3.3 Fysiologie van gal

Question 1

Wat is de samenstelling van gal in de lever (11)?

Answer 1

• Galzouten (67%)
• Cholesterol (4%)
• Fosfolipide (22%)
• Geconjugeerde bilirubine
• Elektrolyten en water (70% in de hepatocyt en 30% in de cholangiocyt gemaakt)
• Vitamine ADEK (Vet-oplosbare vitamines): Zit in de circulatie, zorgt voor recirculeren via darmresorptie
• Geconjugeerde drugs: Zit in de circulatie, zorgt voor lever ‘clearance’ van farmaca
• Steroidhormonen: Zit in de circulatie, zorgt voor recirculeren via darmresorptie
• Immunoglobulines (IgA): Zit in de hepatocyt, is antibacterieel
• Glutathion: Zit in de hepatocyt, is een antioxidant
• Eiwit: Zit in de galduct/blaas, maakt cytoprotectie

Question 2

Wat is de functie van galzouten?

Answer 2

• Vormt galmicellen met cholesterol en fosfolipiden
• Emulgeert/transport dieet lipiden (Voor de vertering)
• Opname van vitamine A, D, E, K en B12 in micellen

Bron is: hepatocyt (+poortader). Gesynthetiseerd door de hepatocyt

Question 3

Wat is de functie van cholesterol?

Answer 3

Afvoer in gal is de enige excretie

Bron is: Hepatocyt, LDL, HDL

Question 4

Wat is de functie van fosfolipiden?

Answer 4

• Beschermt tegen toxiciteit van galzouten (Zonder bescherming schade aan het epitheel)
• Lost cholesterol op

Bron is: Hepatocyt

Question 5

Wat is de functie van geconjugeerd bilirubine?

Answer 5

Afvoer van metaboliet

Bron is: Erytrocyten en hepatocyten

Question 6

Hoe wordt galzout gemaakt?

Answer 6

Gal bestaat uit galzouten. Galzouten worden gemaakt uit cholesterol (daarom slecht oplosbaar in water). Cholesterol wordt namelijk omgezet tot galzuur (galzout) door hydroxylering C-7 (hepatocyt) en omzetten van de bèta (onder het cholesterol vlak) naar de alfa (wijst naar boven) configuratie

In totaal 3 OH-groepen

Later wordt aan de galzouten met een isopeptide binding (resistent tegen carboxypeptidases uit de pancreas) glycine of taurine toegevoegd waardoor glycocholaat en taurocholaat ontstaan. Zo worden de galzouten geconjugeerd

Er ontstaat zo een amfoteer (gemengd lipofiel en hydrofiel, bijv. zeep) galzout met zowel een hydrofiele (polair) als hydrofobe kant

Fysiologische pK is 5, dus de pH is dan tussen de 6-7 in de hepatocyt

Question 7

Hoe ontstaan galmicellen?

Answer 7

Galzouten worden uitgescheiden door de lever en komen in de gal gangetjes. Wanneer de concentratie van galzouten in de galcanaculi boven een bepaald niveau is (CMC -> Kritische micellaire concentratie) ontstaan er micellen. De galzouten gaan nu groeperen waarbij de hydrofiele kant naar buiten zit en de hydrofobe kant naar binnen

Kleinste micel heeft 4 galzout moleculen
CMC van galzout is 2-5mM

Question 8

Waaruit bestaan de micellen?

Answer 8

• Galzouten (polair)
• Fosfolipide (kop naar boven, staart naar beneden)
• Cholesterol

Question 9

Galcomponenten worden vanuit de hepatocyt via 3 transporteurs afgegeven aan de galweg. Welke zijn dit?

Answer 9

• BSEP (ABC11): Export galzouten
• Steroline 1/2 (ABCG5/8): Export cholesterol
• MDR3 (ABCB4): Export fosfolipasen

Ze zijn alle 3 ATP afhankelijk
Als ze niet alle 3 in een zelfde verhouding worden afgegeven dan kunnen er stenen of schade ontstaan

Galzouten recirculeren en in de distale ileum worden ze opgenomen en komen ze zo weer terecht in de poortader en komen terug naar de lever (hepatocyt) en is dus een recycle proces, maar de hepatocyt kan het ook zelf aanmaken

Question 10

Wat doen de cholangiocyten en wat zijn het?

Answer 10

Het zijn hepatische duct cellen

Ze voegen een bicarbonaat rijke vloeistof toe aan het geheel (op dezelfde manier als in de pancreas met CFTR)

Question 11

Van welke 3 componenten is de totale galsecretie afhankelijk?

Answer 11

Galzout-onafhankelijk, canaliculair (70%): Vaste galsecretie door de hepatocyten die constant is

Galzout-afhankelijk, canaliculair: Als er meer galzouten worden gesecreteerd, gaat er meer vloeistof mee (Choleretisch effect)

Galzout-onafhankelijk, ductulair (CFTR afhankelijk): Secretie vindt plaats via CFTR kanaal (30%). Bij patiënten met Cystic Fibrose ontbreekt dit kanaal

Question 12

Wat gebeurd er bij Cystische Fibrose?

Answer 12

De ductulaire secretie ontbreekt (Geen HCO3- en H2O bij het gal toegevoegd). Het gal is dikker en viskeuzer en de patiënt heeft meer kans op het krijgen van cholestase door de verminderde aanwezigheid van vloeistof en de hogere concentratie galzouten. Er kan dan cholestase optreden al op vroege leeftijd

Question 13

Waar worden galzouten omgezet en hoe worden ze omgezet?

Answer 13

Ze worden omgezet in het colon door bacteriën. Ze gaan de galzouten deconjugeren. De glycine en taurine wordt eraf geknipt waardoor het ongeconjugeerde galzout ontstaat. Doordat het hydrofober is kan het makkelijker over het plasmamembraan. Het is een manier om galzouten opnieuw terug te reabsorberen op een passieve wijze (weinig gesynthetiseerd, veel gerecycled)

Question 14

Wat is UDCA?

Answer 14

Het is Ursodiol

Het is een galzout welke niet-amfoteer is. Ook is het hydrofieler (en goed oplosbaar). Het is niet-toxisch en zorgt ervoor dat er geen cholestase optreedt.

Het wordt oraal gegeven bij cholestase, cystisch fibrose en galstenen

Het is een galzout wat voorkomt bij beren. Hun metabole systeem is minder actief bij winterslaap, maar er is wel gal en om de cholestase te voorkomen wordt er Ursodiol aangemaakt bij de beren. Zo beschermt het hun galgang en de gal zodat het niet schadelijk is

Question 15

Wat zijn de voordelen van UDCA?

Answer 15

Cholesterisch effect gaat omhoog (Hoeveelheid galzouten neemt toe dus meer vloeistof) -> Spoelt galwegen/galstenen schoon

Remt de novo synthese van toxische endogene galzouten in de hepatocyt

Het is zelf niet hepato-toxisch (Kan gegeven worden in hoge concentraties, het slaat niet neer omdat het hydrofiel is)

Question 16

Wat is de entero-hepatische cyclus van galzouten?

Answer 16

Galzouten (3 à 5 gram) worden als geconjugeerde zouten vanaf de lever afgegeven aan de duodenum/jejunum (Jejunum en colon passief proces). De galzouten die een defect hebben worden hier passief opgenomen en teruggebracht naar de lever via de v. portae voor re-synthese

Het overgrote deel gaat echter gewoon naar het distale deel van het ileum. 80% wordt hier opgenomen door IBAT zoals vitamines e.d., secundair actief proces. Het is natrium gekoppelde transport

20% gaat naar het colon en wordt gedeconjugeerd waardoor nog een deel via passieve diffusie in de lever komt. Een klein deel verlaat het lichaam via ontlasting (0,5 gram)

Question 17

Wat zijn 2 manieren voor terugresorptie van galzouten door het darmpeptiheel?

Answer 17

• Diffusie in het jejunum en colon
• IBAT in de distale Ileum (Natrium afhankelijk proces)

Question 18

Wat zijn de 3 stappen van galvorming en wat is hepatische gal?

Answer 18

1) Secretie van galzouten, cholesterol en fosfolipiden door hepatocyten in de canaliculi
2) Transport en toevoeging van de HCO3- rijke stof
3) Opslag in de galblaas (50% van productie in de interdigestieve fase). Hier verandert de samenstelling weer

Stap 1 en 2 heet de hepatische gal en is ongeveer 900 ml/dag

Tijdens eten gaat groot gedeelte van de gal naar de vesica biliairis door de ductus cysticus (gal wordt verdikt, lagere pH)

Question 19

Wanneer is de secretie van galzouten normaal?

Answer 19

Bij 30 gram galzouten/dag (door de darmen)

Waarvan het meeste deel gerecycled en klein deel gesynthetiseerd/Novo synthese

Galzout synthese in de lever verandert reciproque met het aanbod via de poortader aan de lever

Synthese van galzouten is afhankelijk van de secretie in de galcanaliculi

Question 20

Wat gebeurd er met de galzout synthese bij Morbus Crohn?

Answer 20

Morbus Crohn tast het distale ileum aan. Als er geen IBAT is wordt er veel galzouten niet gerecycled en uitgescheiden met de faeces.

De hepatocyt gaat nu zijn productiecapaciteit opvoeren zodat de galzout secretie per dag op 30 gram/dag blijft (tot 10x verhoogd bij galzout resorptiestoornis in het ileum)

Question 21

Wat gebeurd er met de galzout synthese als de recycling omhoog gaat en wanneer is dit zo?

Answer 21

De synthese gaat nu omlaag. Dit is bijvoorbeeld het geval bij Ursodiol/UDCA -> Het heeft een remmend effect op de Novo synthese (80-90% verlaagd bij galzout voeding, UDCA, ‘ursodiol’)

Langzaam verandert de samenstelling van galzouten naar die van UDCA

Question 22

Hoe gaat de regulatie van de toevoeging van de bicarbonaat rijke vloeistof?

Answer 22

De cholangiocyt wordt geactiveerd door hormonale regulatie voor de secretie van de HCO3- rijke fractie door:
- Secretine
- VIP
- Glucagon

En geremd door somatostatine

Wanneer de cholangiocyt wordt geactiveerd wordt CFTR via verhoging van cAMP geactiveerd. Cl- gaat naar buiten en wordt uitgewisseld met HCO3-. Water en Natrium gaan passief mee

Question 23

Wat gebeurd er in de galblaas met het gal?

Answer 23

De concentratie wordt 10-20x verhoogd door het onttrekken van NaCl waardoor H2O automatisch volgt. Dit gebeurd via de Na/H en Cl-/HCO3- exchanger (Na en Cl gaan naar binnen, maar gaat er basolateraal eruit en water gaat passief mee)

De pH wordt verlaagd via Na/K-ATPase. Zo gaat het gal niet neerslaan. Er worden 3x zoveel protonen uitgescheiden doordat Na/H exchanger actiever is en er meer Na is -> Verzuring van de gal (6 pH)

Question 24

Waar hangt de opslag van de galblaas af en wat is een belangrijke regulator?

Answer 24

Opslag van de galblaas hangt af van:
- Relatieve druk in de galgang (Ductus choledochus)
- Vullingstoestand van de galblaas

Belangrijke regulator is de Sfincter van Oddi (In de papil van Vater). Tussen maaltijden door (dus als maag niet gevuld is) is de sfincter van Oddi gesloten en wordt vloeistof geduwd naar de vesica biliaris

Question 25

Hoe gaat de regulatie van de opslag en lediging van de galblaas?

Answer 25

Als de maag vult wordt de vasovagale reflexboog geactiveerd. 1 van de takken leidt tot relaxatie van de Sfincter van Oddi en contractie van de galblaas

CCK is er ook bij betrokken (gevormd en afgegeven in de duodenum) en speelt een rol bij de contractie van de galblaas (via ACh) en relaxatie van de Sfincter van Oddi (Via NO of VIP)