1.10 Élimination/ clairance Flashcards
Quand une molécule passe au FOIE, dans quoi est-elle excrétée ?
Soit dans le SANG
Soit dans la BILE
Quand une molécule passe aux REINS, dans quoi est-elle excrétée ?
Soit dans le SANG
Soit dans l’URINE
Peut-on affirmer que si un médicament a pu accéder à l’organisme (c’est-à-dire être absorbé), c’est qu’il est liposoluble ?
OUI
- Les réactions de biotransformation sont des réactions de ___ de l’organisme.
- La biotransformation a donc un rôle de ___.
- Les réactions de biotransformation sont des réactions de défense de l’organisme.
- La biotransformation a donc un rôle de détoxication.
VF
Il faut considérer chaque métabolite comme une molécule ayant ses propres caractéristiques parfois très différentes de la molécule mère.
VRAI
Quel type de Rx ne subissent pas de biotransformation dans l’organisme et sont éliminés tels quels ?
Des molécules complètements ionisées au pH physiologique.
Quelles sont les 3 options pour un médicament et ses métabolites qui sortent du FOIE ?
De quoi cela dépendra-t-il ?
ILS PEUVENT :
– se distribuer
– être excrétés dans l’urine (ou la bile, etc.)
– rester dans le sang
Cela dépendra de leur affinité pour ces matrices biologiques.
VF
On n’a pas nécessaiement identifié tous les métabolites d’un médicament.
VRAI
En raison de problèmes analytiques.
Aussi, certaines réactions de biotransformation se font sans intervention d’enzymes, par exemple une hydrolyse en milieu acide ou alcalin.
Comment la CLAIRANCE HÉPATIQUE est souvent déterminée ?
À partir de déductions :
CLtotale = CLrénale + CLextrarénale
- La CLrénale est facile à calculer puisque l’on peut doser la quantité de médicament éliminée dans les urines.
- Nous avons vu que la CLtotale est aussi facile à obtenir.
- Nous considérons donc que la CLextrarénale représente la CLhépatique et ce pour la plupart des médicaments.
Quelles sont les 2 parties qui composent la CLAIRANCE HÉPATIQUE ?
– clairance métabolique
– clairance biliaire.
Qu’est-ce que la CLAIRANCE INTRINSÈQUE ?
- La CLint est la capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs comme le débit sanguin.
- La CLint peut représenter la contribution ou la capacité d’un cytochrome à métaboliser le médicament.
- Elle traduit donc la fonction brute du foie.
La clairance métabolique est en fait la __ des clairances métaboliques partielles.
La clairance métabolique partielle (CLmét-part) est la clairance d’un métabolite en ___.
L’utilisation des données plasmatiques pour évaluer la clairance métabolique partielle peut porter à confusion. Il est donc préférable d’utiliser les __ ___.
La clairance métabolique est en fait la somme des clairances métaboliques partielles.
La clairance métabolique partielle (CLmét-part) est la clairance d’un métabolite en particulier.
L’utilisation des données plasmatiques pour évaluer la clairance métabolique partielle peut porter à confusion. Il est donc préférable d’utiliser les données urinaires.
Qu’est-ce que la CLAIRANCE BILIAIRE ?
C’est la capacité du système biliaire à éliminer (relâcher) le médicament dans l’intestin (fèces).
Quel type de molécules sont éliminées par le SYSTÈME biliaire ?
Molécules d’une forte masse moléculaire
Mais de petites molécules hydrosolubles (souvent des acides) peuvent aussi être éliminées dans la bile.
VF
La sécrétion biliaire est le plus souvent active par le biais de protéines de transports.
VRAI
Quels sont les FACTEURS IMPORTANTS qui influencent la clairance biliaire ?
– Capacité maximale des protéines de transports
– Affinité aux protéines de transports
– Poids moléculaire et acidité du médicament
Pour les substances excrétées dans le duodénum par la bile, quelles sont les possibilités ?
- Réabsorption (recirculation entéro-hépatique)
- Excrétion par les fèces
Quelles sont les 2 caractéristiques des métabolites sortants du foie et qui favorisent l’élimination biliaire ?
Molécules plus polaires
Poids moléculaire plus élevé
Le transport actif de la sécrétion biliaire est-il un transport saturable ?
Inhibable ?
OUI x2
VF
La concentration des médicaments ou des métabolites dans la bile peut être supérieure, égale ou inférieure à celle du plasma.
VRAI
Les médicaments dont la concentration est beaucoup plus élevée dans la bile que dans le plasma sont sécrétés par des ___ ___.
Les médicaments dont le taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique diffusent ___ dans la ___.
****
Les médicaments dont la concentration est beaucoup plus élevée dans la bile que dans le plasma sont sécrétés par des processus actifs.
Les médicaments dont le taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique diffusent passivement dans la bile.
***
Décrivez le cycle entéro-hépatique pour la VOIE ORALE.
– Après son absorption dans le tube digestif, le médicament ira rejoindre le foie par la veine porte.
– Une fois dans le foie, le médicament peut être excrété dans la bile pour retourner dans la lumière intestinale.
Décrivez le cycle entéro-hépatique pour la VOIE IV.
– Le médicament passe directement au foie.
– Il peut être excrété dans la bile pour se rendre dans la lumière intestinale où il peut revenir au foie par des protéines de transports, par exemple.
Quelles sont les conséquences du cycle entéro-hépatique ?
- Augmentation du volume apparent de distribution par séquestration du principe actif dans la bile et par le fait même, une augmentation de la durée du séjour dans l’organisme.
VF
Il est pratiquement impossible de déterminer la clairance biliaire chez l’humain pour des raisons éthiques.
VRAI
Comment sait-on qu’il y a de la CLAIRANCE extra-rénale ?
Quelles sont les 2 familles de TRANSPORTEURS impliqués dans le métabolisme des médicaments ?
- SLC (Solute Carrier)
- ABC (ATP Binding Cassette)
Qu’est-ce que le transporteur SLC ?
Nommez le plus connu.
– Généralement des pompes à influx impliquées dans l’absorption et la distribution des médicaments
– Ces transporteurs font entrer le substrat à l’intérieur de la cellule
– OATP (Organic anion transporting polypeptide – SLC0)
Qu’est-ce que le transporteur ABC ?
Nommez le plus connu.
- Généralement des pompes à efflux
- Ces transporteurs font sortir le substrat à l’extérieur de la cellule
- Le génome humain encode 49 protéines ABC classées en 7 groupes (ABCA à ABCG)
- Le plus connu: P-gp / ABCB1 / MDR (même ABC, différents noms)
Où retrouve-t-on la P-gp ?
- Elle est exprimée au niveau de la membrane apicale des cellules
- On la retrouve entre autres à l’intestin, au foie, aux reins et au cerveau
- Tout au long de l’intestin, sa distribution n’est pas uniforme
- Les niveaux d’ARNm semblent augmenter progressivement de l’estomac au côlon
La P-gp a-t-elle un rôle important dans l’absorption et dans la biodisponiblité des médicaments ?
OUI
La P-gp est responsable en partie de la faible absorption de certains médicaments
Quelle protéine contribue grandement à la variation interindividuelle dans l’asbsorption des médicaments ?
P-gp
En effet, sa distribution est inégale au niveau de l’intestin et varie grandement de manière
Quelle est l’influence de la P-gp sur les différents organes où elle est présente ?
• Intestin et Foie
– Diminution de l’absorption et de la biodisponibilité
• Sécrétion tubulaire rénale
– Augmentation de l’élimination
• Barrière hémato-encéphalique
– Réduction du passage dans le cerveau
• Barrière placentaire => MAJEUR
– Réduction du passage vers le fœtus
VF
La P-gp et le CYP450 travaillent ENSEMBLE.
EXPLIQUER VOTRE RÉPONSE.
VRAI
- La spécificité similaire pour leurs substrats, inducteurs et inhibiteurs suggère l’importance de ces deux protéines pour la biodisponibilité des médicaments.
- Ces deux protéines sont induites par les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR).
- Les fonctions de ces deux protéines pourraient être complémentaires pour ainsi former une barrière intestinale coordonnée
Les P-gp et les CYP3A4 sont-ils rapprochés au niveau des entérocytes ?
OUI
Comment la P-gp prévient la saturation du CYP3A4 ?
La fonction de la P-gp diminuerait la concentration intracellulaire de médicament.
Ainsi une fraction plus importante de médicament pourrait être métabolisée.
Également la sortie du médicament de la cellule et sa réentrée potentielle (par diffusion passive ou autres mécanismes) favoriseraient des passages répétés au CYP3A4 augmentant ainsi la probabilité d’être métabolisé.
La P-gp altère donc l’exposition du Rx au CYP3A4.
Nommez 2 substrats de la P-gp qui ne passent PAS par le CYP3A4.
- Digoxine
- Dabigatran etexilate
