2. Interactions et facteurs influençant la pK Flashcards by Roxanne Jauvin

Qu’est-ce qu’une INTERACTION PHARMACODYNAMIQUE ?

Lorsqu’un médicament influence l’effet d’un autre médicament par un effet au niveau du récepteur (site d’action).

Cette interaction n’a aucun lien avec les changements dans l’absorption, la distribution, la biotransformation ou l’excrétion.

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Nommez des exemples d’interactions pharmacodynamiques nommés en classe.

Synthroid + calcium
Monocor + ventolin
Bactrim (+)
Clavulin (+)
Myopathies (statines + fibrates)
Syndrome sérotoninergique (fluoxétine + DM)

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Qu’est-ce que des INTERACTIONS PHARMACOCINÉTIQUES ?

Elles sont considérées comme une altération dans la façon dont l’organisme essaie d’éliminer normalement un médicament.
Un médicament altère la vitesse:
- D’absorption (surtout dans l’intestin)
- de distribution (liaison aux protéines)
- de biotransformation
- D’excrétion (reins) … dun autre médicament.

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De quoi a souvent besoin un patient lors d’interactions médicamenteuses ?

un bon monitoring des effets indésirables.

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Comment détermine-t-on l’importance clinique d’une interaction ?

Études animales: oui et non (dose)
- Préférer données humaines
Rapport de cas: qualité
- Devrions avoir la Cp des 2 Rx
Volontaires sains: oui et non
- 12 volontaires pour pK valables
Importance de l’effet:
- Ordre d’administration
- Durée du traitement
- Dose
- Forme pharmaceutique
- Statut du patient
Extrapolation à la classe de médicament
Variabilité interindividuelle de la réponse
- Âge
- Consommation d’alcool
  - 2E1
- Cigarette
  - 1A2
- Diète
  - Pamplemousse, cuisson sur charbons
- Facteurs environnementaux
  - Usines, polluants
Valeurs moyennes
Index thérapeutique

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l est difficile, du moins chez l’humain, de prédire avec exactitude le degré de dysfonction hépatique.

VRAI

Il est donc difficile de connaître précisément l’ajustement posologique à effectuer chez les patients présentant une maladie hépatique.

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Quels sont les TESTS utilisés pour évaluer la fonction hépatique ?

– Albumine sérique: capacité de synthèse protéique.

– Aminotransférase sérique: dommages au niveau des hépatocytes.

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Pourquoi il est difficile d’évaluer la fonction hépatique avec exactitude chez l’humain ?

Des tests biochimiques existent pour évaluer la fonction hépatique, mais ces derniers manquent de spécificité et de sensibilité.

Ils sont tout de même utilisés de façon qualitative afin d’ajuster les doses chez un patient donné.

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Quelle est l’influence des HORMONES THYROÏDIENNES sur la fonction hépatique ?

Hyperthyroïdie: pourrait augmenter la CL des Rx.
Hypothyroïdie: pourrait diminuer la CL des Rx.

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Quelle est l’influence des HORMONES HYPOPHYSAIRES sur la fonction hépatique ?

Informations conflictuelles

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Quelle est l’influence des HORMONES PANCRÉATIQUES sur la fonction hépatique ?

Les effets du diabète sur le métabolisme sont compliqués par les différentes formes de la maladie et les changements dégénératifs au foie que la maladie amène.

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Quelle est l’influence des HORMONES GONADIQUES sur la fonction hépatique ?

Androgènes: peu d’informations.
Œstrogènes (Rx): Diminue le contenu en CYP450.
Progestatifs (Rx): peu d’informations.

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Quelle est l’influence des GLUCOCORTICOÏDES sur la fonction hépatique ?

Cortisol, hydrocortisone, prednisone et dexaméthasone peuvent induire les CYP2B, CYP2C et CYP3A.

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Quelle est l’influence du GENRE sur la fonction hépatique ?

Les hommes et les femmes ont généralement une élimination hépatique semblable lorsque les paramètres PK sont ajustés pour la taille et l’indice de masse corporelle.

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Quelle est l’influence de l’ETHNIE sur la fonction hépatique ?

L’ethnie seule ne prédit pas les différences au niveau du métabolisme

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Quelle est l’influence de la VARIATION CIRCADIENNE sur la fonction hépatique ?

Le débit sanguin hépatique diminue en position debout d’environ 40%, il devrait donc y avoir un changement dans la clairance hépatique des médicaments avec un coefficient d’extraction hépatique élevé.

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Quelle est l’influence de l’ÉTAT INFLAMMATOIRE SYSTÉMIQUE sur la fonction hépatique ?

En général, diminution de l’activité (et du contenu en protéines) des CYP450.

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Quelle est l’influence de l’ÂGE sur la fonction hépatique ?

Données conflictuelles pour les différents CYP.

Sulfatation et glucuronidation ne semblent pas affectés par l’âge.

Quelle est l’influence de la DIÈTE sur la fonction hépatique ?

Certains aliments peuvent induire les CYP tandis que d’autres inhibent.
Diète pauvre en glucides - riche en protéines pourrait augmenter le métabolisme.
À l’inverse une diète riche en glucides - pauvre en protéines diminue le métabolisme.

Comment l’ABSORPTION est modifiée en INSUFFISANCE HÉPATIQUE ?

Diminution de la vitesse d’absorption

Comment la DISTRIBUTION est modifiée en INSUFFISANCE HÉPATIQUE ?

Volume apparent de distribution influencé par la fLp et la présence d’ascites.

Ascite: Accumulation de liquide dans l’abdomen, surtout la cavité péritonéale, généralement due à l’hypertension portale, elle-même souvent attribuable à la cirrhose hépatique

Comment la LIAISON AUX PROTÉINES PLASMATIQUES est modifiée en INSUFFISANCE HÉPATIQUE ?

Diminution de la liaison par:
- Diminution de la concentration des protéines liantes (albumine surtout).
- Constante d’affinité plus faible
- Déplacement par des substances endogènes.
- Conséquences pharmacocinétiques difficilement prévisibles.

Comment le MÉTABOLISME HÉPATIQUE est modifié en INSUFFISANCE HÉPATIQUE ?

Pas d’indicateur fiable (sensibilité et spécificité).
Capacité métabolique de l’hépatocyte semble intacte.
Diminution de l’extraction causée par des changements dans la microcirculation:
shunt extra et intra hépatiques: le sang circulant dans ces shunts peut donc contourner les hépatocytes (qui contiennent les CYP) et passer directement du système portal aux veines centrales.
Effet sur la biodisponibilité: Augmentation pour les médicaments à clairance intrinsèque élevée.

Comment l’ÉLIMNATION URINAIRE est modifiée en INSUFFISANCE HÉPATIQUE ?

Clairance rénale diminution, mais souvent masquée par augmentation de la fraction libre des Rxs.
Estimation de la fonction rénale par la créatinine sérique peut être faussée par:
- Présence d’ascites et diminution de la masse musculaire.
- Diminution de la conversion de la créatine en créatinine.
- Proportion plus grande de sécrétion tubulaire de la créatinine, lorsque la filtration glomérulaire se détériore.

Quelles sont les différences entre HÉPATITE AIGUE VS CHRONIQUE ?

* Les changements dans la disposition des médicaments semblent moins importants lors d’hépatite aiguë que chronique. * Il y aurait une **diminution de l’élimination lors d’une hépatite chronique** (sans cirrhose), mais cette diminution ne semble pas être suffisante pour justifier une réduction des doses. * Les changements semblent être **plus importants pour les réactions de phase I**, comparé aux réactions de phase II.

Qu'est-ce qu'une CHOLESTASE ?

* La cholestase est un symptôme de plusieurs maladies. * Elle est définie comme une **stase de la bile** dans les voies biliaires, ainsi le flot de cette dernière est diminué. * La cholestase se traduit par un obstacle à l'évacuation de la bile. * Peu importe la cause, une cholestase amène des **dommages hépatocellulaires**, secondairement à une accumulation de bile au foie.

Quel est l'impact d'une CHOLESTASE sur la fonction hépatique ?

Amènerait une diminution de la quantité des CYP450 au foie

Qu'est-ce qu'une CIRRHOSE ?

La **cirrhose** est un problème médical sérieux auquel plusieurs complications sont associées (l’ascite, l’encéphalopathie hépatique, le saignement des varices œsophagiennes, les carcinomes hépatocellulaires et la coagulopathie). Il semble exister une **corrélation entre la sévérité** de la condition et la **diminution du métabolisme.**

Pour quels Rx une DIMINUTION de la dose est recommandée lors de CIRRHOSE ?

* Surtout pour les médicaments à **E élevé** * Pour les médicaments à **E faible**, l’effet étant variable, il faut se fier au jugement clinique (état du patient).

Chez la personne âgée, la surface de l’épithélium intestinal, les fonctions motrices de l’intestin, le débit sanguin splanchnique (des viscères: tube digestif, foie, pancréas, rate) et fort probablement la sécrétion d’acide gastrique sont \_\_\_\_.

VF L'absorption des médicaments qui diffuse à travers les membranes intestinales semblent diminuées chez la personne âgée.

FAUX Sauf pour 3 médicaments.

À partir de quel âge rapporte-t-on une diminution de la sécrétion gastrique ?

50 ans

Quel serait l'impact d'une diminution de sécrétion gastrique chez les \> 50 ans ?

* Le **pH gastrique serait ainsi augmenté** (moins acide), ce qui peut modifier le degré d’ionisation des acides faibles. En général, plus de molécules sont alors ionisées. * Seulement les molécules non ionisées peuvent traverser les membranes par diffusion, ainsi l’**absorption des acides faibles SERAIT diminuée.** * PAS CLINIQUEMENT SIGNIFICATIF

Nommez les AGENTS qui ralentissent la MOTILITÉ GI qui sont susceptibles d'avoir un effet plus important sur le retard de l'absorption. \*\*\*

Antimuscariniques, antihistaminiques, antidépresseurs tricycliques et opioïdes

Pourquoi le taux d'absorption TRANSDERMIQUE est diminué chez les personnes âgées ?

À cause surtout d’une **diminution du débit sanguin** et non à cause de l’atrophie du derme et de l’épiderme et de la diminution des mécanismes de barrière de la peau.

Pourquoi les injections IM devraient être évitées chez les personnes âgées ?

Absorption erratique Surtout celles qui ont des muscles atrophiés

Comment l'ALBUMINE et l'ALPHA-1-GLYCOPROTÉINE ACIDE sont modifiées chez les personnes âgées ? Est-ce cliniquement significatif ?

– Les concentrations d’**albumine** sont diminuées. – Les **concentrations d’a-1-glycoprotéine acide** sont augmentées ou inchangées. Généralement, ces différences ne sont **pas cliniquement significatives**.

Comment les concentrations d'albumine sont modifiées chez les patients âgés DÉNUTRIS avec une maladie en phase avancée (cancer) ? Quel est l'impact ?

les concentrations d’albumine peuvent être **très diminuées**, ce qui peut résulter en une **toxicité** (augmentation des concentrations libres). L’augmentation des concentrations libres peut résulter en une **distribution plus importante** au niveau des tissus, mais également en une **élimination plus importante.**

VF Aucune corrélation n’a pu être déterminée in vitro entre la diminution de l’activité des cytochromes P450 et le vieillissement.

VRAI Par contre in vivo, certains médicaments voient leur clairance diminuer de 20-40% chez la personne âgée. Ce qui pourrait être expliqué par le coefficient d’extraction hépatique (E) différent des médicaments. (E ÉLEVÉ)

De combien la masse du foie est diminuée chez la personne âgée ?

Diminuée de 25-35%

De combien le DÉBIT SANGUIN hépatique est également diminué ?

environ 40%

En général, les variations interindividuelles dans la clairance métabolique des médicaments par les cytochromes sont ___ importantes que les changements dus au vieillissement. Les réactions de conjugaison de phase II (gluthation, glucuronide, sulfate) sont habituellement ___ avec l’âge. La prévalence des polymorphismes ____ en fonction de l’âge.

En général, les variations interindividuelles dans la clairance métabolique des médicaments par les cytochromes sont **_plus_** importantes que les changements dus au vieillissement. Les réactions de conjugaison de phase II (gluthation, glucuronide, sulfate) sont habituellement **_inchangées_** avec l’âge. La prévalence des polymorphismes **_ne change pas_** en fonction de l’âge.

En général, chez la personne âgée, la clairance rénale des médicaments qui sont éliminés principalement par le rein est \_\_\_\_. Cette diminution peut avoir comme conséquence d’\_\_\_\_ les concentrations plasmatiques. Donc, la ____ de la clairance rénale chez la personne âgée est \_\_\_\_la cause des effets indésirables, voire de la toxicité.

En général, chez la personne âgée, la clairance rénale des médicaments qui sont éliminés principalement par le rein est **_diminuée._** Cette diminution peut avoir comme conséquence d’**_augmenter_** les concentrations plasmatiques. Donc, la **_diminution_** de la clairance rénale chez la personne âgée est **_souvent_** la cause des effets indésirables, voire de la toxicité.

Quels types de Rx risquent de voir leur métabolisme diminué chez la personne âgée ?

E élevé