspergilos
infection ppx
- antifungal
- fluconazole or nystatin x 1 month
infection ppx
- PJP
- SMX/TMP or dapsone (if sulfa allergy) x 12 months
infection ppx
- CMV
depends on IgG serology
infection ppx
- CMV positive donor
- CMV negative recipient
valganciclovir x 6 months
infection ppx
- CMV positive donor
- CMV positive recipient
valganciclovir x 3 months
infection ppx
- CMV negative donor
- CMV negative recipient
low risk
CMV clinical manifestations
- flu-like symptoms
- leukopenia
- diarrhea
- colitis
- rare; hepatitis, pneumonitis, ophthalmitis
BK virus normally dormant in
urinary tract
subacute or chronic loss of allograft function d/t over IS
BK nephropathy
treatment for BK nephropathy
taper down IS
uncommon clinical features of BK virus
- hematuria
- ureteral stricture
ddx of AKI in setting of transplant
- same ddx as native kidneys (prerenal, renal, postrenal)
- acute rejection
- CNI toxicity
- surgical complications (if soon after surgery) (urine leak, ureteral stenosis, transplant RAS)
acute cellular rejection (ACR) histological findings
(in order of worsening severity)
- T cell infiltrates
- tubulitis
- cellular involvement of larger blood vessels
- hemorrhage
What is the three-signal model of T cell-mediated rejection?
- Signal 1: Antigen triggers T-cell receptors and synapse formation occurs.
- Signal 2: Signal 1 allows co-stimulation of antigen-presenting cells to occur.
- Signal 3: Signal 1 and signal 2 stimulate a cascade of intracellular events culminating in the initiation of the T-cell cycle;
stimulation of the T-cell cycle allows T cells to infiltrate the graft. •
Summary effect is to inhibit T-cell receptor activation, cytokine production, and subsequent lymphocyte proliferation to prevent rejection.
T-Cell-Mediated Rejection. Cytotoxic T lymphocytes kill cell in grafted tissue → parenchymal and endothelial cells death → Thrombosis and graft ischemia → cytokines secrete CD4 + T cells → accumulation of lymphocyte and activate macrophages → Graft Destruction (Tubulointerstitial inflammation)
antibody mediated rejection (AMR) histological findings
(in order of worsening severity)
- PERItubular capillaritis
- staining for C4d
- duplication of endothelial BMs
- positive DSA
Antibody directed against Graft MHC → activation of complement and recruitment of leukocytes → Vascular injury and endothelial damage → Thrombosis and ischemia → Graft Destruction.
ACR treatment
- pulse steroids
- thymoglobulin if more severe
AMR treatment
- plasmapheresis
- IVIG
- rituximab
treatment response to ACR
aggressive presentation, but may respond well
treatment response to AMR
often insidious onset and poor response if caught late
preformed DSA, although very rare, can lead to
hyperacute rejection
which type of rejection has better outcome?
ACR
MC type of cancer post-transplant
squamous cell skin cancer
rare cancer caused by EBV post-transplant
post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)
post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) risk factors
- EBV negative recipients
- greater intensity and duration IS
treatment for post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)
- taper IS as tolerated
- heme/onc
MCC of death w/ functional graft
CVD
CNIs inhibit metabolism of statins which leads to increased risk of
rhabdomyolysis
vaccines to AVOID post-transplant
- avoid LIVE vaccines
- varicella
- INHALED influenza
- MMR
- meningococcal
vaccines that should be received post-transplant
- INJECTABLE influenza
- pneumococcal
does HPT improve after transplant?
yes, partially
does fracture risk improve after transplant?
no
does fracture risk improve post-transplant if steroids are tapered off?
no, they are still at increased risk compared to general population
is infertility reversed after kidney transplant?
yes; should use contraception if not planning on conceiving
risks to mother in pregnancy after transplantation
- rejection
- preeclampsia
risks to fetus in post-transplant mother
- fetal loss
- low birth weight
- teratogens (MMF and sirolimus; must be stopped before pregnancy)
- infection; CMV
indication for pancreas transplant
hypoglycemic transplant
- usually occurs after rapid d/c’ing of IS
- fatigue
- fever
- gross hematuria
- allograft tenderness
graft intolerance syndrome
treatment of graft intolerance syndrome
restart IS w/ higher dose steroids
patients with bladder-drained pancreata develop
metabolic acidosis (loss of bicarb into bladder)
immunohistochemistry positive for SV40 (looks brown)
BK nephropathy
second line treatment for BK nephropathy after reduction of IS
- IVIG
- or leflunomide or cidofovir
treatment for post-transplant erythrocytosis (PTE) (hb > 17 g/dl, hct > 51%)
ACEI
which medication group can improve nephrotoxic effects of cyclosporine?
CCBs
biggest risk factor for post-transplant lymphoproliferative d/o with belatacept
EBV negative recipient
sirolimus induced proteinuria will likely show up on biopsy as
podocytopathy causing FSGS
ABO incompatible transplant is a/w
significantly higher risk of infection and hemorrhagic complications
highest rate of recurrence post-transplant
diabetic nephropathy (40%)
second highest rate of recurrence post-transplant
FSGS (20-30%)
- one of the MCC of allograft failure in early post-transplant period
- sudden anuria
- tenderness around allograft
early graft thrombosis
HF before surgery with UF > 1.5-2 kg may be a strong predictor of
intraoperative hypotension
- progressively worsening HTN
- unresponsive to meds
- worsening renal function
- recurrent flash pulmonary edema
transplant renal artery stenosis (TRAS)
transplant renal artery stenosis (TRAS) treatment
angiographic stenting
IS medication that causes alopecia
tacrolimus
IS medication that causes hair growth and hirsutism
cyclosporine
how to diagnose CMV in a post-transplant patient with symptoms
serum CMV PCR
does SLK have lower immunological risk for kidney rejection?
yes
medication used in treatment of resistant hypomagnesemia
amiloride
treatment for lymphocele
laparoscopic peritoneal window creation
brown crap on immunohistochemistry in setting of AMR
C4D positivity
management of major surgery in post-transplant patient on sirolimus for IS
- hold sirolimus x 5-10 days before surgery (wound healing)
- add steroids if not already on any
on histology, BK nephropathy mimics
ACR
difference in nephrotoxicity between tacrolimus and cyclosporine
same, but tacrolimus is less nephrotoxic at lower doses
what solution is infused during plasmapheresis? and is a possible adverse effect?
- citrate for AC
- hypocalcemia
expected post transplant survival (EPTS) score is based on which 4 factors?
- age
- DM
- time on dialysis
- previous solid organ transplant status
what factors are a/w increased risk of PTLD?
- recipient EBV negative
- number of HLA mismatches (especially HLA-B or HLA-DR)
is BK shedding in urine (BK viruria) common?
yes, about 30%
donor risk of ESRD post-nephrectomy
8-10 fold increase
compensatory hypertrophy post-nephrectomy returns GFR to
75% of baseline at long-term f/u
BK nephropathy initial test for diagnosis
serum BK PCR
is weight or body fat composition different at 1 year in patients on steroids vs steroid-avoidance protocols?
no
acute cellular rejection types
- 4 cells infiltrated per tubule AND TUBULITIS
type 1
acute cellular rejection types
- > 10 cells infiltrated per tubule AND ENDOTHELIALITIS
type 2
acute cellular rejection types
- lymphocytic cell infiltration AND interstitial hemorrhage
- vasculitis
- fibrinoid changes
type 3
T cell activation cascade signals
- which medications block signal 1?
- thymoglobulin
- alemtuzumab
- tacrolimus
- cyclosporine
T cell activation cascade signals
- which medications block signal 2?
belatacept
T cell activation cascade signals
- which medications block signal 3?
- basiliximab
- sirolimus
- everolimus
- MMF
- azathioprine
- leflunomide
treatment of ACR typically involves increasing which T cell activation cascade signal blockers?
signal 1 and 3
medications that increase CSA levels (cyclosporine toxicity)
abx
- macrolides
# CCB
- verapamil
- diltiazem
# mTOR inhibitors
- sirolimus
- everolimus
#antifungals
- ketoconazole
- fluconazole
what is the MOST appropriate INDUCTION IS?
- Caucasian recipients of two-haplotype-identical, living, related allograft
no induction required (low risk for rejection)
what is the MOST appropriate INDUCTION IS?
- second transplant
- sensitized recipients
- transplant across ABO blood type
antithymocyte globulin (ATG)
what is the MOST appropriate INDUCTION IS?
- first line agent
basiliximab
MMF MOA
inhibits inosine monophosphate dehydrogenase (IMPD), a key enzyme in purine synthesis
azathioprine MOA
- inhibits both DNA and RNA synthesis
- also suppresses purine synthesis
- action on cell cycle is not precisely defined
which IS in a KTR should be avoided to prevent lowering sperm count?
mTOR inhibitors
MCC of anemia is a post-renal transplant patient
poor graft function
histopathological finding that is an independent risk factor for anemia in a post-renal transplant patient
IFTA from prolonged CIT
MOST strongly a/w new onset DM after kidney transplantation (NODAT)?
advanced recipient age
relative risk of malignancy post-renal transplant
- NHL
40-50%
relative risk of malignancy post-renal transplant
- Kaposi’s sarcoma
400-500%
relative risk of malignancy post-renal transplant
- SCC
15-20%
relative risk of malignancy post-renal transplant
- melanoma
8-10%
relative risk of malignancy post-renal transplant
- Ca of vulva/anus
100%
highest ABSOLUTE risk of malignancy post-renal transplant
SCC
BK polyoma viral infection progression is characterized by what stages?
urinary decoy cells –> viruria –> viremia –> BK nephropathy
contraindicao para doar
- uso de drogas ilicitas
- dm
- has -se bem controlada e sem lesao de orgao alvo depende
- imc>30
obs: receptores B (longo tempo de espera ) recebem enxerto de doador tipo A2 menos imunogenico)
CMV
- alta prevalencia na pop geral
- é a principal infeccao viral no tx com diminuiçao da sobrevida do enxerto
- maior risco= receptor igg negativo e doador igg positivo
seguido pelos receptores igg +
profilaxia com valganciclovir = cara
drogas imunossupressoras
inibidores da calcineurina= tacrolimus e ciclosporina
sirolimus =inibidor da mtor
-imunoglobulina antitimocito= diversos efeitos colaterais ex- sindrome de liberacao de citocinas
basiliximabe= anticorpo monoclonal humanizado anti receptor IL2 usado na terapia de inducao em pacs c menor risco imunologico
uso de micofenolato associado a maior risco de infeccao por cmv
azatioprina e gestacao
SEGURA
Recorrencia glomerulopatia pos tx
glomerulopatias que mais recorrem =GESF, membranosa primaria, GNMP, mat mediada por complemento e glomerulopatia do c3
gesf primaria >30% geralmente no primeiro ano
GNMP tipo ii alta recorrencia mas baixa da tax a de perda do enxerto
gm= baixa recorrencia e é mais comum na forma “de novo”
nefrite lupica baixa recorrencia
tacrolimo (FK) citocromo p450
drogas que induzem o citocromo p450= reduzem o nivel serico
reduzem o nivel =fenitoina e rifampicina
inibem o p450= aumentam os niveis= fluconazol, diltiazen e claritromicina
rejeicao aguda
maioria nos primeiros 6 meses
apos 12 meses relacionada a má adesao ou reducao da imunossupressao
maioria assintomatica
rejeicao subclinica= alteracoes histologicas de rejeicao aguda na ausencia de elevacao da creat serica
incidencia de rejeicao subclinica depende perfil hla entre doador e receptor , presenca de dsa anticorpo antidoador especifico, protocolo d eimunossupressao e incidencia de funcao retardada do enxerto
fatores de risco para rejeicao aguda
alto painel de ac contra a pop
tx previo
incompatibilidade abo
ma adesao ao tto
rejeicao previa
fc retardada do enxerto
cmv
tempo de isquemia prolongado
receptor afroamericano
PRA
mismatches hla
doador com idade avancada, doador com morte encefalica
inibidores da calcineurina
CNIs remain a cornerstone of immunosuppressive regiments in kidney transplantation.
This class of drugs works by blocking calcineurin, an intricate protein in the signal transduction pathway that activates signal 3.
obs:Signal 3: Signal 1 and signal 2 stimulate a cascade of intracellular events culminating in the initiation of the T-cell cycle; stimulation of the T-cell cycle allows T cells to infiltrate the graft.
The two prototypes of the class are tacrolimus and cyclosporine, with tacrolimus being the primary drug of choice today.
The side effects of the CNIs include: • Nephrotoxicity • Thrombotic microangiopathy (TMA) • New onset diabetes after transplant • Hypertension • Tremor • Hypercalciuria, hyperkalemia, and hypomagnesemia • Alopecia (Tacrolimus,) • Hirsutism, gingival hyperplasia, hyperuricemia, metabolic acidosis, hypophosphatemia (Cyclosporine)
fistula urinaria
a abordagem do pac é inicialmente conservadora e pode ser resolvida com aposicao do duplo j
nos casos de formacao de colecao de urina perienxerto =urinoma= confirma-se o diagnostico com analise do liquido com altas taxas de ureia e creat
cmv
piora da funcao renal, dor abdominal, diarreia, elevacao de transaminases
uso de micofenolato
recebeu terapia antitimocito
tacrolimus
ATRIV
principais causa de hipoaldosteronismo= ATR IV
nefropatia diabetica, aines, inibidores da calcineurina, espironolactona e anemia falciforme
diagnostico de gesf na biopsia
biopsia comum 10 glomerulos e 2 arterias
para afastar GESF 25 glomerulos
HTLV POSITIVO
contraindicacao absoluta
biopsia mostrou= rejeicao aguda mediada por cels t banff 1b >25% de infiltrado tubulo intersticial I2 ou I3 + tubulite severa =T3
tto= pulso com metilprednisolona
rejeicao cronica do enxerto
biopsia= espessamento de alcas capilares
proliferacao endocapilar
presença de fibrose e atrofia glomerular
imagem de duplo contorno na coloracao com prata metanamina
rejeição mediada por anticorpos.
tacrolimus e tremor
hiperglicemia e tremor
anti hbc igg positivo
tx para receptores anti hbs positivo
glomerulopatia do transplante
rejeicao mediada por anticorpos
fibrose e atrofia glomerular
achados semlhantes a GNMP= proliferacao endocapilar, espessamento de alças e duplo contorno
imunossupressore
corticoides =inibe a sintese de citocinas
ciclosporina e tacrolimus= inibem a calcineurina
sirolimus= inibe mtor
micofento = antiproliferativo que bloqueia a IMPDH e inibe a sintese de novo de purinas
bkvirus = polioma virus
viruria assintomatica com ou sem viremia
estenose e obstrucao ureteral
nefrite intersticial
nefropatia por polioma
céls dendriticas
apresentam antigenos as cels t cd4
que promovem lesao tecidual mediada por citocinas
tbm ativam linfocitos t citotoxicos e cels b
lesao endotelial mediada pelo complemento
liberacao de fatores que ativam a cascata de coagulacao levando a formacao de microtrombos
celulas T
podem mediar rejeicoes pela ativacao de macrofagos que desenvolvem a hipersensibilidade tardia
aloanticorpos contra o doador
tem como alvo principal os antigenos do complexo principal de histocompatibilidade mhc ou em humanos hla
cmv
PCR é uma importante arma diagnostica
entretanto o acomentimento do tgi e snc freuqentemente ocorre com pcr negativo e o diagnostico por biopsia é fundamental
epstein barr
a maioria das dçs linfoproliferativas pós tx(PTLD) sao ligadas a infeccao por EBV
Maioria no primeiro ano, menos freq q tx de pulmao e coraçao
maior incidencia em crianca e inducao por timoglobulina
receptores ebv negativo com doador ebv positivo tem mais chance de desenvolver PTLD
manifestacoes clinicas: mononucleose like- febre, sudorese noturna, perda de peso, linfonodomegalias, sintomas do tgi e o envolvimento do snc pode estar presente em 1/3 dos pacs
biopsia fundamental para o diagnostico
tto=reduçao da imunossupressao e/ou rituximabe
qt= casos de apresentacao inicial grave
pior prognostico= doença tardia= apos 1 ano de tx
receptor ebv negativo
idade avancada
doença em mais de um sitio
monoclonalidade do tumor
uso de timoglobulina
ldh elevado
envolvimento do snc
paraefeitos do tacrolimus
vasocontriccao, hiperuricemia, mat
cmv
tto= ganciclovir venoso 14-21 dias
manter por 1 semana apos negativacao
dç invasiva 21-28 dias
profilaxia universal= uso de antiviral para pac de alto risco
tto preemptivo =monitorizacao semanal por pcr e tto acima de determinado valor
cmv
PCR ou antigenemia
necrose tubular aguda
tubulos dilatados e com vacuolizacao nao isomerica das cels
DGF
funcao retardada do enxerto
tempo de isquemia fria aumenta o risco
inibidores da calcineurina tb podem causar
tecnica cirurgica do tx
anastomose arterial usual é na arteria iliaca externa ou interna
anastomose ureteral pode ser uretero-ureteral ou uretero-vesical
herpes zoster
drogas antiproliferativas micofenolato reduzir ou suspender
paciente imunossuprimido e lesao com mais de 3 dermatonos= aciclovir iv
funcao retardada do enxerto
mat por inibidor de calcineurina e shu relacionada ao complemento =diagn diferencial
dgf tb pode estar no contexto de nta, nefrotoxicidade, infeccao, hipovolemia, linfocele, complicacoes vasculares e obstrucao do fluxo urinario
drogas imunossupressoras
corticoide= intolerancia a glicose , has, ulceras gastricas, hiperlipidemia e osteoporose
micofenolato =diarreia, nauseas, dor abdomina, citopenias
tacrolimus=nefrotoxicidade aguda e cronica, has, dm
ciclosporina=hirsutismo, hiperplasia gengival,
azatiprina=mielotoxicidade
sirolimo=proteinuria, hiperlipidemia, pneumonite, citopenias
nefrotoxicidade por inibidores da calcineurina
vasoconstriccao da art aferente
biopsia=hialinoseda arteria aferente ,vacuolizacao isomerica das celulas tubulares, fibrose tubulo intersticial
fator de risco p dç cardiovasc
Considerando paciente com combinação de diversos fatores de risco para doença coronariana (> 60 anos, diabetes, hipertensão, dislipidemia e IC com fração de ejeção reduzida), deve-se realizar avaliação com cardiologista e estratificação invasiva com angiografia.
dç oncologica curada
Não há contraindicação ao transplante no momento, pois a paciente tem antecedente de CA de mama com mais de 05 anos livre de doença. É importante uma avaliação detalhada do oncologista da paciente.
nefrectomia do rim nativo
. Esta pode ser considerada em paciente com doença renal policística e rim volumoso que impeça o implante do enxerto; paciente com ITU de repetição, especialmente se associado a distúrbio urológico predisponente; pacientes com neoplasia renal e indicação de nefrectomia.
doador criterio expandido
Doador de critério expandido é definido como qualquer doador com morte cerebral com idade > 60 anos ou um doador com idade > 50 anos e 2 das seguintes condições: hipertensão arterial, creatinina sérica terminal > ou = 1,5 mg/dl ou morte por acidente vascular cerebral.
Donors are older, may have more comorbidities (DM, HTM)
The kidneys wont last as long but they will work - better than no kidneys
Imunohistoquímica mostrando marcação de C4d nos capilares peritubulares.
critérios para rejeição aguda mediada por anticorpos.
O diagnóstico de rejeição aguda mediada por anticorpos é feito pela clínica + achados histológicos compatíveis + C4d nos capilares peritubulares + anticorpos anti-HLA específicos contra o doador.
Antibody mediated rejection
Usually occurs in the first few weeks post transplant.
Pre sensitized pts are at high risk for AMR.
Morphological features may be minimal. Tubular
injury may be the only manifestation
Diffuse C4d staining is essential to diagnose AMR
Donor recipient crossmatch or single antigent testing
should be performed to look for donor specific
antibodies
Plasmapheresis + IVIg is the treatment of choice
Infiltrado linfomononuclear nos túbulos (tubulite) e infiltrado intersticial.
Rejeição aguda mediada por células T.
complicacoes precoces
Sangramento das anastomoses, trombose de veia renal, rejeição hiperaguda.
sirolimus
efeitos colaterais
Proteinúria, dislipidemia, distúrbios de cicatrização
neoplasia
Retirar paciente de lista de transplante; solicitar relatório do oncologista acerca da neoplasia e proposta terapêutica
transplante renal prévio, painel de anticorpos de 90% e dificuldade de encontrar doador compatível.
avaliar protocolo de dessensibilização com plasmaférese e imunoglobulina.
transfusão de 01 concentrado de hemácias.
Retirar paciente de lista de transplante temporariamente. Coletar novo painel em 15 dias e retornar à fila.
trombose recoorente
Além da avaliação de rotina, fazer investigação de trombofilias / avaliação da hematologia.
tacrolimus alopecia
ciclosporina hirsutismo
HIPOMAGNESEMIA SECUNDARIA A TACROLIMUS
iniciar amilorida
anemia e micofenolato
diminuir a dose do micofenolato para melhorar a anemia
ERITROCITOSE POS TX HB>17
iniciar lisinopril
tacrolimus
tremores cefaleia
Efeitos colaterais mais frequentes dos inibidores de calcineurina TACROLIMUS Renal
MAT , DM E ALOPECIA
Nefrotoxicidade
Acidose tubular renal tipo IV
Hipertensão arterial Resistência diurética Resistência diurética Hipercalemia Hipomagnesemia hipofosfatemia Gastrointesinal Diarréia Dor abdominal
bk virus
Estenose ureteral, cistite hemorragicae nefropatia por bk vírus
Nefropatia do poliomavírus; As principais manifestações em transplante renal são nefrite intersticial e estenose ureteral.
A nefrite intersticial por poliomavírus se manifesta com quadro semelhante a rejeição aguda. O início da doença ocorre por volta do 10º ao 13º mês.
O paciente apresenta disfunção renal, podendo evoluir com perda progressiva da funcão do enxerto, e o sedimento urinário mostra alterações compatíveis com nefrite intersticial. A citologia urinária deve ser feita para a pesquisa de decoy cells. A biópsia com imunohistoquímica apresenta achados compatíveis com nefropatia por poliomavírus.
aza +alopurinol
nao pode! neutropenia
obs= tacrolimus aumenta acido urico
Rejeição mediada por anticorpos.
Painel elevado, doador falecido / morte encefálica, incompatibilidades HLA, transfusões prévias.
A ausência de C4d nos capilares peritubulares não descarta ocorrência de rejeição mediada por anticorpos.
PCR CMV semanalmente pós transplante e, após 1 mês, apresentou dor abdominal e diarréia, associado a carga viral positiva = 5000 cópias/mL
Ganciclovir 5 mg/kg 12/12 horas.
Reduzir micofenolato ou trocar por sirolimus.
nefrite intersticial por Polioma vírus
manifesta-se tipicamente nos primeiros 6 meses de transplante, estando associado a esquemas de imunossupressão mais intensos, podendo levar a insuficiência renal progressiva e necessidade de diálise.
. O padrão ouro para o diagnóstico é a biópsia renal, podendo ser realizado screening para Polioma vírus através de PCR na urina e no sangue.
O tratamento consiste na redução da imunossupressão.
avaliacao doador vivo
Week 1:First appointment: risk/benefit assessment and discussionClinical/social/psychologic recipient evaluationRisks/benefits/expected outcomes
Discussion and selection of potential donorsLegal issuesIdentification of potential donors
Week 2:Immunogenetics: HLA tissue typing and crossmatchingWeek 3:Selection of the donor (based on HLA compatibility, age,family agreement)Week 4:Donor work-up (hematology/biochemistry/electrocardiography/imaging, all within the sameday
Week 5:Review of all clinical and laboratory donor evaluations
Week 6:Angiography/urography (with coronary evaluation fordonors50 years of age)
Review of donor/recipient and conditions; scheduletransplantation dateLegal documents sent 1 week before the transplantationdateRepeat cross-matching 1 week before transplantation
Hospital admission: the day before surgeryRepeat ABO compatibilityPreanesthetic evaluationRoutine hematologic evaluation/biochemistry/imagingand electrocardiography for donor and recipientTransplantation surgery
nefrotoxicidade da ciclosporina pode ocorrer através de 2 formas:
Aguda: caracterizada pela piora rápida da função renal, níveis elevados de ciclosporina sanguínea e melhora com a correção da dose da medicação, sem maiores alterações histopatológicas e sedimento urinário sem alteração.
Esta forma é mais comum nos primeiros meses de transplante renal, quando os níveis sanguíneos e a dosagem são maiores
. Outra forma aguda é a síndrome hemolítico-urêmica (SHU), caracterizada por anemia microangiopática, podendo ser localizada ao rim ou associada à alteração de sistema nervoso central (SHU/PTT). anemia hemolítica, consumo de plaquetas, elevação de DHL que caracterizam a SHU.
Crônica: caracterizada pela piora progressiva da função renal, associada à hipertensão arterial, redução da filtração glomerular e aumento da resistência arteriolar.
maior chance de ocorrência com o tempo de transplante.
O sedimento urinário contém poucas alterações, sendo a mais comum, a ocorrência de proteinúria não-nefrótica.
Sindrome nefrótica é um evento raro, mas pode ocorrer.
Esta é a principal causa de alteração de função renal em pacientes transplantados cardíacos, sendo que alguns centros não realizam biópsia renal para pacientes com disfunção renal, a menos que existam evidências de outros diagnósticos para a nefropatia.
Causes afferent arteriolar vaso-constriction resulting in
reduced renal blood flow and GFR
Allograft function improves if CNI toxicity is promptly
corrected
Co-existent CNI toxicity and rejection can be present
If creatinine does not improve, then look for other causes
CNI toxicity presents with renal tubule vacuolization
aumentam os niveis de inib calcineurinas
macrolideos
azois
DECREASE METABOLISM INCREASE CNI LEVELS Ketoconazole
Erythromycin Clarithromycin
Verapamil Diltiazem Nicardipine
rejeicao aguda
mediada direta e indiretamente por cels t
clinicamente, rejeição aguda pode se manifestar com febre, dor e abaulamento na loja do enxerto, diminuição de volume urinário, além do aumento de creatinina, achado frequentemente tardio.
has no tx
mto comum
associada a diminuicao da sobrevida do enxerto
rejeicao aguda e nefropatia cronica do enxerto
hipertensoa relacionada ao uso de inibidores da calcineurina
pac grave
suspender a ciclosporina frente à possibilidade de NTA
outras causas de microangiopatia após transplante renal.
SHU de novo, ou seja, aquela que se desenvolve em pacientes com outra doença primária, é problema raro no pós-transplante, exceto nos casos de toxicidade precoce por ciclosporina e nos casos de rejeição vascular aguda.
Rejeição crônica mediada por células
O diagnóstico é confirmado pela biópsia renal, esperando-se encontrar um infiltrado inflamatório com tubulite (este é o principal alvo da agressão celular), acometimento intersticial e vascular.
sirolimus rapamicina
Glomerulopatia da rapamicina: A rapamicina está associada a proteinúria e glomerulopatias (em particular a GESF).
Mecanismos possíveis para a proteinúria envolvem reabsorção tubular protéica diminuída, perda da regulação dos podócitos e aumento da expressão dos fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF) que alteram a permeabilidade da parede celular, levando a GESF.
Estudos retrospectivos em receptores renais que estavam em uso de rapamicina mostraram aumento da proteinúria já no 3º mês do uso da droga.
A proteinúria pode ser reversível após suspensão da droga. Morelon et al mostrou 64% de proteinuria em pacientes convertidos para a rapamicina. Além disso, GESF colapsante pode ser associada ao uso do sirolimus.
EFEITOS ADV
Pancytopenia
Hyperlipidemia
Edema
Insulin resistance
transplante renal e alport
o transplante renal, no qual os pacientes com síndrome de Alport tipicamente têm excelentes desfechos, pois a doença não recorre no enxerto transplantado (já queo rim do doador teria uma MBG normal).
Entretanto, em aproximadamente 3% dos transplantados há evoluçãocom a doença do anticorpo antimembrana basal glomerular (direcionados principalmente contra a cadeia alfa-5 do colágeno tipo IV
atr pos tx
No pós-transplante renal ATR pode ocorrer em até 33% dos pacientessendo suas principais causas: toxicidade por inibidores de calcineurina e rejeição aguda.]
A paciente não usava mais inibidores de calcineurina, mas sua doença de base era LES e a mesma apresentava hipocomplementemia. Portanto 2 fatores (rejeição e LES) justificariam lesão tubular proximal e distal, sendo então imprescindível a biópsia do enxerto renal. O laudo histológico foi: Nefrite Lúpica classe IV-S (A), sem características de rejeição. Vide algumas fotos de MO abaixo, IF (não mostrada) realizada com depósitos granulares difusos em alças de Igs e complemento.
complicacoes precoces do tx
cirurgicas= sangramento, tromobse, fistula urinaria , obstrucao, linfocele
outras= ira, rejeciao aguda, mat,nta, ira pre renal (timoglobulina)
efeitos colaterais iss
CORTICOIDES
Cataracts and Glaucoma/Cushing’s SyndromE/Osteoporosis
Immunosuppression/Hyperglycemi/Ulcers
Considerations
Adrenal Insufficiency
Taper Gradually
EFEITOS COLATERAIS
CICLOSPORINA
/Nephrotoxicity/Hepatotoxicity//Infection
Hypertension/Hirsutism/Tremor/Hyperkalemia
Hypomagnesemia
Gingival Hyperplasia
HIPERLIPIDEMIA/HIPERURICEMIA/MAT/GOTA
CNIs have multiple toxicities including vasoconstriction, thrombotic microangiopathy, chronic interstitial fibrosis, alopecia, gingival hyperplasia, and new onset diabetes.
CNIs are known to increase cardiovascular morbidity and mortality and also have been implicated in causing chronic allograft nephropathy.
Considerations
Monitor Plasma Levels
Avoid Grapefruit Juice
Increased Risk of Lymphoma
efeitos adversos do tacrolimus
nefrotoxicidade, neutoxicidade
efeitos tgi
hipercalemia, hiperglicemia, hipertensao
infeccoes
efeitos colaterais
azatioprina
supressao medular
aumenta toxicidade com uso de alopurinol
pancreatite
malignidade
Basiliximab
Immunosuppressant drug
Used in transplant rejection prophylaxis
Mechanismmonoclonal antibody against Interleukin-2 (IL-2) receptors
Blocked IL-2 signalling impairs growth of all lymphocytes, leading to immunosuppression
Adverse Effects (low yield)
Edema /Hypertension/Tremor
imunossupressao
Recommend starting combination immunosuppressive (IS) therapy before, or at the time of, transplant R except perhaps for transplantation between identical twins.
INDUCTION THERAPY
1) • Recommend a biologic agent as part of initial IS medication.
2) • Intended to improve the efficacy of immunosuppression by: • Reducing acute rejection, or • Allowing a reduction of other components of the regimen, such as calcineurin inhibitors (CNIs) or corticosteroids
. First-line induction therapy: recommend using an interleukin 2 receptor antagonist (IL2-RA). [R 1.2.1 (1B)] Induction therapy for high immunologic risk: recommend using lymphocyte-depleting agent. [R 1.2.2 (2B)]
efeito colateral em comum = prednisona, mmf, rituximab,
linfopenia=
tacrolimus e fluconazol
O fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimo administrado por via oral em até 5 vezes por causa da inibição do metabolismo do tacrolimo pela CYP3A4 no intestino
sangramento pós op tx
Bleeding
Early postop
Stop Aspirin, Plavix and anticoagulants before
transplantation to minimize risk
Correct uremia related platelet dysfunction and abnormal
Bleeding time through dialysis
Early post op bleeding usually results from small hilar
vessels
Close observation of vitals and HCT is crucial.
Correct with blood products. Surgical exploration may be
necessary
cel t -secretam IL com numeros q comecam com t e f
IL2 IL3 IL4 IL5 IL10
Two, Three, Four, Five, Ten.
IL-2, IL-3 are secreted by all T cells.
IL-4, IL-5, IL-10 are predominantly secreted by TH2 cells.
So what do TH1 cells secrete? IFN-Y.
If you flatten the arms of Y it does look like a T and it’s also got a F!
Vascular thrombosis
Abrupt cessation of urine output +/- graft pain &
swelling and raised creatinine raises suspicion
Most arterial and venous thrombosis happen within
the first few days of transplantation.
Reported incidence - Arterial (1%) Venous (1-4%)
Risk increased in patients with atherosclerotic
vessels, anti-cardiolipin abs, prior thrombotic
tendencies and thrombocythemia
Early diagnosis is crucial in salvaging grafts. Obtain
doppler US or isotope renal scan asa
Resistive index
Normal RI
0.6 – 0.8
Elevated
RI
>0.9
trombose vascular prevencao
Prevention through early anticoagulation in high
risk pts
Acute arterial thrombosis is usually due to
technical problem or small embolus
Venous thrombosis may present with gross
hematuria
Surgical repair should be carried out immediately
Late thrombosis (upto 2 months) is mostly from
rejection
rejeicao hiperaguda
Results from circulating preformed cytotoxic antidonor antibodies directed to ABO antigens or donor HLA class I antigens
Antibodies cause complement mediated endothelial
injury, plt aggregation and microvascular thrombosis
Highly sensitized patients are at most risk
Very rare occurrence nowadays due to improved pre
transplant crossmatch techniques
Results in allograft failure and nephrectomy
Post transplant Acute tubular necrosis
About 20-40% incidence among cadaveric organ
transplants. Can last for one to several weeks.
Incidence depends on age, quality of the donor
kidney, cold & warm ischemia time, circumstances of
death, early use of CNI etc.
Rule out other causes of delayed graft function such
as obstruction and vascular causes by US and acute
rejection by biopsy within 7-10 days
Cautious use of CNI. Take care to avoid hypotensive
injury to allograft on dialysis
Post Transplant TMA
Anemia, Thromobocytopenia, Raising LDH,
Schisotocytes on peripheral smear should raise
suspicion
Can be localized to kidney or can present as HUS
Diagnosed by glomerular microthrombi on biopsy.
C4d stain should be done to rule out AMR
Initial biopsy may be negative, hence high index of
suspicion is needed.
Both cyclosporin and tacrolimus can cause TMA.
Early discontinuation or reduction of CNI with
plasmapheresis may help prevent graft loss
colecoes no usg renal
Differential diagnosis:
Lymphocele
Urinary leak (urinoma)
Urinary obstruction
Acute rejection
Percutaneous aspirate and send fluid for
microscopy, culture, protein and creatinine
estimation
linfocele
Result from severed lymphatic vessels that
overlie iliac vessels. Usually presents within
weeks
Even small lymphocele can occasionally result in
ureteral obstruction
Large lymphoceles can present as abdominal
mass, incontinence, scrotal masses or vena caval
obstruction
Sonolucent fluid collection with septations on US
Early Sirolimus use increase the incidence from 18%
to 38%
Fluid is clear with high protein content and creatinine
concentration similar to serum
Treatment
Small – No intervention
Large lymphocele with compression
External drainage
Sclerosing agents
Marsupialization
vazamento de urina
Confirm fluid collection with US or CT. Nuclear
studies or retrograde cystogram may be beneficial
Send aspirate for creatinine estimation. Immediate
provide bladder rest with foley
Percut nephrostomy and nephrogram will be definitive
and also help with management
Type of surgical repair depends on the level of leak
and viability of the transplant ureter
obstrucao ureteral
Manifests with elevated creatinine
Low grade pelvi-calyceal dilatation of transplant
kidney is normal. However increasing hydronephrosis
is suggestive of obstruction
Mag 3 scan may be helpful to diagnosis this condition
(least intervention with no nephrotoxicity)
Percutaneous antegrade pyelography is the best
diagnostic modality to diagnose the level of
obstruction
Ureteral obstruction
Early post-op obstruction is due to blood clots,
technical failed ureteric reimplantation and ureteral
slough.
Intrinsic obstruction results from ureteric stenosis
Extrinsic compression results from Lymphocele,
ureteral kinking
Late causes include calculi
Treatment:
Percutaneous nephrostomy with ureteral stent
(most cases)
Surgical repair
RAMA
Microscopia Óptica
BIÓPSIA NO TEMPO ZERO: Rim com glomérulos preservados, presença de necrose tubular aguda. Artérias não vizualizadas. Foram vistas somente arteríolas que não mostraram alterações histológicas.
Necrose Tubular Aguda- Tempo Zero
BIÓPSIA NO 17º PO: Persistência de necrose tubular aguda, agora em regeneração. Dois glomérulos mostraram-se isquêmicos. Nesta biópsia evidenciou-se arteríoloesclerose hialina. Artérias não evidenciadas também nesta biópsia. Atrofia e fibrose intersticiais em cerca e 5% do material examinado. Ausência de infiltrado inflamatório caracterizando rejeição.
NTA em regeneração com arteríoloesclerose hialina e glomérulo hialinizado
BIÓPSIA NO 32º PO: Sem alteração da intensidade de fibrose e atrofia tubular. Ausência de infiltrado inflamatório caracterizando rejeição aguda. Glomérulos sem alterações.Evidenciada artéria interlobular com proliferação fibrointimal, carcterizada por proliferação de miocitos e ruptura de membrana elástica interna duplicada ao PAMS.
Proliferação intimal com miocitos evidentes
C4d positivo em mais do que 50% dos capilares peritubulares
através de técnica de imunofluorescência indireta.
Conclusão diagnóstica: Os achados de Necrose Tubular Aguda, C4d positivo em capilares peritubulares e “cross match” positivo, apontam para o diagnóstico de Rejeição Aguda Mediada por Anticorpo.
Patologista: Dra. Daisa Ribeiro David, Unidade de Transplante Renal do HCFMUSP.
DISCUSSÃO:
Nefrite intersticial aguda
Esta é sempre uma causa de IRA a ser pensada, apesar da baixa freqüência. A paciente recebeu cefazolina profilática na primeira semana após o transplante (dado não apresentado), além da furosemida e omeprazol – todas drogas que podem causar NIA. Há de se considerar inclusive os atuais imunossupressores. Ela também não apresentou nenhum dos elementos clássicos: febre, eosinofilia, rash – presentes em apenas uma minoria dos casos. Falando contra NIA, a presença de um sedimento urinário pobre. A pesquisa de eosinófilos na urina não foi realizada e, conforme citação, seu papel no diagnóstico ainda é incerto.
Pielonefrite aguda
A urocultura positiva, mesmo que apenas 30.000 UFC/mL, falava a favor deste diagnóstico. Não havia febre, hematúria ou piúria, nem dor a palpação do enxerto. O hemograma não tinha alterações na série branca que sugerisse quadro infeccioso. A repetição dos exames de urina I e urocultura, com negativação desta última, além da normalização da PCR logo em seguida, mesmo sem antibiótico, fez com que excluíssemos esta possibilidade.
Rejeição Celular Aguda (RCA)
Esta era a primeira hipótese a ser pensada, excluídas causas pré e pós-renais, mesmo não havendo dor em local do enxerto, eosinofilia, mialgia, febre, piora da hipertensão, ganho ponderal e oligúria. Deve ser pensada em todo caso de IRA pós-transplante. Define-se rejeição aguda ao aloenxerto renal como uma piora da função associada com alterações histológicas específicas. A RCA é um processo não mediado por anticorpo. A classificação de Banff 97 é uma padronização dos aspectos histológicos de biópsias de rins transplantados. Ela classifica a rejeição aguda da seguinte forma: I) Rejeição tubulointersticial sem arterite, dividida em IA = presença de tubulite moderada e IB = tubulite severa; II) Rejeição vascular, caracterizada por arterite intimal, subdivida em IIA = leve a moderada e IIB = severa; III) Rejeição grave com arterite transmural, com ou sem necrose fibrinóide ou da musculatura lisa. Nos casos de rejeição celular, em geral, não há deposição do C4d. Quando há apenas tubulite leve e/ou inflamação intersticial focal categoriza-se como “alterações limítrofes”. A rejeição celular aguda geralmente ocorre entre o 7º e o 30º dia pós-transplante, podendo ocorrer até mesmo anos depois. Representava até 90% das rejeições precoces evidenciadas por biópsia. Esta paciente possuía alguns fatores de risco para RCA: presença de 5 em 6 incompatibilidades no HLA, necrose tubular aguda, rim de doador marginal, reatividade contra painel >50%. Outros fatores de risco para RCA são: função retardada do enxerto, retransplante, baixa dose de imunossupressores, baixa aderência. A chance de ocorrer RCA está relacionada com a terapia imunossupressora, sendo que esquemas mais potentes como os utilizados hoje atingem taxas menores do que 15% no primeiro ano de transplante.
Rim histologicamente normal
Neste item entrariam as causas pré e talvez pós-renais de IRA. Apesar da diarréia, faltaram sinais de hipovolemia, como hipotensão postural. E mesmo após a reposição volêmica parenteral, a creatinina continuou a ascender, tornando menos provável a hipótese de puramente pré-renal (sem NTA). As causas pós-renais, sejam coleções não visualizadas ao US, estenose ou torção de ureter, fístula, entre outras, eram todas possíveis. Lembrar que a paciente ainda tinha diurese residual dos rins primitivos. No entanto, a biópsia não demonstrou dilatação do sistema coletor ou edema intersticial, achados mais esperados para obstrução, nem o US subseqüente teve indício de causa pós-renal. Por fim, outra hipótese prevaleceu.
Rejeição Aguda Mediada por Anticorpo (RAMA)
As atuais terapias para prevenir ou tratar a rejeição, incluindo anticorpos anticélulas-T, inibidores de calcineurina, micofenolato, sirolimus e prednisona, têm como alvo o linfócito T. Foram elas que aumentaram a sobrevida do enxerto em até 88-95% no primeiro ano. No entanto, episódios de rejeição aguda ainda acontecem, e está cada vez mais evidente a participação de anticorpos nestes processos (a chamada “rejeição humoral”).
A identificação do C4d na biópsia renal é uma ferramenta importante no entendimento da resposta aloimune e, em particular, no diagnóstico de RAMA. O C4d é um dos produtos da quebra do C4 pela via clássica do complemento. Tem como característica a capacidade de ligação covalente com a membrana basal endotelial e colágeno, reduzindo a sua chance de remoção e aumentando a possibilidade de servir como uma “pista imunológica” da ativação de complemento e atividade dos anticorpos.
A RAMA ocorre pela presença de anticorpos contra o HLA do doador, antígenos do sistema ABO ou outros componentes mais recentemente identificados (endotélio, MICA, vimentina, receptor de angiotensina II). Os anti-HLA podem ser identificados pela prova cruzada. No caso do teste da reatividade contra painel, a percentagem de reatividade indica o grau de sensibilização àquele pool de antígenos, e quanto mais alto maior a chance de rejeição. Normalmente fazemos o painel por técnica de Elisa. O grau de sensibilização desta paciente era considerado alto, e possivelmente devido às transfusões de sangue recebidas no passado. Na prova-cruzada (PC), são utilizados os linfócitos T e B do doador, sendo considerados doador-específicos (diferente do painel). A positividade da PC para células-T sugere anticorpos classe I específicos ao doador, sendo uma contra-indicação absoluta ao transplante. Já uma PC positiva para células-B com reação negativa para célula-T pode indicar baixos títulos de anticorpo classe I (existentes mas não detectados pelo método) e presença de anticorpo classe II ou autoanticorpos/anticorpos não-HLA, e seu efeito no transplante é determinado de acordo com o caso específico. A paciente apresentada tinha prova cruzada por CDC negativa para linfócitos T e B, e assim permanecendo em todos os momentos. No entanto, quando realizada por técnica mais sensível num segundo momento (após a primeira biópsia, utilizando soro histórico), no caso por citometria de fluxo (FACS), tanto o soro pré-transplante do receptor quanto os subseqüentes eram positivos para linfócitos B; para linfócitos T a prova ficou positiva após o transplante, negativando depois com o tratamento. Isso indica provavelmente a presença de anticorpos pré-formadas em baixos títulos, talvez devido as transfusões, não detectados pelas técnicas habituais, e que aumentaram com a nova exposição aos antígenos do aloenxerto.
Os atuais critérios diagnósticos para RAMA são:
1. Evidência morfológica: neutrófilos e/ou monócitos/macrófagos em capilares peritubulares e/ou glomerulite; necrose fibrinóide arterial ou trombo em capilares glomerulares, arteríolas e/ou pequenas artérias; lesão tubular aguda.
2. Evidência imuno-histológica: deposição de C4d em capilares peritubulares; imunoglobulina e/ou complemento na necrose fibrinóide.
3. Evidência sorológica: anticorpos circulantes contra o HLA do doador ou outro anticorpo antidoador no momento da biópsia.
Ao menos um item de cada uma das três categorias acima deve estar presente para o diagnóstico de RAMA. Pelo NIH (National Institutes of Health), há também necessidade de haver disfunção renal. Observação: uma pequena porção dos casos de RAMA (<10%) demonstra apenas lesão tubular aguda como alteração morfológica.
O tratamento inclui a utilização de imunoglobulina – IVIG ou imunoglobulina anti-CMV, plasmaférese, troca da imunossupressão para esquema contendo MMF e FK. A realização da plasmaférese parece ser superior ao uso de imunoglobulina em dose alta isolada, e o número de sessões depende da negativação da PC (em geral 6 a 9 sessões). O rituximab parece conferir também benefício adicional. O uso de ATG junto ao esquema deve ser considerado principalmente nos casos com histologia parecida com RCA.
Evolução do caso:
A primeira biópsia foi realizada numa sexta-feira, 23/6, e no mesmo dia foi iniciada pulsoterapia com metilprednisolona 500mg/dia, por 3 dias, pela suspeita de rejeição celular aguda. Na terça-feira seguinte, com o resultado de NTA e presença de C4d 3+ na biópsia, a hipótese de RAMA também foi considerada. Nesse momento foram coletadas novas amostras para prova cruzada em busca de evidência sorológica e iniciada imunoglobulina humana (IVIG) na dose de 2g/kg em 2 dias. A técnica utilizada para as novas provas cruzadas, incluindo soro histórico, foi a citometria de fluxo (FACS), que resultou positiva para linfócitos B (mesmo a amostra pré-trasplante). A PC por FACS para linfócitos-T tornou-se positiva no pós-transplante, chegando a altos títulos. Uma segunda biópsia foi realizada, seguida de 8 sessões de plasmaférese, até a negativação do crossmatch (por FACS) para linfócitos T. A melhora da função renal acompanhou tal tratamento, sendo que após a última plasmaférese a creatinina atingiu o valor de 1,5 e dois meses após o transplante estava 1,2 (consulta ambulatorial).
Early Renal allograft rejection
Hyperacute rejection (within minutes to hours)
Accelerated acute rejection (within first week of
transplant)
Acute cellular rejection
Acute humoral or antibody mediated rejection
Accelerated acute rejection
Similar mechanism of allograft injury like hyper acute
rejection but happens within a week
Raised creatinine, anuria or oliguria +/- graft tenderness
and fever
Allograft biopsy shows massive infiltration of
lymphocytes, plasma cells and macrophages
Immediate treatment with anti-T cell antibody with IV
pulse steroids may help save upto 50% of the allografts
rejeicao celular aguda
T cell mediated injury against renal tubules
Most common type of rejection
Incidence is upto 15% within 1 year and usually happens within first 3 months
>95% are reversible
Treatment
Mild: pulse IV steroids
Moderate & Severe: Anti T cell therapy+ steroids
Recurrent rejections or late ACR adversely affects graft outcome
Rejeição Celular Aguda (RCA)
Esta era a primeira hipótese a ser pensada, excluídas causas pré e pós-renais, mesmo não havendo dor em local do enxerto, eosinofilia, mialgia, febre, piora da hipertensão, ganho ponderal e oligúria.
Deve ser pensada em todo caso de IRA pós-transplante.
Define-se rejeição aguda ao aloenxerto renal como uma piora da função associada com alterações histológicas específicas.
A RCA é um processo não mediado por anticorpo. A classificação de Banff 97 é uma padronização dos aspectos histológicos de biópsias de rins transplantados
. Ela classifica a rejeição aguda da seguinte forma:
I) Rejeição tubulointersticial sem arterite, dividida em IA = presença de tubulite moderada e IB = tubulite severa;
II) Rejeição vascular, caracterizada por arterite intimal, subdivida em IIA = leve a moderada e IIB = severa;
III) Rejeição grave com arterite transmural, com ou sem necrose fibrinóide ou da musculatura lisa.
Nos casos de rejeição celular, em geral, não há deposição do C4d. Quando há apenas tubulite leve e/ou inflamação intersticial focal categoriza-se como “alterações limítrofes”.
A rejeição celular aguda geralmente ocorre entre o 7º e o 30º dia pós-transplante, podendo ocorrer até mesmo anos depois. Representava até 90% das rejeições precoces evidenciadas por biópsia. Esta paciente possuía alguns fatores de risco para RCA: presença de 5 em 6 incompatibilidades no HLA, necrose tubular aguda, rim de doador marginal, reatividade contra painel >50%. Outros fatores de risco para RCA são: função retardada do enxerto, retransplante, baixa dose de imunossupressores, baixa aderência. A chance de ocorrer RCA está relacionada com a terapia imunossupressora, sendo que esquemas mais potentes como os utilizados hoje atingem taxas menores do que 15% no primeiro ano de transplante.
peritubular cd4 deposition
acute x cronic rejection
Recurrent renal disease post tx
Primary Renal Disease
FSGS
MPGN I & II
IgA Nephropathy
Anti-GBM disease
recurrent sistemic disease
B. Systemic Diseases
Primary Oxalosis
SLE
HUS
DM
Cystinosis
ANCA, Anti-GBM
HSP
Amyloidosis
Mixed
cryoglobulinemia
Alports
Sickle cell
Fabry’s disease
infeccoes pos tx
precoce= 0-30 dias
nosocomiais
relacionadas ao doador:hcv, micose
receptor=influenza, aspergilus,pseudomonas
Absolute Contraindications to Kidney TransplantationRelative Contraindications
Active medication noncompliance
Active malignancy
Active infection
Active substance abuse
Uncontrolled psychiatric disorder
Severe bilateral iliac or lower-extremity arterial disease
Relative Contraindication
Active systemic diseases (e.g. SLE, ANCA
Uncontrolled tertiary hyperPTH (parathyroidectomy first)
Primary oxalosis (refer to combined kidney-liver)
Systemic amyloidosis, especially with cardiac involvement
Early failure of prior transplant due to recurrent disease
Severe ischemic cardiomyopathy with EF<30%
testes
With regard to testing, human leukocyte antigen (HLA) alleles should be identified for each candidate. HLA-A, HLA-B, HLA-DR alleles (2 alleles for each) are used for antigen mismatch scoring (between 0-6) which is a main determinant of prioritization in organ offering. In addition, preformed antibodies against specific HLAs should be tested at initial evaluation and then periodically as it is a key risk factor for antibody-mediated rejection. Commonly performed other tests are summarized in
avaliacao receptor
sistema imune
consists of mainly two subdivisions: innate (natural) and adaptive (humoral) immunity.
Innate immunity is non-specific and has no memory. It is the first-line protection against foreign antigens.
Adaptive immunity is antigen-specific and has memory function.
Cytokines are
crucial for development and differentiation for immune cells. Both type of immunities can activate each other and play role in transplant rejection.
For example, ischemia-reperfusion injury during transplantation can cause expression of damage-associated molecular patterns (DAMPs) and activate innate system which cause further tissue damage and release of donor antigens. This process may result in allorecognition by B and/or T lymphocytes and subsequent allograft rejection. Similarly, allograft rejection risk increases in sepsis or infection.
Cells of Innate Immunity
Local macrophages or dendritic cells: Both drives from monocytes. They produce the first response to foreign antigens by phagocytosis and attracts neutrophils. Dendritic cells remain local and are the most important APCs. Hence, they have a crucial role in allograft rejection. They phagocyte donor antigens and present to T-cells in lymphoid organs.
Neutrophils: They damage microorganisms and infected cells. They don’t have antigen presenting abilities.
Natural Killer (NK) cells: They kill the viral infected cells and tumor cells. Their killing function does not need priming by APCs. Absence of MHC-1 molecule is a signal for NK cell-induced death (which may occur in tumor cells or stressed cells) which is called “Self-missing hypothesis”.
Other cell types include eosinophils (anti-parasitic actions), basophils / mast cell (allergic reactions, anti-helminthic) and epithelial cells.
cels do sist imune adaptativo
T and B lymphocytes are main adaptive immune cells.
They develop into self-tolerant status in the central lymphoid organs including thymus (T lymphocytes) and bone marrow (B-cells) and then migrate into peripheral lymphoid organs including lymph nodes and spleen.
B-cells: Naïve B-cells has IgD on their surface which recognize alloantigens and undergo class switching (switch into IgG/IgE/IgA/IgM) to become a memory B-cell. This process also requires T-helper cells (Th).
T cells: Naïve T cells differentiate into either helper T-cell (CD4+) or cytotoxic T-cell (CD8+) in the thymus. All T-cells have T-cell receptor (TCR) and require antigen presentation by APCs to develop into memory cells. For this interaction, two signals are required: Signal 1 and signal 2 (co-stimulation). Signal 1 is the binding of TCR to MHC-antigen complex. Signal 2 is the binding of other surface molecules for activating or inhibitory co-stimulation (Figure-1).
Cytotoxic T-cells: Naïve CD8 T-cells maturate into memory T-cells in the peripheral lymphoid organs when their TCR binds to MHC-I / antigen complex on APCs. Then, they migrate into the end-organ (allograft) and induce apoptosis of target cells by perforin/granzyme B transfer or Fas/Fas ligand binding.
T-helper (Th) cells: There are various subtypes of T-helper cells. All of them carry CD4 molecule. Naïve CD4 cells recognize antigens in the secondary lymphoid organs when their TCR binds to MHC-II / antigen complex on APCs and differentiate into specific T-helper cells. Th1 cells activates cytotoxic T-cells and macrophages with IL-2 and IFN . Th-2 and follicular Th cells interact with B-cells and induce memory B-cell formation. Regulatory T cells (Treg) suppress the immune response and maintain self-tolerance which is important to prevent autoimmunity and transplant rejection.
rejeicao mediada por anticorpo
Os achados de Necrose Tubular Aguda, C4d positivo em capilares peritubulares e “cross match” positivo, apontam para o diagnóstico de Rejeição Aguda Mediada por Anticorpo.
As atuais terapias para prevenir ou tratar a rejeição, incluindo anticorpos anticélulas-T, inibidores de calcineurina, micofenolato, sirolimus e prednisona, têm como alvo o linfócito T.
Foram elas que aumentaram a sobrevida do enxerto em até 88-95% no primeiro ano.
No entanto, episódios de rejeição aguda ainda acontecem, e está cada vez mais evidente a participação de anticorpos nestes processos (a chamada “rejeição humoral”).
A identificação do C4d na biópsia renal é uma ferramenta importante no entendimento da resposta aloimune e, em particular, no diagnóstico de RAMA. O C4d é um dos produtos da quebra do C4 pela via clássica do complemento. Tem como característica a capacidade de ligação covalente com a membrana basal endotelial e colágeno, reduzindo a sua chance de remoção e aumentando a possibilidade de servir como uma “pista imunológica” da ativação de complemento e atividade dos anticorpos.
A RAMA ocorre pela presença de anticorpos contra o HLA do doador, antígenos do sistema ABO ou outros componentes mais recentemente identificados (endotélio, MICA, vimentina, receptor de angiotensina II).
Os anti-HLA podem ser identificados pela prova cruzada. No caso do teste da reatividade contra painel, a percentagem de reatividade indica o grau de sensibilização àquele pool de antígenos, e quanto mais alto maior a chance de rejeição. Normalmente fazemos o painel por técnica de Elisa.
. Na prova-cruzada (PC), são utilizados os linfócitos T e B do doador, sendo considerados doador-específicos (diferente do painel). A positividade da PC para células-T sugere anticorpos classe I específicos ao doador, sendo uma contra-indicação absoluta ao transplante.
Já uma PC positiva para células-B com reação negativa para célula-T pode indicar baixos títulos de anticorpo classe I (existentes mas não detectados pelo método) e presença de anticorpo classe II ou autoanticorpos/anticorpos não-HLA, e seu efeito no transplante é determinado de acordo com o caso específico.
A paciente apresentada tinha prova cruzada por CDC negativa para linfócitos T e B, e assim permanecendo em todos os momentos. No entanto, quando realizada por técnica mais sensível num segundo momento (após a primeira biópsia, utilizando soro histórico), no caso por citometria de fluxo (FACS), tanto o soro pré-transplante do receptor quanto os subseqüentes eram positivos para linfócitos B; para linfócitos T a prova ficou positiva após o transplante, negativando depois com o tratamento. Isso indica provavelmente a presença de anticorpos pré-formadas em baixos títulos, talvez devido as transfusões, não detectados pelas técnicas habituais, e que aumentaram com a nova exposição aos antígenos do aloenxerto.
Os atuais critérios diagnósticos para RAMA são:
1. Evidência morfológica: neutrófilos e/ou monócitos/macrófagos em capilares peritubulares e/ou glomerulite; necrose fibrinóide arterial ou trombo em capilares glomerulares, arteríolas e/ou pequenas artérias; lesão tubular aguda.
2. Evidência imuno-histológica: deposição de C4d em capilares peritubulares; imunoglobulina e/ou complemento na necrose fibrinóide.
3. Evidência sorológica: anticorpos circulantes contra o HLA do doador ou outro anticorpo antidoador no momento da biópsia.
Ao menos um item de cada uma das três categorias acima deve estar presente para o diagnóstico de RAMA. Pelo NIH (National Institutes of Health), há também necessidade de haver disfunção renal. Observação: uma pequena porção dos casos de RAMA (<10%) demonstra apenas lesão tubular aguda como alteração morfológica.
O tratamento inclui a utilização de imunoglobulina – IVIG ou imunoglobulina anti-CMV, plasmaférese, troca da imunossupressão para esquema contendo MMF e FK. A realização da plasmaférese parece ser superior ao uso de imunoglobulina em dose alta isolada, e o número de sessões depende da negativação da PC (em geral 6 a 9 sessões). O rituximab parece conferir também benefício adicional. O uso de ATG junto ao esquema deve ser considerado principalmente nos casos com histologia parecida com RCA.
Evolução do caso:
A primeira biópsia foi realizada numa sexta-feira, 23/6, e no mesmo dia foi iniciada pulsoterapia com metilprednisolona 500mg/dia, por 3 dias, pela suspeita de rejeição celular aguda. Na terça-feira seguinte, com o resultado de NTA e presença de C4d 3+ na biópsia, a hipótese de RAMA também foi considerada. Nesse momento foram coletadas novas amostras para prova cruzada em busca de evidência sorológica e iniciada imunoglobulina humana (IVIG) na dose de 2g/kg em 2 dias. A técnica utilizada para as novas provas cruzadas, incluindo soro histórico, foi a citometria de fluxo (FACS), que resultou positiva para linfócitos B (mesmo a amostra pré-trasplante). A PC por FACS para linfócitos-T tornou-se positiva no pós-transplante, chegando a altos títulos. Uma segunda biópsia foi realizada, seguida de 8 sessões de plasmaférese, até a negativação do crossmatch (por FACS) para linfócitos T. A melhora da função renal acompanhou tal tratamento, sendo que após a última plasmaférese a creatinina atingiu o valor de 1,5 e dois meses após o transplante estava 1,2 (consulta ambulatorial).
como a rejeicao ocorre
Donor’s MHC molecules are very immunogenic and are the main antigen responsible from rejection.
They are captured by donor’s or recipient’s APCs and carried into the lymphoid organs.
APCs present the processed antigen to cytotoxic or helper T-cells. This antigen presentation stimulates naïve T-cells to develop into memory T-cells.
They migrate into graft tissue as well as secrete cytokines to recruit other inflammatory cells like macrophages to cause acute cellular rejection.
Moreover, Soluble alloantigens are captured by naïve B-cells in the peripheral lymphoid organs. This induces class switching and memory B-cell formation. Memory B-cells secrete antibodies against donor’s antigens (mainly anti- MHC antibodies). Secreted antibodies opsonize the graft cells.
Finally, cells with antibody-dependent cellular cytotoxicity capability (NK cells, macrophages, neutrophils, and eosinophils) and complement system attack the opsonized cells. That process causes antibody mediated rejection (Figure-2).
How are the alloantigens presented to host immune cells?
Alloantigens can be delivered and presented to T-cells through 2 different pathways (figure-3):
Direct pathway: The transplanted organ carries number of passenger APCs in the form of interstitial dendritic cells. Direct pathway occurs when these donor’s APCs directly present their own antigens to recipient T-cells. As donor-origin APCs are depleted over time, the contribution of the direct pathway to the alloimmune response may decrease.
Alloantigens can be delivered and presented to T-cells through 2 different pathways (figure-3):
Indirect pathway: This occurs when host APCs capture and present donor’s antigens to recipient T-cells.
imunossupressao
hypercalemia pos tx
Although the exact mechanism is unclear, calcineurin inhibitors (CNI), such as tacrolimus and cyclosporin, have been hypothesized to cause hyperkalemia through inhibitory effects on the Na/K ATPases in the distal tubules and luminal potassium channels as well as over activation of the distal sodium-chloride symporter (NCC).
Several non-immunosuppressive medications can also contribute to increases in potassium. These medications include angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), angiotensin receptor blockers (ARB), direct renin inhibitors, and potassium-sparing diuretics. Excretion of potassium declines due to inhibition of the RAAS pathway or a decrease in aldosterone levels leading to a reduction in the number of sodium channels and Na/K ATPase enzymes in the collecting tubules. Other medications, such as sulfamethoxazole-trimethoprim and pentamidine, are often used post-transplant and can contribute to hyperkalemia by competitively inhibiting sodium channels in the distal nephron.
What is the likelihood of maternal complications if I do decide to get pregnant? apos tx
There is a 6 fold higher likelihood of preeclampsia in women who have a kidney transplant and a reported incidence of 15-25%. There is a also 5 fold higher risk of needing a cesarean section. However, there is no increased risk of maternal mortality.
: Will I have a live healthy baby? gravidez e tx
: Likely Yes, having had a kidney transplant does not increase fetal mortality, especially if the timing is right and adequate precautions are taken (see below). However there is a 12 fold high likelihood of preterm and low birth weight babies; and a 3 fold higher likelihood of having small for gestational age babies.
What are the risk factors associated with poor maternal and fetal outcomes?
The two most important risk factors are serum creatinine > 1.4 mg/dl, presence of hypertension during pregnancy and proteinuria > 500 mg/24h. It is advisable to become pregnant sooner than later – younger age at conception is associated with better outcome.
Will pregnancy affect my allograft function?
Likely No, the kidney allograft is able to adapt normally to physiological changes of hyperfiltration in pregnancy. An uncomplicated pregnancy does not increase the risk of kidney loss. However it may affect graft function if you have risk factors like higher pre-pregnancy creatinine (or lower kidney function) or develop hypertension during pregnancy.
What are the changes in immunosuppression that are made if I wish to become pregnant?
Mycophenolic acid (cellcept) and sirolimus are teratogenic, and must be stopped 6 weeks prior to conception. Cellcept has shown to be associated with limb and facial anomalies tacrolimus/cyclosporine (class C), azathioprine (class D) and low dose maintenance prednisone (< 20 mg/day) (class B) are safe to be used during pregnancy. Even though azathioprine is listed as class D, it is to safe to be used during pregnancy because the fetal liver lacks the enzyme inosinate pyrophosphorylase that converts it to active metabolite 6 mercaptopurine; and fetus is protected from its adverse effect.
alvo dos imunossupressores
Agentes farmacológicos que induzem imunossupressão
Fase de indução da terapia imunossupressora •
Agentes biológicos
Tratamento de rejeição
Inibidores da calcineurina
Drogas anti-proliferativas
Inibidores da mTOR
Corticoides
drogas imunossupressoras
hiperuricemia e gota
- Hyperuricemia is very common in KTRs. It increases the incidence of gout and other complications in KTRs, and it may be associated with loss of kidney function and CVD.
- Suggest treating hyperuricemia in KTRs when there are complications, such as gout, tophi, or uric acid stones.
- Suggest colchicine for treating acute gout, with appropriate dose reduction for reduced kidney function and concomitant CNI use.
Recommend avoiding allopurinol in patients receiving azathioprine.
• Suggest avoiding NSAIDs and COX-2 inhibitors whenever possible
sindrome da intolerancia ao enxerto
Doença na qual os linfócitos T do doador reconhecem como estranhos os antígenos do receptor. Para que isto aconteça, algumas condições são necessárias: a)O implante deve conter células imunocomponentes; b)O receptor deve ter aloantígenos que diferem do doador, ou reconhecer autoantígenos de forma inadequada.
BELATACEPT
The potential of targeting costimulatory molecules (e.g., CD40, CD80, CD86) has been one area of ongoing investigation. These costimulatory inhibitors target molecules that play central roles in T cell activation. One such agent, belatacept (Nulojix®, Bristol-Myers Squibb), was Figure 1: Incidence of first acute rejection among adult kidney transplant recipients, 2007-20112 3 approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2011 for use in kidney transplantation in combination with other maintenance agents. Belatacept is a monoclonal fusion antibody that binds to CD80 and CD86. Studies have shown that belatacept is associated with higher risk of early acute rejection than a cyclosporine-based treatment combination, although longer term, comparable outcomes in patient and graft survival, as well as possible improvements in longer-term kidney function, and a more positive cardiometabolic profile have been noted.8, 10, 11, 12An increased incidence of post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD), which is associated with Epstein-Barr virus (EBV), has been observed with the use of belatacept.11, 12 Therefore, the FDA approved belatacept only for use in EBV-seropositive kidney transplant recipients, and has issued a black box warning regarding PTLD. ASKP1240 (Astellas Pharma), another costimul
imunossup
VACINA E TX
banff
aumentam os niveis de ciclosporina
Eritromicina Azitromicina Claritromicina Cefalosporinas Cetoconazol Itraconazol Fluconazol Metronidazol Prednisona Cimetidina Verapamil Diltiazen Danazol Doxiciclina Nicardipina Tiazídicos Furosemida Contraceptivos orais
interacao idiossincratica ciclosporina
Anfotericina B Tobramicina Aminioglicosídeos Altas doses de SMX + TMP Vancomicina Ranitidina Diclofenaco Indometacin
diminuem os niveis de ciclosporina
rifampicina
isonizaida
nafcilina
Rifampicina Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Isoniazida Cotrimoxazol Sulfamida
diminuem os niveis de tacrolimus
Rifampicina Fenitoína Fenobarbital Carbamazepina Barbitúricos Glicocorticoides
posttransplantation lymphoproliferative disease (PTLD)
belatacept is an infusion that blocks the costimulatory signal between CD28 on T cells and antigen-presenting cells.
It typically supplants the use of CNIs and is used in conjunction with MMF or mTOR inhibitors and steroids.
There is an increased risk of PTLD with belatacept compared to cyclosporine, particularly in EBV negative patients. As a result, it is contraindicated in patients who are EBV negative or whose EBV status is unknown.
gravidez pos tx
Women who wish to conceive are encouraged to discuss this with their physicians. The optimal scenario for conception is for the patient to (1) Substitute azathioprine for mycophenolate 3 months before conception (2) Be at least 1 year posttransplantation (3) Have a stable eGFR with SCr < 1.5 mg/dL with no recent rejection episodes (4) Have no significant proteinuria (5) Have well-controlled blood pressure without using an ACE-I or ARB
diminuem os niveis de inib da calcineurina
Carbamazepine Phenytoin Phenobarbital INH Rifampin
What is PRA?
PRA (PercentReactive Antibody) is the amount of HLA antibody present in a patient’s serum. As stated before, the patient could haveHLAantibody as a result of transfusions, prior transplants, and/or pregnancies. ThePRA is determined by testing the patient’s serum to a panel of 60 different types of HLA. If, for example, the patient’s serum reacts with 30 out of 60 HLA, then the patient’s PRA is 50% (1/2 of 60). The PRA is calculated for each monthly serum sample.
Declaration of Istanbul.
The Declaration of Istanbul published in 2008 emphasized that transplant tourism should be prohibited due to ethical considerations and to protect potential donors. There are exceptions; for example, if a donor and recipient are genetically related, they should be allowed to undergo the transplant in a country of their choice. Transplant tourism is legal in China and in Iran. China has a history of procuring organs from executed prisoners, which has been seen as a violation of the Declaration of Istanbul. In Iran, kidney sales are regulated.
sistema abo
The donor and recipient generally must be ABO compatible. This can occur under one of the following circumstances: the donor and recipient are ABO identical, the donor has blood type O (universal donor), or the recipient is blood type AB (universal recipient). Given the distribution of blood group antigens in the United States, the waiting time on the deceased donor list is prolonged for patients with blood group O and B. A recipient with blood type B and a low anti-A Ag IgG titer can potentially receive a transplant from a donor with blood type A2B or A2 (
Explain why organs from an individual with blood type A2 or A2B can be transplanted into a blood type B recipient?
A2 kidneys and A2B kidneys express little A antigen on their surface. If the potential candidate has a low anti-A Ag IgG titer (,4), they are able to receive an A2 or A2B kidney transplant. If the titer is high, then the candidate can only be eligible for a kidney from a donor with a B blood type. This allows for greater access to deceased donor kidneys for those with blood type B. This strategy is not limited to deceased donor kidney transplantation, but can also be used in living donor kidney transplantation.
What is the potential use of Apolipoprotein L1 (APOL 1) gene variant testing in African American (AA) donors?
APOL1 is located on chromosome 22 and is associated with non-diabetic CKD in AAs. There are two kidney risk variants of APOL1 associated with CKD: 40% of AAs have one variant and 13% have two variants. Those with one variant have a 1.3-fold higher risk and those with two variants have a 7.3-fold higher risk of CKD. The role of APOL1 in evaluating kidney donors is not settled, but given the emerging data, it may be prudent to advise potential donors with APOL1 risk variants to avoid living donation.
What is the recurrence of primary glomerulonephritis and the graft survival if a recurrence occurs at 5 years?
Focal segmental glomerulosclerosis recurrence rate of 35% with a 5-year graft survival of 73% •
Membranous nephropathy recurrence rate of 55% with a 5-year graft survival of 80%
• Membrano-proliferative glomerulonephritis recurrence rate of 40% with a 5-year graft survival of 54% •
IgA nephropathy recurrence rate of 51% with a 5-year graft survival of 81%
What is a “sensitized” potential recipient?
A “sensitized” potential recipient is an individual who has detectable preformed HLA antibodies that pose considerable future risk to the allograft survival. Patient sensitization is classically reported as the percent panel reactivity antibody (PRA). PRA is defined as the percentage of donors expected to react with a patient’s serum based on known antibody. Highly “sensitized” patients often cross-match positive to multiple potential donors and require a zero antigen mismatch allograft to increase success. Consequently, these “sensitized” patients are less likely to be transplanted or will spend an extended time on the waitlist pending the availability of a suitable donor. The new allocation system, however, does give “points” for these individuals to increase their transplant rate.
What are some methods to desensitize potential recipients who possess preformed HLA antibodies?
Intravenous immunoglobulin • Plasmapheresis • Rituximab • Splenectomy
Induction
involves the use of powerful immunosuppressive agents to provide a high degree of immunosuppression immediately post-transplant. This prevents acute rejection and allows time for maintenance immunosuppression to be titrated to appropriate levels.
recurrence uncommon, but can be severe immediately post-transplant
FSGS
Maintenance immunosuppression’s objectives are to prevent rejection and safely preserve the function of the kidney allograft. These agents are used for the life of the transplant.
’s objectives are to prevent rejection and safely preserve the function of the kidney allograft. These agents are used for the life of the transplant.
What are desensitization protocols?
Desensitization for the highly sensitized patients involves decreasing preformed antibody levels. This occurs prior to induction. There are several different methods that include various medications, including rituximab, bortezomib, intravenous immunoglobulin, plasmapheresis, and early initiation of maintenance immunosuppression weeks before transplantation. The outcomes have been equivocal. In addition, there is a significant financial cost as well as increased malignancy and infectious risk for the patient.
What are the methods of induction therapy?
Induction strategies can be classified according to the mechanism of the agent used.
The two mechanisms that define these agents are lymphocyte-depleting and non-lymphocyte-depleting agents.
The lymphocyte-depleting agents used today are rabbit or equine anti-thymocyte globulin (thymoglobulin) and alemtuzumab (humanized anti-CD52 monoclonal antibody, Campath-1H, approved to treat chronic lymphocytic leukemia).
The non-lymphocyte-depleting agent used is basiliximab (interleukin-2 receptor antibody, anti-CD25).
Large pulse doses of steroids are also commonly used at the time of induction in addition to the lymphocyte- or non-lymphocyte-depleting agent. Overall, 85% of transplant programs use induction therapy, most commonly thymoglobulin followed by campath-1H and then basiliximab.
Basiliximab is used in those individuals at lower immunologic risk (e.g., Caucasian race, first transplant, older patient, low panel reactive antibody. The benefit is a better safety profile than lymphocyte-depleting agents—in other words, less risk of infection and cancer.
Those patients who are at higher risk for rejection should receive induction with a lymphocyte-depleting agent. The most common lymphocyte-depleting agent used today is thymoglobulin.
- What are the main drugs used for maintenance therapy?
- Calcineurin inhibitors (CNI): tacrolimus, cyclosporine
- Anti-metabolites: azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF), and mycophenolic acid (MPA)
- mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitors: rapamycin and everolimus
- Corticosteroids
- Selective co-stimulation blockade: belatacept
The most frequently used combination today is tacrolimus, anti-metabolite (MMF or MPA), and prednisone.
Post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)
PTLD is group of conditions that may happen after a transplant. It involves the immune system and causes lymphocytes to multiply out of control.
The seriousness varies from an overgrowth of the lymphocytes that is not harmful, to lymphoma.
PTLD is a complication of anti-rejection medicine; many cases are associated with infection with the Epstein-Barr virus (a member of the herpes virus family).
There are four (4) main types of PTLD:
Early lesions, which may often go away if your doctor can lower the dose of immunosuppressive drugs.
Polymorphic PTLD, has a mix of different types of cells.
Monomorphic PTLD, has 1 type of cell and is the most common type of PTLD.
Other types, which are rare, such as Hodgkin’s disease.
aumento do risco de doença proliferativa pos transplante
The use of anti-lymphocyte globulin,
recipient EBV seronegativity=Recipient EBV seronegative status carried 5 times the risk for PTLD
recipient CMV seronegativity were all found to be risk factors for PTLD.
Donor EBV seropositivity did not achieve statistical significance as a risk factor for PTLD.
The incidence of PTLD was found to be lower in African Americans and patients who received IL-2RA.
Both ages less than 35 and over 65 were found to increase the risk for PTLD compared with the group aged 35-65.
transplante HIV +
CD20 >200 E CARGA VIRAL NEGATIVA POR 6 MESES
DESFECHOS DO TX HIV +
papel da co infeccao do hcv na piora de tds os desfechos
mais risco de rejeicao
menor sobrevida do enxerto em 5-10 anos
maior taxa de infeccao
maior risco cv , metaboico e de dmo
sobrevida do paciente é igual
vacinas
Acceptable vaccines Contra-indicated vaccines
Influenza vaccine (injected) MMR Vaccine
Inactivated poliomyelitis vaccine (salk)Poliomyelitis vaccine – live oral type – (sabin)
Pneumococcal vaccine Oral typhoid vaccine (vivotif)
Tetanus vaccine BCG
Meningococcal polysaccharide‘Shingles’ Varicella Zoster
Polysaccharide Typhoid vaccine (Typhum Vi)Smallpox vaccine
Cholera Yellow fever vaccine
Hep A/B Nasal influenza vaccine (live, mainly used in children)
3 complications of higher risk deceased donors
More complex perioperative period
Higher risk of delayed graft function (need for dialysis post op)
Inferior long term allograft survival vs lower risk deceased donors
Glomerulonefrite membranosa “de novo”:
Na maioria dos casos, a glomerulopatia membranosa (GNM) no transplante renal é uma doença “de novo”, ocorrendo em pacientes que tiveram outra patologia renal primária
. A recidiva é infreqüente. A incidência acumulada é de aproximadamente 1,5 a 2%.
Acredita-se que a GNM “de novo” possa estar relacionada a rejeição crônica, visto que a biópsia mostra alterações compatíveis com rejeição, em adição aos achados clássicos da GNM (espessamento da membrana basal e depósitos imunes no espaço subepitelial). O mecanismo permanece desconhecido. O início da proteinúria ocorre por volta de 18 a 21 meses pós-Tx.
Why do live donor kidney transplants do better than deceased?
Healthier donors
Planned surgery
Very short cold ischemic time
Almost always have immediate graft function
Don’t have to wait
Shortest time to transplant (compared to deceased donor wait time)
Lowest perioperative risk
Better graft longevity
treatment for FSGS that occurs post-transplant
plasmapheresis
glomerulonefrite de novo pos tx
DLM= ocorre precocemente apos o tx, se apresenta como SINDROME NEFROTICA, esclerose mesangial leve e hipercelularidade sao as diferencas em relacao a dlm “normal”, tratamento com corticoide e prognostico bom
GESF= apresentacao com proteinuria mas SN rara, meses ou anos pos tx, sinais de rejeicao ou toxicidade por cni na bx, remover eventos associados, prognostico geralmente ruim pricipalmente na colapsante.recorrencia da gesf é precoce a de novo é tardia
gnMembranosa= proteinuria algumas vezes nefrotica, tardia pos tx, associada com complicacoes do tx, igG1 depoisitos ao inves de igg4,sem tto especifico, progressao lenta
Na maioria dos casos é uma doença “de novo”, ocorrendo em pacientes que tiveram outra patologia renal primária.. A recidiva é infreqüente. Acredita-se que a GNM “de novo” possa estar relacionada a rejeição crônica, visto que a biópsia mostra alterações compatíveis com rejeição, em adição aos achados clássicos da GNM (espessamento da membrana basal e depósitos imunes no espaço subepitelial).. O início da proteinúria ocorre por volta de 18 a 21 meses pós-Tx.
GNMP= proteinuria,hematuria, sn e sedimento nefritico. meses a anos pos tx, geralmente associada com hcv e outras doencas, tto= corticoide e drogas citotoxicas se tiver crescentes , progressao lenta, ruim se tiver crecentes
igA= hematuria, proteinuria, hematuria macro nao é freq, tto= corticoide e drogas citotoxicas se tiver crescentes , progressao lenta, ruim se tiver crecentes
recorrencia
de novo
recorrencia de novo
recorrencia= volta a glomerulopatia q vc ja tinha
de novo= nova glomerulopatia
recorrencia de novo= vc teve um aglomerulopatia e perdeu a funcao renal, ai transplantou e teve uma gn de novo, perde esse rim e tranplanta e tem a iga novamente
rejeicao do enxerto
2 immune mechanisms of graft rejection
T cell mediated (cellular rejection - acute rejection - can treat this well)
B cell mediated (Ab mediated rejection - long term - cannot treat this well)
fatores que afetam o perfil do doador
Ten factors affecting KDPI:
- Age (very important)
- DCD (donation after circulatory death, important)
- Weight • Height • Race (this is being debated to be removed)
- HTN • DM
- Death cause • Terminal serum creatinine • HCV • 100% means worst outcome, >85% risky, but still mostly better than dialysis. • Baseline serum creatinine (look at the trend not one point in time) if not immediately posttransplant
doenças do rim nativo que determinam recorrencia
- Oxalosis 80-100%
- Diabetic Nephropathy 80-100% (by histology)
- HUS/TTP 50-75%
- IgA 40-60%
- FSGS: 20-40% (can recur within minutes after transplant)
- MPGN-I: 30-50%, II 80-100% (mind new classification
) • Membranous 10-30%
• GPA <20% • Fabry’s <5%, ↓a-galactosidase enzyme (Tx Fabrazyme) • SLE 5% • Significant post-transplant events including return to the OR, recent biopsies, infections, treatment for rejection etc • Immunosuppressive drugs and if any hold try to find out why (commonly due to low white count or infection
Initial immunological assessment of a potential kidney transplant candidate
- History of sensitizing events (eg previous transplant, blood transfusion, and/or pregnancy).
- HLA typing of the donor and recipient,
- Screening for alloantibody against HLA
rejeicao aguda celuluar
TIPOI=inflamacao intersticial com TUBULITE
TIPO II= ENDOTELITE NA ARTERIA OU ARTERIOLA
rejeicao cronica humoral (anticorpos)
glomerulopatia do transplante
membrana basal glomerular do capilar com varias camadas multilamelar
coloracao c4d no capilar peritubular linear
presença de dsa , hla ou nao hla no soro.
glomerulopatia do transplante cg>0 na ausencia de mat cronica
rejeiçao aguda humoral ou mediada por anticorpos
Antibody-mediated or Humoral rejection (AMR)
GLOMERULITE, CAPILARITE PERITUBULAR, capilar peritubular com coloracao para c4d linear
presença do DSA no soro= hla ou nao hla
anticorpo anti doador
histologia:presença de pelo menos 1 GLOMERULITE G>0
PERITUBULAR CAPILARITE PTC>0
2-intimal ou transmural arterite v>0
3-MAT sem outra causa
4- injuria tubular aguda sem utra causa
evidencia histologica de interacao do anticorpo com ENDOTELIO VASCULAR, definido pela presenca de
c4d linear peritubular capilar pelo menos 10% na IF
inflamacao microvascular
injuria endotelial
PRESENÇA DE DSA; HLA ou nao HLA no soro
contraindicacoes relativas
idade 18-21
has em negros
has em jovem
pre dm em jovem
imc 30-35
microalb ou ptnuria
alt da coagulacao
hist de trombose ou embolismo
nefrolitiase
hist de malignidade c mtx
dc cardiovasc significativa
rejeicao
TUBULITE-
tubulo=celular
CAPILARITE /ARTERITE-
vaso = humoral
c4d e dsa
