1.6 Distribution Flashcards
VF
Certains états pathologiques vont affecter la distribution des médicaments en affectant la perfusion de ces derniers.
VRAI
Nommez des états pathologiques qui affectent la distribution des médicaments.
– Les insuffisances hépatiques, cardiaques et rénales peuvent diminuer la perfusion sanguine à certains tissus et/ou organes
. – Pendant l’exercice, la perfusion sanguine est augmentée, ce qui peut changer la fraction du médicament atteignant le muscle.
– Lors d’une blessure ou d’une perte de sang sévère, les grandes veines se contractent et redirigent plus de sang vers les endroits qui en ont besoin
Une diminution de la perfusion résulte souvent en un taux plus __ de distribution, et par le fait même en une concentration diminuée dans le tissu (organe) affecté comparé à la concentration sanguine.
Lorsque le tissu et/ou organe faiblement perfusé est le principal organe d’__, une diminution de perfusion peut se traduire par une accumulation du médicament dans l’organisme
Une diminution de la perfusion résulte souvent en un taux plus faible de distribution, et par le fait même en une concentration diminuée dans le tissu (organe) affecté comparé à la concentration sanguine.
Lorsque le tissu et/ou organe faiblement perfusé est le principal organe d’élimination, une diminution de perfusion peut se traduire par une accumulation du médicament dans l’organisme
VF
La distribution est un processus dynamique.
VRAI
Les tissus qui reçoivent le débit sanguin le plus élevé atteindront l’équilibre plus __.
À l’état d’équilibre, le médicament peut ou non s’__ dans le tissu.
En effet, l’accumulation tissulaire du médicament est évidemment fonction du débit sanguin, mais surtout dépendante de l’__ du médicament pour le tissu.
Les tissus qui reçoivent le débit sanguin le plus élevé atteindront l’équilibre plus rapidement.
À l’état d’équilibre, le médicament peut ou non s’accumuler dans le tissu.
En effet, l’accumulation tissulaire du médicament est évidemment fonction du débit sanguin, mais surtout dépendante de l’affinité du médicament pour le tissu.
Dans les GRAISSES, l’équilibre entre les concentrations plasmatiques et tissulaires se fera-t-il rapidement ou lentement ?
Pourquoi ?
Très LENTEMENT.
Le débit sanguin est très faible.
Quel type de médicament aura tendance à s’accumuler dans les graisses, même après que les concentrations plasmatiques soient redevenues presque nulles ?
Rx très liposolubles
Ils ont beaucoup d’affinité pour les graisses.
Nommez la PROTÉINE la plus importante pour le transport des médicaments au niveau du sang et des tissus.
ALBUMINE
Nommez des protéines plasmatiques.
- Albumine
- alpha-1-glycoprotéine acide.
- Lipoprotéines (VLDL, HDL et LDL).
- Érythrocytes (environ 45% du volume de sang).
Quels facteurs reliés à la variation au médicament influencent la liaison médicament-protéine ?
• Propriétés physicochimiques
–Influence sur la force de liaison
• Concentration totale dans l’organisme
–Saturation des sites de liaison à concentration élevée
Quels facteurs reliés à la variation de la protéine influencent la liaison médicament-protéine ?
• Quantité de protéines disponibles :
– Diminution de la synthèse (maladie hépatique) L’albumine est synthétisée au foie.
– Augmentation du catabolisme (traumatisme, chirurgie)
– Diffusion dans les liquides interstitiels
– Élimination excessive (maladie rénale)
• Qualité altérée par modification structurelle
– Peut altérer la force de liaison
- Interactions médicamenteuses
- États pathologiques du patient
Est-ce que la liaison des médicaments aux protéines plasmatiques influence SIGNIFICATIVEMENT leur distribution dans l’organisme ?
OUI
Le complexe médicament-protéine est-il actif ?
Non INACTIF
Le médicament libre = actif (liaison aux récepteurs).
La liaison aux protéines affecte-t-elle l’action pharmacologique ?
OUI
Seul le médicament__ (non lié aux protéines plasmatiques) peut quitter l’espace vasculaire pour se ___ dans l’espace extravasculaire et les tissus.
Le médicament lié aux protéines plasmatiques reste dans le __ ___.
La liaison peut donc servir de mode d’__ (lorsque fortement lié) et de ___.
Seul le médicament libre (non lié aux protéines plasmatiques) peut quitter l’espace vasculaire pour se distribuer dans l’espace extravasculaire et les tissus.
Le médicament lié aux protéines plasmatiques reste dans le volume plasmatique.
La liaison peut donc servir de mode d’entreposage (lorsque fortement lié) et de transport.
Quel est le facteur le plus important à considérer pour un médicament qui a une fraction élevée de liaison aux protéines plasmatiques ?
La FORCE DE LIAISON
Quel est le type de liaison entre les protéines et un médicament ?
La liaison aux protéines est réversible : faible liaison chimique.
Rarement, les médicaments se lient de façon irréversible (liens covalents) ; ceci peut être le cas lors de toxicité.
Quelle fraction du médicament serait idéal d’utiliser dans les études de pharmacocinétique ?
Fraction NON-LIÉE
Avec quel type de médicament la liaison aux protéines plasmatiques est-elle d’une importance MAJEURE ?
Médicament ayant un index thérapeutique étroit
Qu’est-ce que les médicaments suivants ont-ils en commun ?
- Anticoagulants (warfarine)
- Antiarythmiques (procaïnamide, flécaïnide)
- Anticonvulsivants (primidone, carbamazépine, phénytoïne)
- Psychotropes (lithium)
- Insulines
- Agents thyroïdiens (lévothyroxine)
- Spasmolytiques respiratoires (aminophylline, théophylline)
- Digitaliques (digoxine)
- Immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)
Index thérapeutique étroit
Pourquoi la distribution peut être différente si on donne un médicament seul ou en association ?
À cause de la liaison aux protéines plasmatiques.
Le médicament ayant le plus d’affinité pour la protéine se liera plus aisément avec cette dernière.
Il y aura alors un déplacement de l’autre médicament des sites de liaison.
Comment le DÉPLACEMENT du médicament de la protéine peut-il affecter la pharmacocinétique d’un médicament ?
En augmentant directement la concentration libre de médicament:
– Ce qui, au niveau des récepteurs, peut amener une réponse pharmacodynamique plus intense (voire de la toxicité).
– Ce qui causera une augmentation transitoire du volume de distribution (par le fait même diminuer transitoirement la concentration libre dans le sang).
– Ce qui augmentera la diffusion dans les tissus d’élimination comme le foie et les reins, résultant en une augmentation transitoire de l’élimination du médicament.
Quelles sont les CONDITIONS pour que le déplacement des sites de liaison aux protéines ait des conséquences cliniques importantes ?
– Le médicament qui déplace doit avoir une affinité plus grande pour la protéine que celui qui est déplacé.
– Le médicament qui déplace doit être présent à une concentration égale ou supérieure à la concentration molaire de la protéine liante.
– Le pourcentage de liaison du médicament déplacé doit être habituellement élevé.
Est-il facile de prévoir les conséquences cliniques du déplacement des sites de liaison ?
Non, très difficile à prévoir
La liaison aux protéines peut influencer l’__ et la __.
La liaison aux protéines peut influencer l’excrétion et la biotransformation.
Les REINS filtrent-ils l’ALBUMINE ?
NON
Les Rxs liés à cette protéine ne sont donc pas filtrés et restent donc dans l’organisme.
Pour les Rx liés à l’albumine, où se fait plus particulièrement le métabolisme ?
Dans les HÉPATOCYTES
L’albumine ne peut diffuser à l’intérieur des hépatocytes. Seule la fraction libre (non liée) peut diffuser à l’intérieur pour être métabolisée.
Le degré de liaison influence donc de façon significative non seulement la distribution des médicaments, mais aussi leur ___ ___ et ___.
Le degré de liaison influence donc de façon significative non seulement la distribution des médicaments, mais aussi leur élimination rénale et hépatique.
VF
Il existe une forte variabilité dans la concentration plasmatique des protéines.
VRAI
Suite à une maladie, une personne peut avoir une concentration de protéines différente, ce qui peut faire varier la fraction libre des médicaments (variabilité intra-individuelle).
Chaque individu a une concentration différente de protéines, ce qui explique par le fait même que chaque individu ait une concentration libre de médicament différente (variabilité interindividuelle).
Lorsque la concentration plasmatique du médicament est faible, les sites de liaison sur la protéine sont presque tous __.
À une concentration élevée du médicament, il y a une __ des sites de liaison.
Lorsque la concentration plasmatique du médicament est faible, les sites de liaison sur la protéine sont presque tous inoccupés.
À une concentration élevée du médicament, il y a une saturation des sites de liaison.
À des doses utilisées en clinique, le pourcentage de liaison à la protéine restera relativement __ et sera ___ de la concentration plasmatique du médicament.
Il arrive que la liaison aux protéines plasmatiques soit concentration dépendante (exception).
À des doses utilisées en clinique, le pourcentage de liaison à la protéine restera relativement constant et sera indépendant de la concentration plasmatique du médicament.
Il arrive que la liaison aux protéines plasmatiques soit concentration dépendante (exception).
Saturation des protéines plasmatiques = PK __.
Saturation des protéines plasmatiques = PK non linéaire.
- Lors d’une augmentation de dose, la concentration totale (libre et liée) va augmenter de façon __.
- Les concentrations liées vont rester à peu près les __, puisque les sites sont déjà tous occupés.
- La concentration libre (active) va augmenter de façon __ (i.e. augmentation plus importante, presque exponentielle).
- Lors d’une augmentation de dose, la concentration totale (libre et liée) va augmenter de façon linéaire.
- Les concentrations liées vont rester à peu près les mêmes, puisque les sites sont déjà tous occupés.
- La concentration libre (active) va augmenter de façon non linéaire (i.e. augmentation plus importante, presque exponentielle).
Pourquoi une liaison aux protéines de type concentration-dépendante peut avoir des conséquences importantes ?
- L’augmentation de la concentration libre (active), qui peut interagir avec les récepteurs, peut amener une réponse pharmacologique plus importante (voire toxique).
- Ainsi, la mesure plasmatique de la concentration totale du médicament peut être trompeuse. L’augmentation de concentration totale (celle mesurée) semblant linéaire, alors que l’augmentation de concentration libre (celle qui exerce l’effet) est quasi exponentielle !!!
Qu’est-ce que le VOLUME DE DISTRIBUTION représente ?
L’espace de dilution du médicament. Il est dit ‘apparent’ car il ne correspond pas à une réalité physiologique.
Quel pourcentage l’eau représente-t-elle dans le corps humain ?
Le volume en eau du corps représente entre 65% et 70% du volume total de l’organisme (masse maigre et masse grasse).
Quel est le volume total d’un adulte ?
70 L
Quand estime-t-on qu’un volume de distribution apparent est GRAND ?
Lorsque ce dernier excède le volume total.
> 70 L
Les médicaments __ (hydrosolubles) demeurent dans le volume d’eau.
Les médicaments polaires (hydrosolubles) demeurent dans le volume d’eau.
VF
a quantité totale de médicament dans l’organisme ne peut jamais être mesurée directement.
VRAI
Comment calcule-t-on le VOLUME DE DISTRIBUTION ?
Une des applications importantes du volume de distribution est la détermination de la dose requise pour obtenir une concentration plasmatique désirée.
Pour avoir une signification clinique du volume de distribution, il est de loin préférable de le déterminer à l’__ ___.
Pour avoir une signification clinique du volume de distribution, il est de loin préférable de le déterminer à l’état d’équilibre.
VF
Un volume de distribution correspond à un volume réel.
FAUX
Sauf exception.
Volume APPARENT de distribution.
VF
Il est commun qu’une substance se distribue uniquement dans un seul compartiment de l’organisme.
FAUX
Très RARE
VF
Même si le volume de distribution d’un médicament correspond à la valeur d’un volume physiologique, on ne peut pas conclure de façon automatique que la distribution de cette substance se limite exclusivement à ce volume physiologique.
VRAI
La vitesse de distribution d’un médicament dans les différents tissus ou organes est fonction du __ ___ et de la __ de leur membrane biologique.
La vitesse de distribution d’un médicament dans les différents tissus ou organes est fonction du débit sanguin et de la nature de leur membrane biologique.
La __ ___ limite généralement la distribution dans les tissus pour les médicaments fortement ___ traversant facilement les membranes.
Pour les médicaments moins liposolubles et ionisés au pH plasmatique, la diffusion à travers les membranes biologiques est l’étape __.
La perfusion sanguine limite généralement la distribution dans les tissus pour les médicaments fortement liposolubles traversant facilement les membranes.
Pour les médicaments moins liposolubles et ionisés au pH plasmatique, la diffusion à travers les membranes biologiques est l’étape limitante.
Plus le volume apparent de distribution est élevé, plus la fraction plasmatique sera ___.
Le volume apparent de distribution est une mesure de la « ___ » du médicament dans le plasma, plutôt qu’une valeur d’un volume anatomique réel, il est donc un indicateur de l’ampleur de la distribution du médicament dans l’organisme.
Plus le volume de distribution est élevé, plus le médicament possède une affinité particulièrement __ pour un tissu donné et plus il s’y distribue ___ et intensément, d’où cette ‘disparition’ du plasma.
Plus le volume apparent de distribution est élevé, plus la fraction plasmatique sera faible.
Le volume apparent de distribution est une mesure de la « disparition » du médicament dans le plasma, plutôt qu’une valeur d’un volume anatomique réel, il est donc un indicateur de l’ampleur de la distribution du médicament dans l’organisme.
Plus le volume de distribution est élevé, plus le médicament possède une affinité particulièrement grande pour un tissu donné et plus il s’y distribue rapidement et intensément, d’où cette ‘disparition’ du plasma.
VF
Un médicament peut avoir une grande affinité pour les protéines plasmatiques, mais s’accumuler malgré tout dans les tissus si l’affinité pour les sites de liaison tissulaire est plus grande.
VRAI
La liaison aux protéines __ ET __ a un effet direct sur la quantité totale de médicament dans le plasma.
La liaison aux protéines plasmatiques ET tissulaires a un effet direct sur la quantité totale de médicament dans le plasma.
Le volume de distribution est une constante seulement lorsque les concentrations du médicament sont en ___ entre le plasma et les tissus.
Le volume de distribution est une constante seulement lorsque les concentrations du médicament sont en équilibre entre le plasma et les tissus.
