1.6 Distribution

Question 1

VF

Certains états pathologiques vont affecter la distribution des médicaments en affectant la perfusion de ces derniers.

Answer 1

VRAI

Question 2

Nommez des états pathologiques qui affectent la distribution des médicaments.

Answer 2

– Les insuffisances hépatiques, cardiaques et rénales peuvent diminuer la perfusion sanguine à certains tissus et/ou organes

. – Pendant l’exercice, la perfusion sanguine est augmentée, ce qui peut changer la fraction du médicament atteignant le muscle.

– Lors d’une blessure ou d’une perte de sang sévère, les grandes veines se contractent et redirigent plus de sang vers les endroits qui en ont besoin

Question 3

Une diminution de la perfusion résulte souvent en un taux plus __ de distribution, et par le fait même en une concentration diminuée dans le tissu (organe) affecté comparé à la concentration sanguine.

Lorsque le tissu et/ou organe faiblement perfusé est le principal organe d’__, une diminution de perfusion peut se traduire par une accumulation du médicament dans l’organisme

Answer 3

Une diminution de la perfusion résulte souvent en un taux plus faible de distribution, et par le fait même en une concentration diminuée dans le tissu (organe) affecté comparé à la concentration sanguine.

Lorsque le tissu et/ou organe faiblement perfusé est le principal organe d’élimination, une diminution de perfusion peut se traduire par une accumulation du médicament dans l’organisme

Question 4

VF

La distribution est un processus dynamique.

Answer 4

VRAI

Question 5

Les tissus qui reçoivent le débit sanguin le plus élevé atteindront l’équilibre plus __.

À l’état d’équilibre, le médicament peut ou non s’__ dans le tissu.

En effet, l’accumulation tissulaire du médicament est évidemment fonction du débit sanguin, mais surtout dépendante de l’__ du médicament pour le tissu.

Answer 5

Les tissus qui reçoivent le débit sanguin le plus élevé atteindront l’équilibre plus rapidement.

À l’état d’équilibre, le médicament peut ou non s’accumuler dans le tissu.

En effet, l’accumulation tissulaire du médicament est évidemment fonction du débit sanguin, mais surtout dépendante de l’affinité du médicament pour le tissu.

Question 6

Dans les GRAISSES, l’équilibre entre les concentrations plasmatiques et tissulaires se fera-t-il rapidement ou lentement ?

Pourquoi ?

Answer 6

Très LENTEMENT.

Le débit sanguin est très faible.

Question 7

Quel type de médicament aura tendance à s’accumuler dans les graisses, même après que les concentrations plasmatiques soient redevenues presque nulles ?

Answer 7

Rx très liposolubles

Ils ont beaucoup d’affinité pour les graisses.

Question 8

Nommez la PROTÉINE la plus importante pour le transport des médicaments au niveau du sang et des tissus.

Answer 8

ALBUMINE

Question 9

Nommez des protéines plasmatiques.

Answer 9

• Albumine
• alpha-1-glycoprotéine acide.
• Lipoprotéines (VLDL, HDL et LDL).
• Érythrocytes (environ 45% du volume de sang).

Question 10

Quels facteurs reliés à la variation au médicament influencent la liaison médicament-protéine ?

Answer 10

• Propriétés physicochimiques

–Influence sur la force de liaison

• Concentration totale dans l’organisme

–Saturation des sites de liaison à concentration élevée

Question 11

Quels facteurs reliés à la variation de la protéine influencent la liaison médicament-protéine ?

Answer 11

• Quantité de protéines disponibles :

– Diminution de la synthèse (maladie hépatique) L’albumine est synthétisée au foie.

– Augmentation du catabolisme (traumatisme, chirurgie)

– Diffusion dans les liquides interstitiels

– Élimination excessive (maladie rénale)

• Qualité altérée par modification structurelle

– Peut altérer la force de liaison

• Interactions médicamenteuses
• États pathologiques du patient

Question 12

Est-ce que la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques influence SIGNIFICATIVEMENT leur distribution dans l’organisme ?

Answer 12

OUI

Question 13

Le complexe médicament-protéine est-il actif ?

Answer 13

Non INACTIF

Le médicament libre = actif (liaison aux récepteurs).

Question 14

La liaison aux protéines affecte-t-elle l’action pharmacologique ?

Answer 14

OUI

Question 15

Seul le médicament__ (non lié aux protéines plasmatiques) peut quitter l’espace vasculaire pour se ___ dans l’espace extravasculaire et les tissus.

Le médicament lié aux protéines plasmatiques reste dans le __ ___.

La liaison peut donc servir de mode d’__ (lorsque fortement lié) et de ___.

Answer 15

Seul le médicament libre (non lié aux protéines plasmatiques) peut quitter l’espace vasculaire pour se distribuer dans l’espace extravasculaire et les tissus.

Le médicament lié aux protéines plasmatiques reste dans le volume plasmatique.

La liaison peut donc servir de mode d’entreposage (lorsque fortement lié) et de transport.

Question 16

Quel est le facteur le plus important à considérer pour un médicament qui a une fraction élevée de liaison aux protéines plasmatiques ?

Answer 16

La FORCE DE LIAISON

Question 17

Quel est le type de liaison entre les protéines et un médicament ?

Answer 17

La liaison aux protéines est réversible : faible liaison chimique.

Rarement, les médicaments se lient de façon irréversible (liens covalents) ; ceci peut être le cas lors de toxicité.

Question 18

Quelle fraction du médicament serait idéal d’utiliser dans les études de pharmacocinétique ?

Answer 18

Fraction NON-LIÉE

Question 19

Avec quel type de médicament la liaison aux protéines plasmatiques est-elle d’une importance MAJEURE ?

Answer 19

Médicament ayant un index thérapeutique étroit

Question 20

Qu’est-ce que les médicaments suivants ont-ils en commun ?

• Anticoagulants (warfarine)
• Antiarythmiques (procaïnamide, flécaïnide)
• Anticonvulsivants (primidone, carbamazépine, phénytoïne)
• Psychotropes (lithium)
• Insulines
• Agents thyroïdiens (lévothyroxine)
• Spasmolytiques respiratoires (aminophylline, théophylline)
• Digitaliques (digoxine)
• Immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Answer 20

Index thérapeutique étroit

Question 21

Pourquoi la distribution peut être différente si on donne un médicament seul ou en association ?

Answer 21

À cause de la liaison aux protéines plasmatiques.

Le médicament ayant le plus d’affinité pour la protéine se liera plus aisément avec cette dernière.

Il y aura alors un déplacement de l’autre médicament des sites de liaison.

Question 22

Comment le DÉPLACEMENT du médicament de la protéine peut-il affecter la pharmacocinétique d’un médicament ?

Answer 22

En augmentant directement la concentration libre de médicament:

– Ce qui, au niveau des récepteurs, peut amener une réponse pharmacodynamique plus intense (voire de la toxicité).

– Ce qui causera une augmentation transitoire du volume de distribution (par le fait même diminuer transitoirement la concentration libre dans le sang).

– Ce qui augmentera la diffusion dans les tissus d’élimination comme le foie et les reins, résultant en une augmentation transitoire de l’élimination du médicament.

Question 23

Quelles sont les CONDITIONS pour que le déplacement des sites de liaison aux protéines ait des conséquences cliniques importantes ?

Answer 23

– Le médicament qui déplace doit avoir une affinité plus grande pour la protéine que celui qui est déplacé.

– Le médicament qui déplace doit être présent à une concentration égale ou supérieure à la concentration molaire de la protéine liante.

– Le pourcentage de liaison du médicament déplacé doit être habituellement élevé.

Question 24

Est-il facile de prévoir les conséquences cliniques du déplacement des sites de liaison ?

Answer 24

Non, très difficile à prévoir

Question 25

La liaison aux protéines peut influencer l’\_\_ et la \_\_.

Answer 25

La liaison aux protéines peut influencer l’**_excrétion_** et la **_biotransformation_**.

Question 26

Les REINS filtrent-ils l'ALBUMINE ?

Answer 26

NON Les Rxs liés à cette protéine **ne sont donc pas filtrés** et restent donc dans l’organisme.

Question 27

Pour les Rx liés à l'albumine, où se fait plus particulièrement le métabolisme ?

Answer 27

Dans les HÉPATOCYTES L’albumine ne peut diffuser à l’intérieur des hépatocytes. Seule la **fraction libre (non liée)** peut diffuser à l’intérieur pour être métabolisée.

Question 28

Le degré de liaison influence donc de façon significative non seulement la distribution des médicaments, mais aussi leur ___ \_\_\_ et \_\_\_.

Answer 28

Le degré de liaison influence donc de façon significative non seulement la distribution des médicaments, mais aussi leur **_élimination rénale et hépatique_**.

Question 29

VF Il existe une forte variabilité dans la concentration plasmatique des protéines.

Answer 29

VRAI Suite à une **maladie**, une personne peut avoir une concentration de protéines différente, ce qui peut faire varier la fraction libre des médicaments (variabilité intra-individuelle). Chaque **individu** a une concentration différente de protéines, ce qui explique par le fait même que chaque individu ait une concentration libre de médicament différente (**variabilité interindividuelle**).

Question 30

Lorsque la concentration plasmatique du médicament est faible, les sites de liaison sur la protéine sont presque tous \_\_. À une concentration élevée du médicament, il y a une __ des sites de liaison.

Answer 30

Lorsque la concentration plasmatique du médicament est faible, les sites de liaison sur la protéine sont presque tous **_inoccupés_**. À une concentration élevée du médicament, il y a une **_saturation_** des sites de liaison.

Question 31

À des doses utilisées en clinique, le pourcentage de liaison à la protéine restera relativement __ et sera ___ de la concentration plasmatique du médicament. Il arrive que la liaison aux protéines plasmatiques soit concentration dépendante (exception).

Answer 31

À des doses utilisées en clinique, le pourcentage de liaison à la protéine restera relativement **_constant_** et sera **_indépendant_** de la concentration plasmatique du médicament. Il arrive que la liaison aux protéines plasmatiques soit concentration dépendante (exception).

Question 32

Saturation des protéines plasmatiques = PK \_\_.

Answer 32

Saturation des protéines plasmatiques = PK **_non linéaire_**.

Question 33

* Lors d’une augmentation de dose, la concentration totale (libre et liée) va augmenter de façon \_\_. * Les concentrations liées vont rester à peu près les \_\_, puisque les sites sont déjà tous occupés. * La concentration libre (active) va augmenter de façon __ (i.e. augmentation plus importante, presque exponentielle).

Answer 33

* Lors d’une augmentation de dose, la concentration totale (libre et liée) va augmenter de façon **_linéaire_**. * Les concentrations liées vont rester à peu près les **_mêmes_**, puisque les sites sont déjà tous occupés. * La concentration libre (active) va augmenter de façon **_non linéaire_** (i.e. augmentation plus importante, presque exponentielle).

Question 34

Pourquoi une liaison aux protéines de type concentration-dépendante peut avoir des conséquences importantes ?

Answer 34

* L’**augmentation** de la concentration **libre** (active), qui peut interagir avec les récepteurs, peut amener une réponse pharmacologique plus importante (voire toxique). * Ainsi, la **mesure plasmatique** de la concentration totale du médicament peut être trompeuse. L’augmentation de concentration totale (celle mesurée) semblant linéaire, alors que l’augmentation de concentration libre (celle qui exerce l’effet) est quasi exponentielle !!!

Question 35

Qu'est-ce que le VOLUME DE DISTRIBUTION représente ?

Answer 35

L’**espace de dilution du médicament**. Il est dit ‘apparent’ car il ne correspond pas à une réalité physiologique.

Question 36

Quel pourcentage l'eau représente-t-elle dans le corps humain ?

Answer 36

Le volume en eau du corps représente entre **65%** et **70%** du volume total de l’organisme (masse maigre et masse grasse).

Question 37

Quel est le volume total d'un adulte ?

Answer 37

70 L

Question 38

Quand estime-t-on qu'un volume de distribution apparent est GRAND ?

Answer 38

Lorsque ce dernier excède le volume total. \> 70 L

Question 39

Les médicaments __ (hydrosolubles) demeurent dans le volume d’eau.

Answer 39

Les médicaments **_polaires_** (hydrosolubles) demeurent dans le volume d’eau.

Question 40

VF a quantité totale de médicament dans l’organisme ne peut jamais être mesurée directement.

Answer 40

VRAI

Question 41

Comment calcule-t-on le VOLUME DE DISTRIBUTION ?

Answer 41

Une des applications importantes du volume de distribution est la détermination de la dose requise pour obtenir une concentration plasmatique désirée.

Question 42

Pour avoir une signification clinique du volume de distribution, il est de loin préférable de le déterminer à l’\_\_ \_\_\_.

Answer 42

Pour avoir une signification clinique du volume de distribution, il est de loin préférable de le déterminer à l’**_état d’équilibre_**.

Question 43

VF Un volume de distribution correspond à un volume réel.

Answer 43

FAUX Sauf exception. Volume APPARENT de distribution.

Question 44

VF Il est commun qu'une substance se distribue uniquement dans **un seul compartiment** de l'organisme.

Answer 44

FAUX Très RARE

Question 45

VF Même si le volume de distribution d’un médicament correspond à la valeur d’un volume physiologique, on ne peut pas conclure de façon automatique que la distribution de cette substance se limite exclusivement à ce volume physiologique.

Answer 45

VRAI

Question 46

La vitesse de distribution d’un médicament dans les différents tissus ou organes est fonction du __ \_\_\_ et de la __ de leur membrane biologique.

Answer 46

La vitesse de distribution d’un médicament dans les différents tissus ou organes est fonction du **_débit sanguin_** et de la **_nature_** de leur membrane biologique.

Question 47

La __ \_\_\_ limite généralement la distribution dans les tissus pour les médicaments fortement ___ traversant facilement les membranes. Pour les médicaments moins liposolubles et ionisés au pH plasmatique, la diffusion à travers les membranes biologiques est l’étape \_\_.

Answer 47

La **_perfusion sanguine_** limite généralement la distribution dans les tissus pour les médicaments fortement **_liposolubles_** traversant facilement les membranes. Pour les médicaments moins liposolubles et ionisés au pH plasmatique, la diffusion à travers les membranes biologiques est l’étape **_limitante_**.

Question 48

Plus le volume apparent de distribution est élevé, plus la fraction plasmatique sera \_\_\_. Le volume apparent de distribution est une mesure de la « ___ » du médicament dans le plasma, plutôt qu’une valeur d’un volume anatomique réel, il est donc un indicateur de l’ampleur de la distribution du médicament dans l’organisme. Plus le volume de distribution est élevé, plus le médicament possède une affinité particulièrement __ pour un tissu donné et plus il s’y distribue ___ et intensément, d’où cette ‘disparition’ du plasma.

Answer 48

Plus le volume apparent de distribution est élevé, plus la fraction plasmatique sera **_faible_**. Le volume apparent de distribution est une mesure de la « **_disparition_** » du médicament dans le plasma, plutôt qu’une valeur d’un volume anatomique réel, il est donc un indicateur de l’ampleur de la distribution du médicament dans l’organisme. Plus le volume de distribution est **_élevé_**, plus le médicament possède une affinité particulièrement **_grande_** pour un tissu donné et plus il s’y distribue **_rapidement_** et intensément, d’où cette ‘disparition’ du plasma.

Question 49

VF Un médicament peut avoir une **grande affinité** pour les **protéines plasmatiques**, mais s’accumuler malgré tout dans les tissus si l’affinité pour les **sites de liaison tissulaire** est plus grande.

Answer 49

VRAI

Question 50

La liaison aux protéines __ ET __ a un effet direct sur la quantité totale de médicament dans le plasma.

Answer 50

La liaison aux protéines **_plasmatiques_** ET **_tissulaires_** a un effet direct sur la quantité totale de médicament dans le plasma.

Question 51

Le volume de distribution est une constante seulement lorsque les concentrations du médicament sont en ___ entre le plasma et les tissus.

Answer 51

Le volume de distribution est une constante seulement lorsque les concentrations du médicament sont en **_équilibre_** entre le plasma et les tissus.