2. Inhibitions et inductions Flashcards
Les réactions de biotransformation peuvent influencer l’activité pharmacologique d’un médicament de trois manières, soit par:
-
-
-
– Inactivation
– Activation
– Potentialisation.
QSJ
Cet effet implique que les métabolites formés par biotransformation ne possèdent pas d’activité pharmacologique.
EFFET D’INACTIVATION
QSJ
L’activité pharmacologique du médicament est obtenue après biotransformation de celui-ci, c’est-à-dire que le médicament administré ne possède aucune activité pharmacologique et celui-ci doit être transformé en un métabolite actif pharmacologiquement.
EFFET D’ACTIVATION
QSJ
Dans ce cas, le médicament possède une activité pharmacologique et il est métabolisé en un produit qui est également actif pharmacologiquement (métabolite actif).
EFFET DE POTENTIALISATION
Le métabolite actif possède la même activité que la molécule mère ou une activité différente.
QSJ
Le métabolite formé est moins toxique que le médicament.
DÉTOXICATION
QSJ
C’est le cas où un métabolite est plus toxique que le médicament administré (métabolite réactif – radicaux libres).
RÉACTIVATION
VF
Certains médicaments sont métabolisés en métabolites réactifs (époxydes ou hydroxylamines) qui forment des complexes avec des macromolécules biologiques comme l’ADN et l’ARN, des protéines membranaires et l’hémoglobine.
VRAI
Ces phénomènes seraient responsables de plusieurs réactions toxiques associées à des médicaments comme la nécrose hépatique, certaines dyscrasies sanguines, la carcinogénèse, des réactions d’hypersensibilité, etc
Les réactions de biotransformation impliquent une modification de la ___ ____ d’un médicament avec les conséquences que toutes les propriétés physicochimiques de ce dernier sont modifiées.
Les réactions de biotransformation impliquent une modification de la structure chimique d’un médicament avec les conséquences que toutes les propriétés physicochimiques de ce dernier sont modifiées.
Quelles sont les modifications qui ont le plus d’importance dans la pharmacocinétique du médicament lors de sa transformation ?
pKa et solubilité
En général, une réaction de biotransformation modifie le pKa d’un médicament de manière à promouvoir l’____ de la molécule au pH physiologique.
En général, une réaction de biotransformation modifie le pKa d’un médicament de manière à promouvoir l‘ionisation de la molécule au pH physiologique.
En ce qui concerne la solubilité, les métabolites formés sont, dans la majorité des cas, plus ____ que le médicament.
Il en résulte une augmentation de l’___ et conséquemment une diminution de la liposolubilité du métabolite comparativement au médicament.
En ce qui concerne la solubilité, les métabolites formés sont, dans la majorité des cas, plus polaires que le médicament.
Il en résulte une augmentation de l’hydrosolubilité et conséquemment une diminution de la liposolubilité du métabolite comparativement au médicament.
Les principaux organes où se retrouvent les enzymes qui métabolisent les médicaments sont le ___, les ____, les ___ et les ____.
Les principaux organes où se retrouvent les enzymes qui métabolisent les médicaments sont le foie, les intestins, les reins et les poumons.
Nommez l’organe le plus important en terme de métabolisation de médicament.
FOIE
Quel organelle est impliqué dans les biotransformations médicamenteuses ?
Réticulum endoplasmique lisse
Où se trouvent les CYP450 dans les cellules ?
Dans la membrane du réticulum endoplasmique lisse
Les molécules liposolubles sont transformées en molécules hydrosolubles, ces dernières sont donc rejetées dans la __ du REL ou dans le ___ (milieu aqueux)
Les molécules liposolubles sont transformées en molécules hydrosolubles, ces dernières sont donc rejetées dans la lumière du REL ou dans le cytoplasme (milieu aqueux)
Un gradient de concentration se fait et se maintient favorisant les molécules liposolubles à ____ dans les membranes du REL.
Un gradient de concentration se fait et se maintient favorisant les molécules liposolubles à entrer dans les membranes du REL.
Le cytochrome P450 est une ____ dont le site actif contient une structure de type porphyrine (groupement héminique) dans lequel est incorporé un atome de __.
Le cytochrome P450 est une hémoprotéine dont le site actif contient une structure de type porphyrine (groupement héminique) dans lequel est incorporé un atome de fer.
Quels sont les atomes qui permettent de maintenir le noyau de FER ?
- 4 atomes d’azote dans le plan horizontal
- 1 atome de soufre pour le plan vertical
Quelle est la source MAJEUR de la variabilité des CYP ?
Le site de fixation dans leur site actif
Afin de catalyser l’oxydation ou la réduction de leur substrat, les CYP exploite la capacité du fer à ____
Afin de catalyser l’oxydation ou la réduction de leur substrat, les CYP exploite la capacité du fer à gagner ou perdre des électrons
Quels sont les PARTENAIRES ‘‘REDOX’’ des CYP ?
P450 oxydoréductase (POR) et cytochrome b5
À quoi sert le POR ?
Le POR est une entité complètement séparée du CYP mais qui y est indispensable: réductase NADPH
Le NADPH est formé par la consommation du glucose
Le NADPH fonctionne pour améliorer (to power) les réactions de réduction du CYP
Quelles sont les 2 composantes de la RÉDUCTASE du POR ?
-
FAD (flavin adenin dinucléotide)
- Le FAD est réduit par le NADPH (ce dernier devient NADP+)
- Le FAD transporte 2 électrons sous forme de FADH2
-
FMN (flavin mononucleotide)
- ll passe ses 2 électrons au FMN qui devient le FMNH2
- Ce dernier passe donc les 2 électrons au CYP.
Où se situe le système POR ?
Intégré dans la membrane tout près du CYP
Combien d’électrons le SYTÈME POR passe-t-il au CYP ?
2 électrons
Qu’est-ce que le CYTOCHROME B5 ?
Il est une hémoprotéine transporteur d’électrons (il ressemble beaucoup aux CYP450)
Sa structure est aussi faite autour d’un groupement héminique
VF
Le CYTOCHROME B5 est intégré dans la membrane du REL.
VRAI
Quelle est l’étape limitante de la vitesse à laquelle le CYP450 fait sa réaction ?
Le 2e électron fournit par le CYTOCHROME B5
Même si le CYP b5 pourrait transférer cet électron aussi rapidement (et même plus rapidement) que le POR/NADPH
Quel est le SEUL critère pour être transformé par le CYP450 ?
Liposolubilité
Non-spécificité envers le substrat.
Étant donné que la plupart des médicaments sont des composés organiques plus solubles dans les lipides que dans l’eau, ils sont donc préférablement métabolisés par ces enzymes.
Qu’est-ce qu’un MICROSOME ?
- Les microsomes sont des particules de réticulum endoplasmique (lisses et rugueuses) obtenues par centrifugation différentielle d’homogénats d’organes.
- Il est à noter que les microsomes ne sont pas des organelles cellulaires.
- Les microsomes sont composés de matières protéiques et de phospholipides à parts égales, et les deux fractions doivent être associées ensemble pour l’activité enzymatique.
- Le microsome ne constitue pas une enzyme pure, ni même un système enzymatique pur.
- Dans les microsomes, on retrouve la plupart des systèmes enzymatiques dégradant les médicaments.
Le cytochrome P450 a besoin d’un apport en ___, comme cofacteur enzymatique, et d’___ atmosphérique pour catalyser les différentes réactions d’oxydation.
Le cytochrome P450 a besoin d’un apport en NADPH, comme cofacteur enzymatique, et d’oxygène atmosphérique pour catalyser les différentes réactions d’oxydation.
Expliquer le mécanisme réactionnel des P450.
- Le substrat (R-H) interagit avec la forme oxydée du P450 pour former un complexe (1) dont l’atome de fer est réduit (Fe2+) par le transfert d’un électron (e-) provenant du NADPH+ par l’intermédiaire du cytochrome P450 oxydoréductase (POR) (2).
- Une molécule d’oxygène atmosphérique (O2) réagit ensuite avec le complexe réduit P450 et le substrat (3).
- Ce dernier complexe subit une autre réduction d’un électron (e-) au niveau de l’atome d’oxygène. (cytochrome b5)
- Dans ce complexe, l’atome d’oxygène devient « activé chimiquement » et l’atome de fer reprend son état oxydé (4).
- La dernière étape est spontanée et implique successivement l’incorporation d’un atome d’oxygène dans une molécule d’eau, la formation de la forme oxydée du cofacteur (NADP+) et la formation du substrat hydroxylé (R-OH) contenant le deuxième atome d’oxygène.
Quelles sont les 2 propriétés physicochimiques du Rx qui influencent la biotransformation ?
LIPOSOLUBILITÉ
pKa
En général, pour les réactions métaboliques catalysées par des enzymes du réticulum endoplasmique, plus un médicament est liposoluble, plus il est rapidement métabolisé.
De la même manière, le pKa d’un médicament va influencer le rapport de la forme non-ionisée ou liposoluble sur la forme ionisée du médicament concerné au pH physiologique de 7.4.
La structure chimique d’un médicament détermine la ___ des __ qui seront formés
La structure chimique d’un médicament détermine la nature des métabolites qui seront formés
Ex. Tolbutamide et Chlorpropramide
Comment la CONFIGURATION peut influer sur la biotransformation d’un Rx ?
Ex. WARFARIN : 1 des isomères est métabolisé par 2C9 et métabolite est 5x plus actif
Rx avec stéréoisomères dans le même comprimé = 2 voies métaboliques différentes
L’inhibition de la biotransformation d’un médicament résulte en une augmentation des ___ ____ de celui-ci.
L’inhibition de la biotransformation d’un médicament résulte en une augmentation des concentrations plasmatiques de celui-ci.
Quelle inhibition est le plus souvent impliqué lors d’interactions Rx ?
INHIBITION RÉVERSIBLE
Elle est transitoire, c’est-à-dire que la fonction normale de l’enzyme est restaurée après que l’inhibiteur ait été éliminé de l’organisme (5 à 7 demi-vies).
Elle débute dès le premier contact avec l’inhibiteur, elle atteint son maximum quand l’inhibiteur a atteint sa concentration à l’équilibre.
VF
L’inhibition se produit rapidement, donc les effets de cette dernière se produisent également rapidement.
VRAI
Les médicaments avec une valeur faible de Ki sont des inhibiteurs ___, inversement les médicaments avec une valeur élevée de Ki, sont des inhibiteurs ___.
Les médicaments qui ont des valeurs de Ki inférieurs à __ µM peuvent être considérés comme des inhibiteurs puissants.
Les médicaments avec une valeur faible de Ki sont des inhibiteurs puissants, inversement les médicaments avec une valeur élevée de Ki, sont des inhibiteurs faibles.
Les médicaments qui ont des valeurs de Ki inférieurs à 2 µM peuvent être considérés comme des inhibiteurs puissants.
VF
Pour une inhibition non compétitive, le complexe enzyme-substrat est totalement non productif.
VRAI
Qu’est-ce qu’une INDUCTION ENZYMATIQUE ?
- C’est une augmentation de la concentration d’une enzyme impliquée dans une biotransformation.
- L’induction de la biotransformation d’un médicament a pour effet de diminuer les concentrations plasmatiques du médicament, une diminution de la demi-vie et une augmentation de la clairance hépatique.
Quels sont les 3 mécanisme pouvant être impliqués dans l’induction enzymatique ?
(1) augmentation de la transcription du gène codant pour le CYP,
(2) stabilisation de l’ARNm,
(3) diminution de la dégradation de l’ARNm ou du CYP.
VF
Lors d’une induction enzymatique, l’enzyme devient plus performante.
FAUX
Capacité intrinsèque à métaboliser reste la même
VF
L’induction est un phénomène immédiat.
FAUX
Peut prendre quelques jours voire quelques semaines à apparaître.
À moins que l’inducteur ne soit administré en premier…
L’induction est-elle réversible ?
Oui, elle disparaitra avec le temps lorsqu’on cesse de prendre l’inducteur.
Quand la concentration du médicament est inférieure à la concentration de l’enzyme, il y a donc suffisamment d’enzymes pour transformer le médicament et donc la réaction est d’ordre ___.
Lorsque la concentration du médicament est supérieure à la concentration de l’enzyme, cette dernière devient ____. La réaction devient d’ordre ___.
Quand la concentration du médicament est inférieure à la concentration de l’enzyme, il y a donc suffisamment d’enzymes pour transformer le médicament et donc la réaction est d’ordre premier.
Lorsque la concentration du médicament est supérieure à la concentration de l’enzyme, cette dernière devient saturée. La réaction devient d’ordre zéro.
La cinétique enzymatique considère généralement qu’une mole de médicament va interagir avec ___ d’enzyme pour former un complexe intermédiaire: enzyme-médicament.
La cinétique enzymatique considère généralement qu’une mole de médicament va interagir avec une mole d’enzyme pour former un complexe intermédiaire: enzyme-médicament.
Qu’est-ce que le Km ?
La concentration de médicament à laquelle la réaction arrive à la moitié de sa vitesse maximale (Vmax/2)
Le Vmax est directement proportionnel à la concentration totale d’_____
Au Vmax, la concentration de médicament est en ___.
Le Vmax est directement proportionnel à la concentration totale d’enzymes.
Au Vmax, la concentration de médicament est en excès.
Pour une INHIBITION COMPÉTITIVE :
On observe habituellement une augmentation dans le ___, mais habituellement le ___ reste le même.
Une ___ de la ____ peut renverser partiellement ou totalement l’inhibition.
Pour une INHIBITION COMPÉTITIVE :
On observe habituellement une augmentation dans le Km, mais habituellement le Vmax reste le même.
Une augmentation de la concentration du médicament inhibé peut renverser partiellement ou totalement l’inhibition.
Pour une INHIBITION NON-COMPÉTITIVE :
Le __ n’est pas altéré, par contre le __ est diminué.
Cette inhibition ___ être renversée par l’augmentation de la concentration du médicament substrat.
Pour une INHIBITION NON-COMPÉTITIVE :
Le Km n’est pas altéré, par contre le Vmax est diminué.
Cette inhibition ne peut pas être renversée par l’augmentation de la concentration du médicament substrat.
Pour une INDUCTION :
Lors de l’arrêt de l’inducteur, les effets ne disparaissent pas ___.
Le ___ reste le même, alors que le ___ est augmenté.
Pour une INDUCTION :
Lors de l’arrêt de l’inducteur, les effets ne disparaissent pas immédiatement.
Le Km reste le même, alors que le Vmax est augmenté.
