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Devenir du médicament > 1.8 Réactions de conjugaison > Flashcards

1.8 Réactions de conjugaison Flashcards

Partie 2

1
Q

VF

  • Les dérivés glucuronides sont dans leur TRÈS LARGE MAJORITÉ stables dans le temps.
A

VRAI

Il existe cependant des exceptions : acyl-glucuronides.

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Q

Pourquoi les dérivés Acyl O-glucuronide causent des effets indésirables idiosyncratiques ?

A

Car il y a un réarrangement moléculaire puisqu’ils ne sont pas stables.

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3
Q

Quel dérivé glucuronide n’est PAS stable dans le temps et subit un réarrangement moléculaire ?

A

Acyl O-glucuronide

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4
Q

Quels sont les types de réarrangements intra et intermoléculaires que les acyl glucuronides subissent ?

A
  • Réarrangements intramoléculaires:
  • Hydrolyse systémique:
  • Isomérisation = Acyl migration
  • Ouverture du sucre.
  • Réarrangements Intermoléculaires:
  • Formation d’adduits:
  • Transacylation
  • Glycation
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5
Q

Expliquer ce qu’est l’HYDROLYSE SYSTÉMIQUE comme réarrangement intramoléculaire.

A

Perte spontanée du glucuronide (en plus du cycle entérohépatique):

Les acyl glucuronides sont instables à pH physiologique.

PKs: Prédiction du métabolisme très difficile. ↓ de la clairance plasmatique, Modification de la fenêtre thérapeutique

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6
Q

Expliquer ce qu’est l’ISOMÉRISATION comme réarrangement intramoléculaire.

A

Substitution nucléophile = attiré par des espèces chargés +. Le composé réagit en donnant des e- pour former une nouvelle liaison.

R=drogue => le médicament se déplace sur le sucre

  • Les isomères ont des propriétés physico-chimiques différentes et sont moins facilement détectables: sousestimation du métabolisme
  • Les isomères peuvent être résistants au bêta-glucuronidases.
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7
Q

Expliquer la FORMATION D’ADDUITS AUX PROTÉINES comme réarrangement intermoléculaire.

A
  • Transacylation: Déplacement nucléophile du COOH du médicament du glucuronide vers les groupement NH2, SH ou OH des acides aminés: Lysine (NH2), Cystéine (SH) ou Lysine (OH).
  • Glycation: Dans ce cas le glucuronide sert de lien entre le Rx et la protéine. Requiert l’isomérisation et l’ouverture du sucre.
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8
Q

En quoi une réaction immunitaire est une conséquence des réarrangements intermoléculaires ?

A

=> La protéine modifiée est considérée par le système immunitaire comme un antigène, ce qui cause une activation du système immunitaire, et provoque des Immunocytopénies (Leucopénies, thrombocytopénies, anémie hémolytiques, etc…). Ces pathologies sont dues à l’interaction du Rx avec des protéines membranaires produisant un antigène reconnu par le système immunitaire qui détruira les cellules…

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9
Q

Quels sont les autres effets rapportés, autre que immunitaire, pouvant être causé par les réarrangements intermoléculaires ?

A

Toxicité Hépatique, Rénale, Intestinale (ulcères)

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10
Q

Quel est le co-substrat de la SULFATATION ?

A

PAPS (3’-phosphoadenosine-4’phosphosulfate)

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11
Q

Quel est le facteur LIMITANT de la SULFATATION ?

A

La concentration de PAPS

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12
Q

Nommez les groupements accepteurs de la SULFATATION.

A

=> Hydroxyl

=> Carboxyl

=> Amine primaire (aromatique)

=> Amine secondaire

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13
Q

Où retrouve-t-on les SULFOTRANSFÉRASES ?

A

Dans le CYTOPLASME des cellules

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14
Q

Combien y a-t-il de familles de SULFOTRANSFÉRASE ?

A

3 familles : SULT1, SULT2 et SULT4

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15
Q

Les SULFOTRANSFÉRASES sont cyto___.

A

CytoSOLUBLES

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16
Q

Dans quels organes sont exprimées les SULFOTRANSFÉRASES ?

A

Exprimées dans le foie, le rein, l’intestin grêle et le cerveau.

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17
Q

Nommez les 4 sous-familles de SULT1 impliquées dans le métabolisme des médicaments et quels sont leurs rôles.

A
  • SULT1A: sulfatation des groupements hydroxyles, monoamines, et phénoliques. => Xénobiotiques
  • SULT1B: Dopamine et hormones thyroïdiennes
  • SULT1C: groupements hydroxylamines
  • SULT1E: Estrogènes.
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18
Q

Chez l’homme, combien compte-t-on d’enzymes SULT1A ?

A

3 enzymes

  • SULT1A1: Groupements hydroxylés
  • SULT1A2: Groupements hydroxylés
  • SULT1A3: Groupements monoamines de molécules aromatiques.
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19
Q

Quels sont les principaux médicaments sulfatés ?

A
  • ACÉTAMINOPHÈNE
  • STÉROÏDES
  • METHYLDOPA
20
Q

VF

La SULFATATION peut servir à la bioactivation de certaines molécules.

A

VRAI

La sulfatation aboutit parfois à la production de toxines hépatiques.

EXEMPLES :

  • Formation de liaisons covalentes inactivantes aux protéines:

Ex: Phenacetine-sulfate

  • Inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase:

Ex: Troglitazone-sulfate

  • Formation de liaisons covalentes à l’ADN:

Ex: Safrole-sulfate; Tamoxifen-sulfate

  • Bioactivation de prodrogues:

Ex: minoxidil (Loniten®)

21
Q

Qu’est-ce qui permet d’INHIBER la SULFATATION ?

A
  • SULT1: 2,6-dichloro-4-dinitrophenol Pentachlorophénol
  • Molybdate (MoO42-): Inhibiteur de l’incorporation intracellulaire de sulfate et de sa conversion en PAPS. Comme le PAPS est limitant, cela limite la sulfatation.
22
Q

Qu’est-ce qui permet de STIMULER/ INDUIRE la SULFATATION ?

A

La sulfatation est faiblement inductible, mais les mêmes inducteurs que pour la glucuronidation peuvent affecter la sulfatation

(Rifampine ®; phénobarbital; Carbamazépine (Tegretol®), Fibrates, Glucocorticoïdes).

23
Q

Donnez un exemple de polymorphisme génétique concernant la SULFATATION ayant un impact important.

A

SULT1A1*1 (allèle de haute activité) est significativement associé à une survie accrue de patientes atteintes du cancer du sein au Tamoxifène.

60% des caucasiens.

24
Q

Qu’est-ce que le CYCLE FUTILE ?

A

Réaction de dé-sulfatation par la SULFATASE qui consiste à enlever le PAPS.

25
Q

Comparer la SULFATATION et la GLUCURONIDATION.

A
26
Q

Quel est le rôle de la conjugaison à la GLUTATHIONE ?

A

Protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles

La glutathione est NUCLÉOPHILE.

27
Q

Quels sont les SUBSTRATS de la conjugaison à la glutathione ?

A

→ grande variété de composés environnementaux (carcinogènes (ex :benzo[a]pyrène)

→ médicaments :Paracétamol, anticancéreux, (alkylants)…

28
Q

Dans quels tissus retrouve-t-on la CONJUGAISON à la glutathione ?

A

surtout foie, reins, poumon, intestin

29
Q

Combien y a-t-il d’enzymes GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE ?

A

20 enzymes humaines divisées en 2 sous-familles :

  • Cytoplasmique
  • Microsomales
30
Q

Concernant la GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE :

Conjugaison intervient sur des ___ de type carbone, azote, oxygène ou soufre. Il a donc une très grande variété de molécules qui peuvent être conjuguées: métabolites de phase I, mais aussi parfois de phase II ou des molécules inchangées

A

Concernant la GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE :

Conjugaison intervient sur des électrophiles de type carbone, azote, oxygène ou soufre. Il a donc une très grande variété de molécules qui peuvent être conjuguées: métabolites de phase I, mais aussi parfois de phase II ou des molécules inchangées

31
Q

Quelle sous-famille de GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE s’occupe de la conjugaison des MÉDICAMENTS ?

A

CYTOPLASMIQUE

(Microsomales= Métabolisme des leucotriènes et prostaglandines)

32
Q

Combien y a-t-il de classes de GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE cytoplasmiques ?

A

7 classes

33
Q

Quelle est la PRINCIPALE enzyme qui s’occupe de la conjugaison au glutathion des médicaments ?

Où se situe-t-elle ?

Quel type de molécule conjuge-t-elle ?

A

GSTA1-1 (alpha)

Rein, Intestin, Poumon, Foie et Testicule

Petites Molécules Hydrophobes

34
Q

Nommez les agents INDUCTEURS de la GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE.

A
  • Agents alcalins, et substrats réactifs
  • Mêmes inducteurs que les UGT, SULT
  • Glitazones (TZD)
  • Voie d’oxydations (Nrf-2)
35
Q

Nommez les agents INHIBITEURS de la GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE.

A
  • TLK199: c-glutamyl-S-benzylcysteinyl phenylglycine: GSTP1: traitements anticancéreux.
36
Q

Les polymorphismes connus de la GLUTATHIONE-S-TRANSFÉRASE a-t-elle des implications cliniques ?

A

Pas établis pour l’instant

37
Q

Nommez les MÉTHYLTRANSFÉRASES HUMAINES.

A

– Dépendant du type de méthylation:

• O-Méthylation:

1 Catéchol-O-Méthyltransférase (COMT)

1 phénol-O-méthyltransférase (POMT)

• N-Méthylation:

3 enzymes (NMT)

• S-Méthylation:

1 thiopruine-S-méthyltransférase (TPMT)

1 thiol méthyltransférase (TMT)

38
Q

VF

L’alcool, certains aliments et certains médicaments altèrent le MÉTABOLISME.

A

VRAI

39
Q

Nommez les facteurs qui affectent le métabolisme.

A
  • Age
  • Sexe
  • Alimentation: Jeun
  • Alimentation: Richesse
  • Tabac, alcool, caféine
  • Pathologies (e.g, HIV, diabètes, maladies du foie)
  • Obésité
  • Pharmacogénomique (polymorphismes)

• Autre médicaments ou produits de santé naturels

40
Q

Nommez des facteurs qui INHIBENT le métabolisme.

A
  • Autres médicaments (cimétidine, ketoconazole)
  • Produits de santé naturels (Dong Quai)
  • Diète (pamplemousse)
41
Q

Nommez des facteurs qui STIMULENT le métabolisme.

A
  • Certains médicaments (Rifampine, phénobarbital)
  • Produits de santé naturels (St. John’s wort/ millepertuis)
  • Consommation régulière d’alcool
  • Tabac
  • Diète (ail; citron)
  • Jeun
42
Q

VF

Certains facteurs vont avoir des interactions avec les facteurs de transcription au niveau GÉNIQUE.

A

VRAI

43
Q

Qu’est-ce qui contrôlent l’expression des gènes du métabolisme ?

A
  • PXR
  • CAR
44
Q

Qu’est-ce que le AhR ?

A

Récepteur aux aryl hydrocarbones et aux flavonïdes:

**pamplemousse et thé vert s’y lient

45
Q

Qu’est-ce que le Nrf2 ?

A

Contrôle le stress oxydatif

Devenir du médicament (21 decks)

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