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Devenir du médicament > 2. Inhibitions et inductions > Flashcards

2. Inhibitions et inductions Flashcards

1
Q

Les réactions de biotransformation peuvent influencer l’activité pharmacologique d’un médicament de trois manières, soit par:

-

-

-

A

– Inactivation

– Activation

– Potentialisation.

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Q

QSJ

Cet effet implique que les métabolites formés par biotransformation ne possèdent pas d’activité pharmacologique.

A

EFFET D’INACTIVATION

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3
Q

QSJ

L’activité pharmacologique du médicament est obtenue après biotransformation de celui-ci, c’est-à-dire que le médicament administré ne possède aucune activité pharmacologique et celui-ci doit être transformé en un métabolite actif pharmacologiquement.

A

EFFET D’ACTIVATION

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4
Q

QSJ

Dans ce cas, le médicament possède une activité pharmacologique et il est métabolisé en un produit qui est également actif pharmacologiquement (métabolite actif).

A

EFFET DE POTENTIALISATION

Le métabolite actif possède la même activité que la molécule mère ou une activité différente.

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5
Q

QSJ

Le métabolite formé est moins toxique que le médicament.

A

DÉTOXICATION

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6
Q

QSJ

C’est le cas où un métabolite est plus toxique que le médicament administré (métabolite réactif – radicaux libres).

A

RÉACTIVATION

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7
Q

VF

Certains médicaments sont métabolisés en métabolites réactifs (époxydes ou hydroxylamines) qui forment des complexes avec des macromolécules biologiques comme l’ADN et l’ARN, des protéines membranaires et l’hémoglobine.

A

VRAI

Ces phénomènes seraient responsables de plusieurs réactions toxiques associées à des médicaments comme la nécrose hépatique, certaines dyscrasies sanguines, la carcinogénèse, des réactions d’hypersensibilité, etc

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8
Q

Les réactions de biotransformation impliquent une modification de la ___ ____ d’un médicament avec les conséquences que toutes les propriétés physicochimiques de ce dernier sont modifiées.

A

Les réactions de biotransformation impliquent une modification de la structure chimique d’un médicament avec les conséquences que toutes les propriétés physicochimiques de ce dernier sont modifiées.

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9
Q

Quelles sont les modifications qui ont le plus d’importance dans la pharmacocinétique du médicament lors de sa transformation ?

A

pKa et solubilité

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10
Q

En général, une réaction de biotransformation modifie le pKa d’un médicament de manière à promouvoir l’____ de la molécule au pH physiologique.

A

En général, une réaction de biotransformation modifie le pKa d’un médicament de manière à promouvoir l‘ionisation de la molécule au pH physiologique.

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11
Q

En ce qui concerne la solubilité, les métabolites formés sont, dans la majorité des cas, plus ____ que le médicament.

Il en résulte une augmentation de l’___ et conséquemment une diminution de la liposolubilité du métabolite comparativement au médicament.

A

En ce qui concerne la solubilité, les métabolites formés sont, dans la majorité des cas, plus polaires que le médicament.

Il en résulte une augmentation de l’hydrosolubilité et conséquemment une diminution de la liposolubilité du métabolite comparativement au médicament.

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12
Q

Les principaux organes où se retrouvent les enzymes qui métabolisent les médicaments sont le ___, les ____, les ___ et les ____.

A

Les principaux organes où se retrouvent les enzymes qui métabolisent les médicaments sont le foie, les intestins, les reins et les poumons.

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13
Q

Nommez l’organe le plus important en terme de métabolisation de médicament.

A

FOIE

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14
Q

Quel organelle est impliqué dans les biotransformations médicamenteuses ?

A

Réticulum endoplasmique lisse

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15
Q

Où se trouvent les CYP450 dans les cellules ?

A

Dans la membrane du réticulum endoplasmique lisse

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16
Q

Les molécules liposolubles sont transformées en molécules hydrosolubles, ces dernières sont donc rejetées dans la __ du REL ou dans le ___ (milieu aqueux)

A

Les molécules liposolubles sont transformées en molécules hydrosolubles, ces dernières sont donc rejetées dans la lumière du REL ou dans le cytoplasme (milieu aqueux)

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17
Q

Un gradient de concentration se fait et se maintient favorisant les molécules liposolubles à ____ dans les membranes du REL.

A

Un gradient de concentration se fait et se maintient favorisant les molécules liposolubles à entrer dans les membranes du REL.

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18
Q

Le cytochrome P450 est une ____ dont le site actif contient une structure de type porphyrine (groupement héminique) dans lequel est incorporé un atome de __.

A

Le cytochrome P450 est une hémoprotéine dont le site actif contient une structure de type porphyrine (groupement héminique) dans lequel est incorporé un atome de fer.

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19
Q

Quels sont les atomes qui permettent de maintenir le noyau de FER ?

A
  • 4 atomes d’azote dans le plan horizontal
  • 1 atome de soufre pour le plan vertical
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20
Q

Quelle est la source MAJEUR de la variabilité des CYP ?

A

Le site de fixation dans leur site actif

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21
Q

Afin de catalyser l’oxydation ou la réduction de leur substrat, les CYP exploite la capacité du fer à ____

A

Afin de catalyser l’oxydation ou la réduction de leur substrat, les CYP exploite la capacité du fer à gagner ou perdre des électrons

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22
Q

Quels sont les PARTENAIRES ‘‘REDOX’’ des CYP ?

A

P450 oxydoréductase (POR) et cytochrome b5

23
Q

À quoi sert le POR ?

A

Le POR est une entité complètement séparée du CYP mais qui y est indispensable: réductase NADPH

Le NADPH est formé par la consommation du glucose

Le NADPH fonctionne pour améliorer (to power) les réactions de réduction du CYP

24
Q

Quelles sont les 2 composantes de la RÉDUCTASE du POR ?

A
  • FAD (flavin adenin dinucléotide)
    • Le FAD est réduit par le NADPH (ce dernier devient NADP+)
    • Le FAD transporte 2 électrons sous forme de FADH2
  • FMN (flavin mononucleotide)
    • ll passe ses 2 électrons au FMN qui devient le FMNH2
    • Ce dernier passe donc les 2 électrons au CYP.
25
Q

Où se situe le système POR ?

A

Intégré dans la membrane tout près du CYP

26
Q

Combien d’électrons le SYTÈME POR passe-t-il au CYP ?

A

2 électrons

27
Q

Qu’est-ce que le CYTOCHROME B5 ?

A

Il est une hémoprotéine transporteur d’électrons (il ressemble beaucoup aux CYP450)

Sa structure est aussi faite autour d’un groupement héminique

28
Q

VF

Le CYTOCHROME B5 est intégré dans la membrane du REL.

A

VRAI

29
Q

Quelle est l’étape limitante de la vitesse à laquelle le CYP450 fait sa réaction ?

A

Le 2e électron fournit par le CYTOCHROME B5

Même si le CYP b5 pourrait transférer cet électron aussi rapidement (et même plus rapidement) que le POR/NADPH

30
Q

Quel est le SEUL critère pour être transformé par le CYP450 ?

A

Liposolubilité

Non-spécificité envers le substrat.

Étant donné que la plupart des médicaments sont des composés organiques plus solubles dans les lipides que dans l’eau, ils sont donc préférablement métabolisés par ces enzymes.

31
Q

Qu’est-ce qu’un MICROSOME ?

A
  • Les microsomes sont des particules de réticulum endoplasmique (lisses et rugueuses) obtenues par centrifugation différentielle d’homogénats d’organes.
  • Il est à noter que les microsomes ne sont pas des organelles cellulaires.
  • Les microsomes sont composés de matières protéiques et de phospholipides à parts égales, et les deux fractions doivent être associées ensemble pour l’activité enzymatique.
  • Le microsome ne constitue pas une enzyme pure, ni même un système enzymatique pur.
  • Dans les microsomes, on retrouve la plupart des systèmes enzymatiques dégradant les médicaments.
32
Q

Le cytochrome P450 a besoin d’un apport en ___, comme cofacteur enzymatique, et d’___ atmosphérique pour catalyser les différentes réactions d’oxydation.

A

Le cytochrome P450 a besoin d’un apport en NADPH, comme cofacteur enzymatique, et d’oxygène atmosphérique pour catalyser les différentes réactions d’oxydation.

33
Q

Expliquer le mécanisme réactionnel des P450.

A
  • Le substrat (R-H) interagit avec la forme oxydée du P450 pour former un complexe (1) dont l’atome de fer est réduit (Fe2+) par le transfert d’un électron (e-) provenant du NADPH+ par l’intermédiaire du cytochrome P450 oxydoréductase (POR) (2).
  • Une molécule d’oxygène atmosphérique (O2) réagit ensuite avec le complexe réduit P450 et le substrat (3).
  • Ce dernier complexe subit une autre réduction d’un électron (e-) au niveau de l’atome d’oxygène. (cytochrome b5)
  • Dans ce complexe, l’atome d’oxygène devient « activé chimiquement » et l’atome de fer reprend son état oxydé (4).
  • La dernière étape est spontanée et implique successivement l’incorporation d’un atome d’oxygène dans une molécule d’eau, la formation de la forme oxydée du cofacteur (NADP+) et la formation du substrat hydroxylé (R-OH) contenant le deuxième atome d’oxygène.
34
Q

Quelles sont les 2 propriétés physicochimiques du Rx qui influencent la biotransformation ?

A

LIPOSOLUBILITÉ

pKa

En général, pour les réactions métaboliques catalysées par des enzymes du réticulum endoplasmique, plus un médicament est liposoluble, plus il est rapidement métabolisé.

De la même manière, le pKa d’un médicament va influencer le rapport de la forme non-ionisée ou liposoluble sur la forme ionisée du médicament concerné au pH physiologique de 7.4.

35
Q

La structure chimique d’un médicament détermine la ___ des __ qui seront formés

A

La structure chimique d’un médicament détermine la nature des métabolites qui seront formés

Ex. Tolbutamide et Chlorpropramide

36
Q

Comment la CONFIGURATION peut influer sur la biotransformation d’un Rx ?

A

Ex. WARFARIN : 1 des isomères est métabolisé par 2C9 et métabolite est 5x plus actif

Rx avec stéréoisomères dans le même comprimé = 2 voies métaboliques différentes

37
Q

L’inhibition de la biotransformation d’un médicament résulte en une augmentation des ___ ____ de celui-ci.

A

L’inhibition de la biotransformation d’un médicament résulte en une augmentation des concentrations plasmatiques de celui-ci.

38
Q

Quelle inhibition est le plus souvent impliqué lors d’interactions Rx ?

A

INHIBITION RÉVERSIBLE

Elle est transitoire, c’est-à-dire que la fonction normale de l’enzyme est restaurée après que l’inhibiteur ait été éliminé de l’organisme (5 à 7 demi-vies).

Elle débute dès le premier contact avec l’inhibiteur, elle atteint son maximum quand l’inhibiteur a atteint sa concentration à l’équilibre.

39
Q

VF

L’inhibition se produit rapidement, donc les effets de cette dernière se produisent également rapidement.

A

VRAI

40
Q

Les médicaments avec une valeur faible de Ki sont des inhibiteurs ___, inversement les médicaments avec une valeur élevée de Ki, sont des inhibiteurs ___.

Les médicaments qui ont des valeurs de Ki inférieurs à __ µM peuvent être considérés comme des inhibiteurs puissants.

A

Les médicaments avec une valeur faible de Ki sont des inhibiteurs puissants, inversement les médicaments avec une valeur élevée de Ki, sont des inhibiteurs faibles.

Les médicaments qui ont des valeurs de Ki inférieurs à 2 µM peuvent être considérés comme des inhibiteurs puissants.

41
Q

VF

Pour une inhibition non compétitive, le complexe enzyme-substrat est totalement non productif.

A

VRAI

42
Q

Qu’est-ce qu’une INDUCTION ENZYMATIQUE ?

A
  • C’est une augmentation de la concentration d’une enzyme impliquée dans une biotransformation.
  • L’induction de la biotransformation d’un médicament a pour effet de diminuer les concentrations plasmatiques du médicament, une diminution de la demi-vie et une augmentation de la clairance hépatique.
43
Q

Quels sont les 3 mécanisme pouvant être impliqués dans l’induction enzymatique ?

A

(1) augmentation de la transcription du gène codant pour le CYP,
(2) stabilisation de l’ARNm,
(3) diminution de la dégradation de l’ARNm ou du CYP.

44
Q

VF

Lors d’une induction enzymatique, l’enzyme devient plus performante.

A

FAUX

Capacité intrinsèque à métaboliser reste la même

45
Q

VF

L’induction est un phénomène immédiat.

A

FAUX

Peut prendre quelques jours voire quelques semaines à apparaître.

À moins que l’inducteur ne soit administré en premier…

46
Q

L’induction est-elle réversible ?

A

Oui, elle disparaitra avec le temps lorsqu’on cesse de prendre l’inducteur.

47
Q

Quand la concentration du médicament est inférieure à la concentration de l’enzyme, il y a donc suffisamment d’enzymes pour transformer le médicament et donc la réaction est d’ordre ___.

Lorsque la concentration du médicament est supérieure à la concentration de l’enzyme, cette dernière devient ____. La réaction devient d’ordre ___.

A

Quand la concentration du médicament est inférieure à la concentration de l’enzyme, il y a donc suffisamment d’enzymes pour transformer le médicament et donc la réaction est d’ordre premier.

Lorsque la concentration du médicament est supérieure à la concentration de l’enzyme, cette dernière devient saturée. La réaction devient d’ordre zéro.

48
Q

La cinétique enzymatique considère généralement qu’une mole de médicament va interagir avec ___ d’enzyme pour former un complexe intermédiaire: enzyme-médicament.

A

La cinétique enzymatique considère généralement qu’une mole de médicament va interagir avec une mole d’enzyme pour former un complexe intermédiaire: enzyme-médicament.

49
Q

Qu’est-ce que le Km ?

A

La concentration de médicament à laquelle la réaction arrive à la moitié de sa vitesse maximale (Vmax/2)

50
Q

Le Vmax est directement proportionnel à la concentration totale d’_____

Au Vmax, la concentration de médicament est en ___.

A

Le Vmax est directement proportionnel à la concentration totale d’enzymes.

Au Vmax, la concentration de médicament est en excès.

51
Q

Pour une INHIBITION COMPÉTITIVE :

On observe habituellement une augmentation dans le ___, mais habituellement le ___ reste le même.

Une ___ de la ____ peut renverser partiellement ou totalement l’inhibition.

A

Pour une INHIBITION COMPÉTITIVE :

On observe habituellement une augmentation dans le Km, mais habituellement le Vmax reste le même.

Une augmentation de la concentration du médicament inhibé peut renverser partiellement ou totalement l’inhibition.

52
Q

Pour une INHIBITION NON-COMPÉTITIVE :

Le __ n’est pas altéré, par contre le __ est diminué.

Cette inhibition ___ être renversée par l’augmentation de la concentration du médicament substrat.

A

Pour une INHIBITION NON-COMPÉTITIVE :

Le Km n’est pas altéré, par contre le Vmax est diminué.

Cette inhibition ne peut pas être renversée par l’augmentation de la concentration du médicament substrat.

53
Q

Pour une INDUCTION :

Lors de l’arrêt de l’inducteur, les effets ne disparaissent pas ___.

Le ___ reste le même, alors que le ___ est augmenté.

A

Pour une INDUCTION :

Lors de l’arrêt de l’inducteur, les effets ne disparaissent pas immédiatement.

Le Km reste le même, alors que le Vmax est augmenté.

Devenir du médicament (21 decks)

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