3.3 Fysiologie van gal Flashcards
Wat is de samenstelling van gal in de lever (11)?
- Galzouten (67%)
- Cholesterol (4%)
- Fosfolipide (22%)
- Geconjugeerde bilirubine
- Elektrolyten en water (70% in de hepatocyt en 30% in de cholangiocyt gemaakt)
- Vitamine ADEK (Vet-oplosbare vitamines): Zit in de circulatie, zorgt voor recirculeren via darmresorptie
- Geconjugeerde drugs: Zit in de circulatie, zorgt voor lever ‘clearance’ van farmaca
- Steroidhormonen: Zit in de circulatie, zorgt voor recirculeren via darmresorptie
- Immunoglobulines (IgA): Zit in de hepatocyt, is antibacterieel
- Glutathion: Zit in de hepatocyt, is een antioxidant
- Eiwit: Zit in de galduct/blaas, maakt cytoprotectie
Wat is de functie van galzouten?
- Vormt galmicellen met cholesterol en fosfolipiden
- Emulgeert/transport dieet lipiden (Voor de vertering)
- Opname van vitamine A, D, E, K en B12 in micellen
Bron is: hepatocyt (+poortader). Gesynthetiseerd door de hepatocyt
Wat is de functie van cholesterol?
Afvoer in gal is de enige excretie
Bron is: Hepatocyt, LDL, HDL
Wat is de functie van fosfolipiden?
- Beschermt tegen toxiciteit van galzouten (Zonder bescherming schade aan het epitheel)
- Lost cholesterol op
Bron is: Hepatocyt
Wat is de functie van geconjugeerd bilirubine?
Afvoer van metaboliet
Bron is: Erytrocyten en hepatocyten
Hoe wordt galzout gemaakt?
Gal bestaat uit galzouten. Galzouten worden gemaakt uit cholesterol (daarom slecht oplosbaar in water). Cholesterol wordt namelijk omgezet tot galzuur (galzout) door hydroxylering C-7 (hepatocyt) en omzetten van de bèta (onder het cholesterol vlak) naar de alfa (wijst naar boven) configuratie
In totaal 3 OH-groepen
Later wordt aan de galzouten met een isopeptide binding (resistent tegen carboxypeptidases uit de pancreas) glycine of taurine toegevoegd waardoor glycocholaat en taurocholaat ontstaan. Zo worden de galzouten geconjugeerd
Er ontstaat zo een amfoteer (gemengd lipofiel en hydrofiel, bijv. zeep) galzout met zowel een hydrofiele (polair) als hydrofobe kant
Fysiologische pK is 5, dus de pH is dan tussen de 6-7 in de hepatocyt
Hoe ontstaan galmicellen?
Galzouten worden uitgescheiden door de lever en komen in de gal gangetjes. Wanneer de concentratie van galzouten in de galcanaculi boven een bepaald niveau is (CMC -> Kritische micellaire concentratie) ontstaan er micellen. De galzouten gaan nu groeperen waarbij de hydrofiele kant naar buiten zit en de hydrofobe kant naar binnen
Kleinste micel heeft 4 galzout moleculen
CMC van galzout is 2-5mM
Waaruit bestaan de micellen?
- Galzouten (polair)
- Fosfolipide (kop naar boven, staart naar beneden)
- Cholesterol
Galcomponenten worden vanuit de hepatocyt via 3 transporteurs afgegeven aan de galweg. Welke zijn dit?
- BSEP (ABC11): Export galzouten
- Steroline 1/2 (ABCG5/8): Export cholesterol
- MDR3 (ABCB4): Export fosfolipasen
Ze zijn alle 3 ATP afhankelijk
Als ze niet alle 3 in een zelfde verhouding worden afgegeven dan kunnen er stenen of schade ontstaan
Galzouten recirculeren en in de distale ileum worden ze opgenomen en komen ze zo weer terecht in de poortader en komen terug naar de lever (hepatocyt) en is dus een recycle proces, maar de hepatocyt kan het ook zelf aanmaken
Wat doen de cholangiocyten en wat zijn het?
Het zijn hepatische duct cellen
Ze voegen een bicarbonaat rijke vloeistof toe aan het geheel (op dezelfde manier als in de pancreas met CFTR)
Van welke 3 componenten is de totale galsecretie afhankelijk?
Galzout-onafhankelijk, canaliculair (70%): Vaste galsecretie door de hepatocyten die constant is
Galzout-afhankelijk, canaliculair: Als er meer galzouten worden gesecreteerd, gaat er meer vloeistof mee (Choleretisch effect)
Galzout-onafhankelijk, ductulair (CFTR afhankelijk): Secretie vindt plaats via CFTR kanaal (30%). Bij patiënten met Cystic Fibrose ontbreekt dit kanaal
Wat gebeurd er bij Cystische Fibrose?
De ductulaire secretie ontbreekt (Geen HCO3- en H2O bij het gal toegevoegd). Het gal is dikker en viskeuzer en de patiënt heeft meer kans op het krijgen van cholestase door de verminderde aanwezigheid van vloeistof en de hogere concentratie galzouten. Er kan dan cholestase optreden al op vroege leeftijd
Waar worden galzouten omgezet en hoe worden ze omgezet?
Ze worden omgezet in het colon door bacteriën. Ze gaan de galzouten deconjugeren. De glycine en taurine wordt eraf geknipt waardoor het ongeconjugeerde galzout ontstaat. Doordat het hydrofober is kan het makkelijker over het plasmamembraan. Het is een manier om galzouten opnieuw terug te reabsorberen op een passieve wijze (weinig gesynthetiseerd, veel gerecycled)
Wat is UDCA?
Het is Ursodiol
Het is een galzout welke niet-amfoteer is. Ook is het hydrofieler (en goed oplosbaar). Het is niet-toxisch en zorgt ervoor dat er geen cholestase optreedt.
Het wordt oraal gegeven bij cholestase, cystisch fibrose en galstenen
Het is een galzout wat voorkomt bij beren. Hun metabole systeem is minder actief bij winterslaap, maar er is wel gal en om de cholestase te voorkomen wordt er Ursodiol aangemaakt bij de beren. Zo beschermt het hun galgang en de gal zodat het niet schadelijk is
Wat zijn de voordelen van UDCA?
Cholesterisch effect gaat omhoog (Hoeveelheid galzouten neemt toe dus meer vloeistof) -> Spoelt galwegen/galstenen schoon
Remt de novo synthese van toxische endogene galzouten in de hepatocyt
Het is zelf niet hepato-toxisch (Kan gegeven worden in hoge concentraties, het slaat niet neer omdat het hydrofiel is)
Wat is de entero-hepatische cyclus van galzouten?
Galzouten (3 à 5 gram) worden als geconjugeerde zouten vanaf de lever afgegeven aan de duodenum/jejunum (Jejunum en colon passief proces). De galzouten die een defect hebben worden hier passief opgenomen en teruggebracht naar de lever via de v. portae voor re-synthese
Het overgrote deel gaat echter gewoon naar het distale deel van het ileum. 80% wordt hier opgenomen door IBAT zoals vitamines e.d., secundair actief proces. Het is natrium gekoppelde transport
20% gaat naar het colon en wordt gedeconjugeerd waardoor nog een deel via passieve diffusie in de lever komt. Een klein deel verlaat het lichaam via ontlasting (0,5 gram)
Wat zijn 2 manieren voor terugresorptie van galzouten door het darmpeptiheel?
- Diffusie in het jejunum en colon
- IBAT in de distale Ileum (Natrium afhankelijk proces)
Wat zijn de 3 stappen van galvorming en wat is hepatische gal?
1) Secretie van galzouten, cholesterol en fosfolipiden door hepatocyten in de canaliculi
2) Transport en toevoeging van de HCO3- rijke stof
3) Opslag in de galblaas (50% van productie in de interdigestieve fase). Hier verandert de samenstelling weer
Stap 1 en 2 heet de hepatische gal en is ongeveer 900 ml/dag
Tijdens eten gaat groot gedeelte van de gal naar de vesica biliairis door de ductus cysticus (gal wordt verdikt, lagere pH)
Wanneer is de secretie van galzouten normaal?
Bij 30 gram galzouten/dag (door de darmen)
Waarvan het meeste deel gerecycled en klein deel gesynthetiseerd/Novo synthese
Galzout synthese in de lever verandert reciproque met het aanbod via de poortader aan de lever
Synthese van galzouten is afhankelijk van de secretie in de galcanaliculi
Wat gebeurd er met de galzout synthese bij Morbus Crohn?
Morbus Crohn tast het distale ileum aan. Als er geen IBAT is wordt er veel galzouten niet gerecycled en uitgescheiden met de faeces.
De hepatocyt gaat nu zijn productiecapaciteit opvoeren zodat de galzout secretie per dag op 30 gram/dag blijft (tot 10x verhoogd bij galzout resorptiestoornis in het ileum)
Wat gebeurd er met de galzout synthese als de recycling omhoog gaat en wanneer is dit zo?
De synthese gaat nu omlaag. Dit is bijvoorbeeld het geval bij Ursodiol/UDCA -> Het heeft een remmend effect op de Novo synthese (80-90% verlaagd bij galzout voeding, UDCA, ‘ursodiol’)
Langzaam verandert de samenstelling van galzouten naar die van UDCA
Hoe gaat de regulatie van de toevoeging van de bicarbonaat rijke vloeistof?
De cholangiocyt wordt geactiveerd door hormonale regulatie voor de secretie van de HCO3- rijke fractie door:
- Secretine
- VIP
- Glucagon
En geremd door somatostatine
Wanneer de cholangiocyt wordt geactiveerd wordt CFTR via verhoging van cAMP geactiveerd. Cl- gaat naar buiten en wordt uitgewisseld met HCO3-. Water en Natrium gaan passief mee
Wat gebeurd er in de galblaas met het gal?
De concentratie wordt 10-20x verhoogd door het onttrekken van NaCl waardoor H2O automatisch volgt. Dit gebeurd via de Na/H en Cl-/HCO3- exchanger (Na en Cl gaan naar binnen, maar gaat er basolateraal eruit en water gaat passief mee)
De pH wordt verlaagd via Na/K-ATPase. Zo gaat het gal niet neerslaan. Er worden 3x zoveel protonen uitgescheiden doordat Na/H exchanger actiever is en er meer Na is -> Verzuring van de gal (6 pH)
Waar hangt de opslag van de galblaas af en wat is een belangrijke regulator?
Opslag van de galblaas hangt af van:
- Relatieve druk in de galgang (Ductus choledochus)
- Vullingstoestand van de galblaas
Belangrijke regulator is de Sfincter van Oddi (In de papil van Vater). Tussen maaltijden door (dus als maag niet gevuld is) is de sfincter van Oddi gesloten en wordt vloeistof geduwd naar de vesica biliaris
Hoe gaat de regulatie van de opslag en lediging van de galblaas?
Als de maag vult wordt de vasovagale reflexboog geactiveerd. 1 van de takken leidt tot relaxatie van de Sfincter van Oddi en contractie van de galblaas
CCK is er ook bij betrokken (gevormd en afgegeven in de duodenum) en speelt een rol bij de contractie van de galblaas (via ACh) en relaxatie van de Sfincter van Oddi (Via NO of VIP)
