1.10 Élimination/ clairance

Question 1

Quand une molécule passe au FOIE, dans quoi est-elle excrétée ?

Answer 1

Soit dans le SANG

Soit dans la BILE

Question 2

Quand une molécule passe aux REINS, dans quoi est-elle excrétée ?

Answer 2

Soit dans le SANG

Soit dans l’URINE

Question 3

Peut-on affirmer que si un médicament a pu accéder à l’organisme (c’est-à-dire être absorbé), c’est qu’il est liposoluble ?

Answer 3

OUI

Question 4

• Les réactions de biotransformation sont des réactions de ___ de l’organisme.
• La biotransformation a donc un rôle de ___.

Answer 4

• Les réactions de biotransformation sont des réactions de défense de l’organisme.
• La biotransformation a donc un rôle de détoxication.

Question 5

VF

Il faut considérer chaque métabolite comme une molécule ayant ses propres caractéristiques parfois très différentes de la molécule mère.

Answer 5

VRAI

Question 6

Quel type de Rx ne subissent pas de biotransformation dans l’organisme et sont éliminés tels quels ?

Answer 6

Des molécules complètements ionisées au pH physiologique.

Question 7

Quelles sont les 3 options pour un médicament et ses métabolites qui sortent du FOIE ?

De quoi cela dépendra-t-il ?

Answer 7

ILS PEUVENT :

– se distribuer

– être excrétés dans l’urine (ou la bile, etc.)

– rester dans le sang

Cela dépendra de leur affinité pour ces matrices biologiques.

Question 8

VF

On n’a pas nécessaiement identifié tous les métabolites d’un médicament.

Answer 8

VRAI

En raison de problèmes analytiques.

Aussi, certaines réactions de biotransformation se font sans intervention d’enzymes, par exemple une hydrolyse en milieu acide ou alcalin.

Question 9

Comment la CLAIRANCE HÉPATIQUE est souvent déterminée ?

Answer 9

À partir de déductions :

CL_totale = CL_rénale + CL_extrarénale

• La CL_rénale est facile à calculer puisque l’on peut doser la quantité de médicament éliminée dans les urines.
• Nous avons vu que la CLtotale est aussi facile à obtenir.
• Nous considérons donc que la CL_extrarénale représente la CLhépatique et ce pour la plupart des médicaments.

Question 10

Quelles sont les 2 parties qui composent la CLAIRANCE HÉPATIQUE ?

Answer 10

– clairance métabolique

– clairance biliaire.

Question 11

Qu’est-ce que la CLAIRANCE INTRINSÈQUE ?

Answer 11

• La CL_int est la capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs comme le débit sanguin.
• La CL_int peut représenter la contribution ou la capacité d’un cytochrome à métaboliser le médicament.
• Elle traduit donc la fonction brute du foie.

Question 12

La clairance métabolique est en fait la __ des clairances métaboliques partielles.

La clairance métabolique partielle (CLmét-part) est la clairance d’un métabolite en ___.

L’utilisation des données plasmatiques pour évaluer la clairance métabolique partielle peut porter à confusion. Il est donc préférable d’utiliser les __ ___.

Answer 12

La clairance métabolique est en fait la somme des clairances métaboliques partielles.

La clairance métabolique partielle (CLmét-part) est la clairance d’un métabolite en particulier.

L’utilisation des données plasmatiques pour évaluer la clairance métabolique partielle peut porter à confusion. Il est donc préférable d’utiliser les données urinaires.

Question 13

Qu’est-ce que la CLAIRANCE BILIAIRE ?

Answer 13

C’est la capacité du système biliaire à éliminer (relâcher) le médicament dans l’intestin (fèces).

Question 14

Quel type de molécules sont éliminées par le SYSTÈME biliaire ?

Answer 14

Molécules d’une forte masse moléculaire

Mais de petites molécules hydrosolubles (souvent des acides) peuvent aussi être éliminées dans la bile.

Question 15

VF

La sécrétion biliaire est le plus souvent active par le biais de protéines de transports.

Answer 15

VRAI

Question 16

Quels sont les FACTEURS IMPORTANTS qui influencent la clairance biliaire ?

Answer 16

– Capacité maximale des protéines de transports

– Affinité aux protéines de transports

– Poids moléculaire et acidité du médicament

Question 17

Pour les substances excrétées dans le duodénum par la bile, quelles sont les possibilités ?

Answer 17

• Réabsorption (recirculation entéro-hépatique)
• Excrétion par les fèces

Question 18

Quelles sont les 2 caractéristiques des métabolites sortants du foie et qui favorisent l’élimination biliaire ?

Answer 18

Molécules plus polaires

Poids moléculaire plus élevé

Question 19

Le transport actif de la sécrétion biliaire est-il un transport saturable ?

Inhibable ?

Answer 19

OUI x2

Question 20

VF

La concentration des médicaments ou des métabolites dans la bile peut être supérieure, égale ou inférieure à celle du plasma.

Answer 20

VRAI

Question 21

Les médicaments dont la concentration est beaucoup plus élevée dans la bile que dans le plasma sont sécrétés par des ___ ___.

Les médicaments dont le taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique diffusent ___ dans la ___.

****

Answer 21

Les médicaments dont la concentration est beaucoup plus élevée dans la bile que dans le plasma sont sécrétés par des processus actifs.

Les médicaments dont le taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique diffusent passivement dans la bile.

***

Question 22

Décrivez le cycle entéro-hépatique pour la VOIE ORALE.

Answer 22

– Après son absorption dans le tube digestif, le médicament ira rejoindre le foie par la veine porte.

– Une fois dans le foie, le médicament peut être excrété dans la bile pour retourner dans la lumière intestinale.

Question 23

Décrivez le cycle entéro-hépatique pour la VOIE IV.

Answer 23

– Le médicament passe directement au foie.

– Il peut être excrété dans la bile pour se rendre dans la lumière intestinale où il peut revenir au foie par des protéines de transports, par exemple.

Question 24

Quelles sont les conséquences du cycle entéro-hépatique ?

Answer 24

• Augmentation du volume apparent de distribution par séquestration du principe actif dans la bile et par le fait même, une augmentation de la durée du séjour dans l’organisme.

Question 25

VF

Il est pratiquement impossible de déterminer la clairance biliaire chez l’humain pour des raisons éthiques.

Answer 25

VRAI

Question 26

Comment sait-on qu’il y a de la CLAIRANCE extra-rénale ?

Answer 26

Question 27

Quelles sont les 2 familles de TRANSPORTEURS impliqués dans le métabolisme des médicaments ?

Answer 27

• SLC (Solute Carrier)
• ABC (ATP Binding Cassette)

Question 28

Qu’est-ce que le transporteur SLC ?

Nommez le plus connu.

Answer 28

– Généralement des pompes à influx impliquées dans l’absorption et la distribution des médicaments

– Ces transporteurs font entrer le substrat à l’intérieur de la cellule

– OATP (Organic anion transporting polypeptide – SLC0)

Question 29

Qu’est-ce que le transporteur ABC ?

Nommez le plus connu.

Answer 29

• Généralement des pompes à efflux
• Ces transporteurs font sortir le substrat à l’extérieur de la cellule
• Le génome humain encode 49 protéines ABC classées en 7 groupes (ABCA à ABCG)
• Le plus connu: P-gp / ABCB1 / MDR (même ABC, différents noms)

Question 30

Où retrouve-t-on la P-gp ?

Answer 30

• Elle est exprimée au niveau de la membrane apicale des cellules
• On la retrouve entre autres à l’intestin, au foie, aux reins et au cerveau
• Tout au long de l’intestin, sa distribution n’est pas uniforme
• Les niveaux d’ARNm semblent augmenter progressivement de l’estomac au côlon

Question 31

La P-gp a-t-elle un rôle important dans l’absorption et dans la biodisponiblité des médicaments ?

Answer 31

OUI

La P-gp est responsable en partie de la faible absorption de certains médicaments

Question 32

Quelle protéine contribue grandement à la variation interindividuelle dans l’asbsorption des médicaments ?

Answer 32

P-gp

En effet, sa distribution est inégale au niveau de l’intestin et varie grandement de manière

Question 33

Quelle est l’influence de la P-gp sur les différents organes où elle est présente ?

Answer 33

• Intestin et Foie

– Diminution de l’absorption et de la biodisponibilité

• Sécrétion tubulaire rénale

– Augmentation de l’élimination

• Barrière hémato-encéphalique

– Réduction du passage dans le cerveau

• Barrière placentaire => MAJEUR

– Réduction du passage vers le fœtus

Question 34

VF

La P-gp et le CYP450 travaillent ENSEMBLE.

EXPLIQUER VOTRE RÉPONSE.

Answer 34

VRAI

• La spécificité similaire pour leurs substrats, inducteurs et inhibiteurs suggère l’importance de ces deux protéines pour la biodisponibilité des médicaments.
• Ces deux protéines sont induites par les mêmes récepteurs nucléaires (PXR et CAR).
• Les fonctions de ces deux protéines pourraient être complémentaires pour ainsi former une barrière intestinale coordonnée

Question 35

Les P-gp et les CYP3A4 sont-ils rapprochés au niveau des entérocytes ?

Answer 35

OUI

Question 36

Comment la P-gp prévient la saturation du CYP3A4 ?

Answer 36

La fonction de la P-gp diminuerait la concentration intracellulaire de médicament.

Ainsi une fraction plus importante de médicament pourrait être métabolisée.

Également la sortie du médicament de la cellule et sa réentrée potentielle (par diffusion passive ou autres mécanismes) favoriseraient des passages répétés au CYP3A4 augmentant ainsi la probabilité d’être métabolisé.

La P-gp altère donc l’exposition du Rx au CYP3A4.

Question 37

Nommez 2 substrats de la P-gp qui ne passent PAS par le CYP3A4.

Answer 37

• Digoxine
• Dabigatran etexilate