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Devenir du médicament > 1.7 Réactions de conjugaison > Flashcards

1.7 Réactions de conjugaison Flashcards

1
Q

De nombreux médicaments sont de nature lipophile, ce qui améliore leur __ et __ leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport, etc…).

A

De nombreux médicaments sont de nature lipophile, ce qui améliore leur stabilité et facilite leur action biologique (diffusion membranaire, liaison à des protéines de transport, etc…).

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2
Q

La LIPOPHILITÉ des médicaments réduit la capacité du corps humain à __ leur activité et à les éliminer sous leur forme __:

Parce que de nombreux médicaments sont lipophiles et ont une demi-vie très __ : ils doivent être métabolisés sous risque d’accumuler jusqu’à une dose __.

A

La LIPOPHILITÉ des médicaments réduit la capacité du corps humain à stopper leur activité et à les éliminer sous leur forme active:

Parce que de nombreux médicaments sont lipophiles et ont une demi-vie très longue: ils doivent être métabolisés sous risque d’accumuler jusqu’à une dose létale.

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3
Q

Le système métabolique a donc pour but de :

-

-

A
  • Favoriser la terminaison de l’effet pharmacologique de la molécule,
  • Rendre la molécule hydrosoluble afin de faciliter son élimination du corps humain.
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4
Q

Quelles sont les PHASES du métabolisme ?

A
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5
Q

Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES des CONJUGUÉS ?

A
  • Hydrosolubilité très forte
  • Facilement éliminable dans La bile et/ou l’urine
  • Inactifs, encombrement stérique
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6
Q

Quelles sont les caractéristiques des NUCLÉOPHILES/ÉLECTROPHILES qui suivent la phase 1 ?

A
  • Destabilisation,
  • Fonctionnalisation
  • Hydrosolubilité accrue, mais insuffisante;
  • Conserve une certaine activité
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7
Q

Nommez des réactions de phase 1.

A

Hydrolyse, oxydation et réduction

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8
Q

À quoi sert les réactions de phase 1 ?

A

Les réactions de Phase I introduisent un groupe fonctionnel (-OH, -NH2, -SH, -COOH), qui rend la molécule légèrement plus hydrophile et qui servira de groupement accepteur pour les enzymes de phase II.

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9
Q

Le système P450 permet d’oxyder et d’augmenter l’___ de nombreux médicaments.

A

Le système P450 permet d’oxyder et d’augmenter l’hydrophilicité de nombreux médicaments.

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10
Q

Cependant de nombreux métabolites hydroxylés restent __ solubles dans l’eau et sont difficilement éliminables dans les __ ___ tels que l’urine ou la bile.

Certains métabolites des P450 conservent une activité __.

Un processus additionnel est donc souvent nécessaire pour améliorer l’hydro-solubilité et réduire l’activité pharmacologique des médicaments: __.

A

Cependant de nombreux métabolites hydroxylés restent faiblement solubles dans l’eau et sont difficilement éliminables dans les fluides biologiques tels que l’urine ou la bile.

Certains métabolites des P450 conservent une activité pharmacologique.

Un processus additionnel est donc souvent nécessaire pour améliorer l’hydro-solubilité et réduire l’activité pharmacologique des médicaments: CONJUGAISON.

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11
Q

Quels sont les RÔLES majeurs du système P450 ?

A
  • Déstabilisation de la structure moléculaire,
  • Création/activation de sites accepteurs pour les conjugués (NH2, OH, SH, etc…).
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12
Q

VF

On retrouve des métabolites P450 dans les urines.

A

VRAI

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13
Q

VF

Tous les médicaments doivent obligatoirement passer par une préparation par les P450 pour être conjugués.

A

FAUX

Pas nécessairement, certains peuvent être conjugués sans passer par les P450.

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14
Q

Nommez des réactions de phase II.

A

Glucuronidation, la sulfation, l’acétylation, la méthylation et la conjugaison à la glutathione.

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15
Q

Les réactions de phase II provoquent une augmentation drastique de quoi ?

A

Ces réactions provoquent une augmentation drastique de l’hydrosolubilité des molécules parentes et les métabolites pourront alors être éliminés dans la bile ou l’urine.

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16
Q

Quelles sont les 2 principales enzymes qui font des réactions de phase II ?

A
  • UGTs
  • STs
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17
Q

La CONJUGAISON permet de :

  • Changer la structure chimique des composés: => __ ___ et propriétés pharmacologiques altérées (liaison aux récepteurs, etc…).
  • Augmenter la __: Faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire.
  • Rendre la molécule plus grosse: limiter la __ __.
  • Cependant, l’augmentation de l’hydrosolubilité empêche une diffusion à travers les membranes: __ __ nécessaire pour l’excrétion cellulaire.
A

La CONJUGAISON permet de :

  • Changer la structure chimique des composés: => encombrement stérique et propriétés pharmacologiques altérées (liaison aux récepteurs, etc…).
  • Augmenter la solubilité: Faciliter l’élimination biliaire et/ou urinaire.
  • Rendre la molécule plus grosse: limiter la réabsorption rénale.
  • Cependant, l’augmentation de l’hydrosolubilité empêche une diffusion à travers les membranes: Système d’efflux nécessaire pour l’excrétion cellulaire.
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18
Q

Les produits de la phase II sont généralement __ ils doivent donc être __ à travers la membrane pour sortir de la cellule.

A

Les produits de la phase II sont généralement hydrophiles ils doivent donc être transportés à travers la membrane pour sortir de la cellule.

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19
Q

Quels sont les principaux transporteurs ?

A
  • MRP1-9
  • P-gp
  • MDR3
  • BSEP
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20
Q

Quel est le co-substrat de la glucuronidation ?

A

Acide UDP-glucuronique

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21
Q

La formation du dérivé glucuronide produit un __ __

CONSERVATION DE LA __

A

La formation du dérivé glucuronide produit un dérivé bêta-glucuronide

CONSERVATION DE LA STÉRÉOCHIME

22
Q

VF

L’UDPGA constitue un facteur limitant dans la glucuronidation des médicaments.

A

FAUX !!!!!

JAMAIS !!!

L’UDPGA est très abondant dans les cellules.

23
Q

Décrivez la réaction de glucuronidation.

A

Transfert d’un groupement glucuronide à partir du cosubstrat Acide Uridine DiPhosphate (UDP)- glucuronique vers une molécule acceptrice.

24
Q

Quelles sont les caractéristiques des GLUCURONIDES ?

A
  • biologiquement inactif (exceptions)
  • hydrosoluble
  • excrété dans la bile ou l’urine
25
Q

Nommez les groupements accepteurs dans les réactions de GLUCURONIDATION et leurs produits.

A
  • Hydroxyl
    • Ether/ Phénol O-glucuronide
  • Carboxyl
    • Acyl O-glucuronide
  • Amine primaire
    • Aryl N-glucuronide
      • fréquent
  • Amine secondaire
    • Aryl hydroxy N-glucuronide
    • Aryl hydroxy O-glucuronide
26
Q

VF

Certaines molécules comme le TAMOXIFEN peuvent être directement glucuronidées ou peut subir une phase 1 avant une phase 2 et même donner 2 produits différents.

A

VRAI

27
Q

Quel produit de la glucuronidation n’est pas stable et subit un réarrangement ?

A

Acyl O-glucuronide

28
Q

Quels sont les TISSUS impliqués dans la glucuronidation des médicaments ?

A
  • Oesophage
  • Foie
  • Tissu biliare
  • Estomac
  • Rein
  • Colon
  • Intestin grêle
29
Q

Le groupement GLUCURONIDE est hydro__.

A

HYDROPHILE

30
Q

Quels sont les PRINCIPAUX tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments ?

A

Foie, intestin et rein

31
Q

Que signife UGT ?

A

UDP-glucuronosyltransférases

32
Q

Où retrouve-t-on les UGTs humaines ?

A

Protéines liées à la membrane du réticulum endoplasmique (fraction microsomale);

Site actif à l’intérieur du réticulum

33
Q

Pourquoi le site actifs des UGTs humaines se situent à l’intérieur du réticulum ?

A

Accès direct aux produits de la phase I (P450 membranaires)

34
Q

Quelles sont les 4 superfamilles des UGTs humaines ?

A
  • UGT1
  • UGT2
  • UGT3 : Rôle inconnu
  • UGT8 : Non actifs sur les médicaments
35
Q

Quelle famille des UGT1 métabolise les médicaments ?

A

UGT1A

36
Q

Quelles sont les 8 enzymes actives sur les médicaments de la famille UGT1A ?

A

UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 et UGT1A10

37
Q

Quelles sont les 2 familles des UGT2 ?

A
  • UGT2A
  • UGT2B
38
Q

Dans quoi intervient les UGT2A ?

A

Interviennent dans l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal

39
Q

Quels isoformes des UGT2B jouent un rôle dans le métabolisme des médicaments ?

A

UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17

40
Q

Chaque enzyme possède un spectre de substrats qui lui est __, mais un médicament peut être glucuronoconjugué par __ enzymes.

A

Chaque enzyme possède un spectre de substrats qui lui est spécifique, mais un médicament peut être glucuronoconjugué par plusieurs enzymes.

41
Q

À quoi sert la REDONDANCE dans la spécificité de substrat ?

A

Assure de conserver la fonction, même en cas d’altération des propriétés d’une enzyme

42
Q

Chaque enzyme est retrouvé dans un groupe de tissu qui lui est __, mais chaque tissu peut contenir __ __.

A

Chaque enzyme est retrouvé dans un groupe de tissu qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir plusieurs enzymes.

43
Q

Quels sont les facteurs influençant la glucuronidation ?

A
  • Inhibiteurs: Certains médicaments sont d’excellent inhibiteurs de la glucuronidation: ex: Immunosuppresseurs
  • Inducteurs: Certaines drogues peuvent agir sur l’expression des gènes UGT et induire la glucuronidation
  • Mutations génétiques
44
Q

Quelles sont les conséquences d’une mutation génétique du UGT1A1 ?

A
  • Enzyme pour l’élimination de la bilirubine;
  • Exprimée: Foie, Intestin, Rein + tissus périphériques
  • Exemple de médicaments conjugués: Acétaminophène, Burprenorphine, Ethynilestradiol, Irinothecan (SN-38), Ezetimibe, Morphine(3-O-glucuronide), Naltrexone, Acide Mycophenolique, Troglitazone, Fénofibrate. Ether-, Acyl- et Aryl-O, N-glucuronide
  • Polymorphismes connus : UGT1A1*28:
  • Syndrome de Gilbert : Diminue la capacité de UGT1A1 à prendre en charge ses substrats asymptomatiques.
  • Métabolisme de l’Irinothecan
45
Q

VF

Certaines mutations génétiques sur des enzymes qui font de la glucuronidation n’ont pas d’impacts sur l’activité de l’enzyme.

A

VRAI

Ex. UGT2B7

46
Q

Nommez 2 médicaments qui font exceptions à la règle que les glucuronides sont inactifs.

A
  • Morphine
  • Ezetimibe
47
Q

En quoi la morphine fait exception au fait que les glucuronides sont inactifs ?

A

Il y a 2 voies possibles.

1 voie donne un conjugué inactif et l’autre donne un conjugué qui est 50 à 100 fois plus actif que la morphine.

48
Q

En quoi l’Ezetimibe fait exception à la règle que les glucuronides sont inactifs ?

A

Ce serait en fait le glucuronide le composé actif et l’ezetimibe serait alors une prodrogue.

49
Q

VF

Il y a une sélectivité des énantiomères de la glucuronidation.

A

VRAI

Pour certains Rx, un énantiomère sera métabolisé par une enzyme et l’autre sera métabolisé par une enzyme différente.

50
Q

Expliquer le cycle entérohépatique et les glucuronides.

A

Il peut y avoir une déconjugaison par les enzymes bêta-glucuronidases de la flore intestinale

Il peut y avoir une réabsorption du médicament dé-conjugué et un retour au foie par le système porte et une nouvelle glucuronidation.

51
Q

Pourquoi le CYCLE ENTÉROHÉPATIQUE implique forcément des enzymes du microbiote ?

A

Car les enzymes effectuant la réaction inverse (déconjugaison) ne font pas partie de notre organisme et proviennent forcément des bactéries.

Devenir du médicament (21 decks)

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