3.5 Cholestatische leverziekten Flashcards
Wat is cholestase?
Cholestase is de onderbreking en/of verstoring van de galproductie en/of afvloed
Stapeling van stoffen in het bloed en lever, die via de gal worden uitgescheiden zoals bijvoorbeeld bilirubine en galzouten. Er is hierdoor een tekort aan onder andere galzouten in de dunne darm
Hoe komt bilirubine in de hepatocyt?
Bilirubine bindt aan albumine waardoor het door de sinusoïden gaat. In de ruimte van Disse gaat het splitsen en komt bilirubine passief via diffusie of via BT kanaal in de hepatocyt. Het komt aan vanaf de apicale kant
Wat gebeurd er met bilirubine in de hepatocyt?
Het bindt aan glucaronzuur (conjugatie) waardoor het een water oplosbaar molecuul is geworden. Deze binding gaat via UTG1A1. Het kan nu worden uitgescheiden in de canaliculi samen met gal
Welke 2 soorten galwegen zijn er?
Intrahepatische galwegen: Kleine galwegen in de lever, Transaminases op de voorgrond, (Drugs, medicatie, bloedtransfusie, bolle buik, spiders)
Extrahepatische galwegen: Zijn de galwegen buiten de lever, Cholestase op de voorgrond (Icterus, buikpijn, koorts)
Wat is de functie van gal (2)?
Uitscheiding naar de darm van:
- Galzouten
- Cholesterol
- Toxinen
- Farmaca
- Afvalstoffen (bilirubine)
Nodig voor Vertering en opname van vetten en vitamines
Wat zijn de gevolgen van cholestase (12)?
- Icterus: Serum bilirubine stijgt. Ontkleurde ontlasting/donkere urine
- Xanthelasmata/Xanthomen: Stapeling cholesterol rond huid/oogleden
- Tekort aan galzouten in de darm -> Malabsorptie
- Steatorroe (Vette ontlasting): Diarree, buikpijn, krampen, gewichtsverlies, tekort vitamine ADEK (vet-oplosbare vitaminen):
- Osteomalacie (Vitamine D tekort)
- Ondervoeding
- Spontane bloedingen (Vitamine K tekort)
- Neurologische afwijkingen (Vitamine E tekort)
- Nachtblindheid (Vitamine A tekort) - Pruritis (jeuk): Relatie galzouten?
- Galstuwing in de lever wat leidt tot fibrose/cirrose of galmeren/abcessen
Hoe kan het dat patiënten met cholestase soms een donkere urine hebben en ontkleurde ontlasting?
Gal zorgt door de omzetting van bilirubine naar stercobuline voor de bruine kleur in de ontlasting. Als gal niet meer wordt uitgescheiden naar de dunne darm wordt deze kleur niet meer gekregen
Wat niet wordt uitgescheiden via de darmen, wordt water oplosbaar gemaakt en gaan de nieren uitscheiden waardoor er donkere urine kan ontstaan. Dit is het geval bij een heftige obstructie
Hoe kan het dat er bij cholestase ADEK insufficiëntie kan ontstaan?
Bij cholestase zijn er verminderde galzouten in de darm. Galzouten zijn nodig om micellen te vormen die weer nodig zijn om ADEK vitamines (vet oplosbare vitamines) op te nemen
Hoe ontstaat pruritis door cholestase?
Er is een verhoogde activiteit van autotaxine. Er ontstaat nu meer LPA (Lysophosphatidic Acid) in het bloed
Wat is een gevolg van chronische cholestase?
Door een verstoorde homeostase blijft het gal staan in de lever en ontstaat er celstress. Dit kan leiden tot celdood wat weer kan leiden tot inflammatie. Uiteindelijk kan een chronische inflammatie leiden tot fibrose
Wat zijn de gevolgen van chronische leverziekten?
Het begint met een normale lever met chronische stress (Door bijvoorbeeld cholestase, alcohol, NASH, etc.) Er ontstaat inflammatie waardoor er ook verlittekening ontstaat. Uiteindelijk kan dat cirrose ontwikkelen
Dit proces duurt lang, maar als er alcohol gedronken blijft worden en ongezond gegeten wordt (co-factoren) gaat het proces sneller
De lever kan regenereren als de onderliggende oorzaak wordt weggehaald (en het op tijd gebeurt)
Wat zijn de oorzaken van extrahepatische cholestase?
- Galstenen
- Stricturen galwegen
- Maligne obstructie (Pancreaskopcarcinoom)
Wat zijn 3 voorbeelden van galweg stricturen die een oorzaak zijn van extrahepatische cholestase?
- Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC)
- Chronische pancreatitis
- Na chirurgie
Wat zijn 4 voorbeelden van maligne obstructies die een oorzaak zijn van extrahepatische cholestase?
- Pancreas carcinoom
- Cholangiocarcinoom
- Papil van Vater
- Lymfadenopathie
Wat zijn de oorzaken van intrahepatische cholestase?
Intrahepatische oorzaken zijn op het niveau van de hepatocyten of kleine galwegen in de lever
- Toxische medicamenteus
- Auto-immuun gemedieerd
- Virussen
- Genetisch (BRIC, PFIC, ICP)
Pre-hepatische oorzaken kunnen zijn:
- Vasculaire obstructie
- Hemolyse
Wat zijn 2 voorbeelden van toxische-medicamenten die een oorzaak zijn van intrahepatische cholestase?
- DILI (Drug Induced Liver Injury)
- Alcoholische hepatitis
- Toxinen
- TPV
Wat zijn 2 voorbeelden van auto-immuun gemedieerde aandoeningen die een oorzaak zijn van intrahepatische cholestase?
- Primaire Scleroserende Cholangitis/Primaire Biliaire Cholangitis (PSC/PBC)
- Auto-immuun hepatitis/Auto-immuun pancreatitis (AIH/AIP)
Wat zijn 2 voorbeelden van virussen die een oorzaak zijn van intrahepatische cholestase?
Hepatitis B of C
Wat is een voorbeeld van een genetische aandoening die een oorzaak kan zijn van intrahepatische cholestase?
ICP zwangerschapscholestase, PFIC
Hoe gaat de analyse van chronische cholestase (6)?
- Anamnese
- LO
- Bloedonderzoek:
- Levertesten en functies
- Virologie
- Immunologie - Echografie (!): Vaak eerste keuze en laat zien of er een obstructie zit
- MRCP/PTC/CT
- Leverbiopsie
Bij welke mensen komt PSC vooral voor?
Bij mannen tussen de 30-40 jaar
Bij welke mensen komt een pancreascarcinoom vooral voor?
Bij oudere patiënten >75 jaar die ook afvallen
Welke 5 dingen worden bij leverfunctie onderzoek/labonderzoek bekeken en waar zegt het iets over?
- Bilirubine -> Metabolisme en excretie gal
- Alkalische fosfatase (ALP) -> Galstuwing
- Gamma-glutamaat synthetase (GGT) -> Galstuwing
- ALAT/ASAT -> Levercel verval (Hepatitis)
- Albumine/pro-trombine tijd/ammoniak -> Functies van de lever
Wat zegt de echo over de lever bij cholestatische leverziekten en wat wordt er als vervolgonderzoek gedaan?
Verwijde galwegen -> Extrahepatische cholestase
- Als vervolgonderzoek wordt een MRCP/ERCP/PTC/EUS gedaan
Niet verwijde galwegen -> Intrahepatische cholestase
- Als vervolgonderzoek wordt een bloedonderzoek of een leverbiopt gedaan
Wat is het verschil tussen een ERCP en een MRCP?
ERCP: Is niet diagnostisch en wordt alleen gedaan om een interventie uit te voeren
MRCP: Is alleen diagnostisch en wordt niet gedaan voor interventies
Wat is een PTC en wanneer wordt het gedaan?
Het is een percutane transhepatische cholangiografie
Het kan alleen worden gedaan als de galwegen verwijd zijn (extrahepatische cholestase). Er wordt dan contrast in gespoten
Wat is het voordeel van een PTC?
De patiënt kan dan gelijk gedraineerd worden van het gal. Het gal kan worden afgekeken naar de darmen of naar buiten het lichaam. Dit geeft vermindering van de symptomen zoals jeuk
Wanneer wordt een leverbiopt gedaan?
Als er wordt gedacht dat de oorzaak van de cholestase in de hepatocyten of kleinere galwegen in de lever zit
Wat is ALAT/ASAT?
Het zijn enzymen die voorkomen in de levercellen. Als deze beschadigd zijn lekken ze hier weg en ontstaat er een verhoogd gehalte in het bloed (Bij intrahepatische cholestase door hepatitis)
Wat is PBC en wat zijn de gevolgen van PBC?
Het is een immuun-gerelateerde leverziekte wat vaak gepaard gaat met granulamateuze ontsteking in de lever en galwegen
Het geeft galstuwing, fibrose en cirrose (Langzaam progressief, 3% mortaliteit als het onbehandeld is). Er is verminderde secretie van galstoffen richting de galwegen en dus blijft het hangen in de lever wat voor schade zorgt in de lever. Kan ook zorgen voor het verlies van de galwegen. Soms een progressie naar HCC
Het is een non-suppuratieve ontsteking van de portale galwegen (Er wordt geen pus uitgescheiden)
Wat wordt er gezien bij een nierbiopt bij een patiënt met PBC?
Een immuun gemedieerde beschadiging van de kleine galwegen in de lever:
- Granulomateuze ziekte
- Ductopenie (Verlies van interlobulaire galwegen)
Bij wie komt PBC vooral voor?
Vrouwen (Rond de 50-60)
Wel een zeldzame ziekte (14,6/100.000)
Wat wordt er gezien bij een bloedonderzoek van PBC?
AMA (Anti Mitochondriale Antilichamen): 90-95% is het dan PBC
IgM verhoogd
Bij AMA positief is het PBC wanneer er ook sprake is van cholestase
Wanneer wordt de diagnose van PBC vastgesteld?
Bij 2 van de 3 criteria:
- Cholestatische leverenzymen verhoogd (Cholestase)
- AMA
- Leverbiopt: Asymmetrische destructie van de galwegen in de portaalvelden
Wat zijn 6 symptomen van PBC?
- Vermoeidheid (40-80%)
- Pruritus (20-70%)
- Buikpijn
- Pijnlijke gewrichten
- Droge ogen en slijmvliezen
- Osteopenie/osteomalacie
Hoe wordt PBC behandeld?
Met UDCA (Eerste-lijn therapie), stimuleert secretie van eiwitten, bicarbonaat (bescherming galwegen), anti-inflammatoire werking
UDCA is niet toxisch (Komt voor bij de beren)
Bijna geen bijwerkingen
Als de behandeling met UDCA faalt is het meestal eindstage van de leverziekte en kan de patiënt in aanmerking komen voor transplantatie (Meestal bij ernstige jeuk of HCC)
- Goede uitkomsten
- PBC kan terugkeren (Alsnog helpt UDCA dan)
Wat is PSC en bij wie komt het vooral voor?
Een immuun remedieerde cholangitis (Wel een zeldzame ziekte)
Het kan voorkomen in de intra en/of extrahepatische galwegen
Diffuse inflammatie en fibrose van de galwegen. Middelmatige en grote galwegen
Secundaire obstructie van kleine galwegen welke langzaam verdwijnen (Ductopenie, komt weinig voor)
Komt vooral voor bij mannen rond het 40e levensjaar
Met wat is PSC geassocieerd?
Met inflammatoire darmziekten (Meestal Colitis Ulcerosa)
Wat zijn de gevolgen van PSC?
- Cirrose en leverfalen
- Recidiverende episodes van bacteriële cholangitis
- Toegenomen risico op colorectaalcarcinoom, colongiocarcinoom en hepatobiliaire maligniteit
Wat is de behandeling van PSC?
Levertransplantatie is de optimale behandeling, vooral voor:
- Complicaties van de cirrose
- Recidiverende bacteriële cholangitis
- Onbehandelbare jeuk
- Cholangiocarcinoom (Subgroep)
- HCC
De gemiddelde levertransplantatie vrije overleving: 21 jaar
UDCA wordt wel gegeven, maar is niet bewezen therapie voor PSC
Wat is het verschil tussen PBC en PSC?
PBC: AMA positief, vrouwen, UDCA is wel effectief
PSC: Kralensnoer afwijking, mannen, Veel klinische symptomen, Geen bewezen UDCA effect
Wat zijn de functies van de lever?
Metabolisme:
- Koolhydraten
- Vetten
- Eiwitten
- Hormonen
Opslag:
- Vitamine ADK, B12
- Metalen als koper en ijzer
Synthese van plasma-eiwitten:
- Albumine
- Stollingsfactoren
Detoxificatie van bijv. geneesmiddelen, verwerking
Immunologische functies
Galvorming
Hoe presenteert zich een patiënt met PSC?
Geen klachten (15-44%)
Wel klachten:
- Vermoeidheid (75%)
- Jeuk (70%)
- Geelzucht (30-69%)
- Buikklachten (16-37%)
- Gewichtsverlies (10-34%)
- Periodes met galwegontsteking (5-28%)
- Varicesbloedingen (2-14%)
- Ascites (2-10%)
Wat zijn de risico’s van PSC?
Cholestase:
- Problemen met de stofwisseling
- Vitamine tekorten/botontkalking
Ontwikkelen van dominante stenose:
- Primaire ballon opvoeren om dit op te lossen
Bacteriële cholangitis
Galblaascarcinoom:
- Lifetime risico 7-15%
- Jaarlijkse incidentie 0,5-1%
Cholangiocarcinoom:
- Moeilijk te behandelen
- 1 jaars overleving is 10%
Colorectaal carcinoom (t.g.v. IBD)
- PSC (70% heeft IBD, met name Colitis Ulcerosa)
- IBD (4-5% heeft PSC)
- Geen relatie met ernst van IBD en PSC
Complicaties van de cirrose:
- Decompensatie leverfunctie
- Variceale bloedingen (stoma)
- Infecties
- Hepatocellulaire carcinoom (bij de fibrosering)
Hoe wordt de diagnose PSC met cholestase gesteld?
pANCA positief in 80% van de gevallen (Maar niet specifiek, kan ook bij andere aandoeningen verhoogd zijn)
MRCP met typische bevindingen:
- Galwegstenose (Intra/Extra)
- Kralensnoer aspect van de galboom
- Divertikels in de galwegen
- Galstenen
- Grote galblaas
- Atrofie (met name rechterkwab) en hypertrofie van de lever
Leverbiopt in principe niet noodzakelijk voor de diagnose:
- Er wordt een ‘uilenschil’ fibrose rondom de galwegen gezien
- Indicaties -> Verdenking small-duct PSC (10-15%) of AIH overlap (5%)
