1.14 QUINOLONES Flashcards
Nommez les QUINOLONES de 1ère génération.
- Acide nalidixique
- Acide oxolinique
- Cinoxacine
Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES des QUINOLONES de 1ère génération ?
- Faibles concentrations systémiques
- Développement rapide de résistance
- Utiles seulement dans les infections urinaires
Décrivez les RELATIONS STRUCTURE ACTIVITÉ des QUINOLONES.
- Position 1: Influence la puissance, la pharmacocinétique et le risque d’interaction avec la théophylline
- Positions 2, 3 et 4: Liaison aux enzymes bactériennes et influence l’activité bactériologique.
- Positions 3 et 4: responsables de la chélation des métaux divalents
- Position 5: (Gr. Methoxy) activité contre les gram + et le potentiel de phototoxicité
- Position 6: Fluor augmente l’activité vs ADN gyrase.
- Dihalogénisation augmente le potentiel de phototoxicité
-
Position 7:
- selon le substitut, influence le spectre, puissance, pharmacocinétique, risque d’interaction avec la théophylline
- Gr pipérazine augmente activité vs Pseudomonas
- Pyrrolidine augmente l’activité vs gram +
- Affinité pour l’acide gamma-aminobutyrique (GABA)
-
Position 8:
- Fluor améliore l’absorption et t½ et phototoxicité
- Gr. Methoxy augmente activité vs streptocoque pneumoniae et réduit risuqe de résistance
- Halogène: Augmente activité vs anaérobes
Contre quelles bactéries la CIPROFLOXACINE est-elle active ?
MSSA, Gram-négatifs et Pseudomonas
Contre quelles bactéries la LEVOFLOXACINE est-elle active ?
Streptococcus pneumoniae,
Moins actif que ciprofloxacine contre Pseudomonas
Contre quelles bactéries la MOXIFLOXACINE est-elle active ?
- Anaérobies
- Moins actif que ciprofloxacine contre Pseudomonas
Expliquer le MÉCANISME D’ACTION des QUINOLONES.
- Inhibition la réplication de l’ADN bactérien par inhibition de l’ADN gyrase (topoisomérase II et IV).
- Empêche l’enroulement (supercoiling) de l’ADN dans son cycle de réplication ce qui bloque la transcription et la duplication normale de l’ADN.
-
À haute concentration
- Inhibition possible de la synthèse ARN
- Effet bactéri___ dépendant de la ___.
- Effet post antibiotique ___ à ___
- Effet bactéricide dépendant de la concentration.
- Effet post antibiotique modéré à prolongé
Quels sont les DÉTERMINANTS de l’efficacité des QUINOLONES ?
- Les fluoroquinolones sont bactéricides. Les CMB sont deux à 4 fois supérieures aux CMI.
- ratio Cmax : CMI
- Au moins 8-12 x CMI
- Max killing rate: 20-50 x CMI (Toxiques chez l’humain)
- Réduction paradoxale si 35-65 x CMI
- Facile à utiliser en clinique
- Meilleur pour prévenir la résistance
-
SSC24/CMI
- Minimum 30 S pneumoniae: contesté
- Idéal: Probablement > 125 pour Gr –
- Jusqu’à 250-500 vs S aureus
- SSC24:CMI est meilleur que Cmax:CMI pour prédire l’efficacité
- Données controversées
- Fraction libre vs [totale]
- État immunitaire
- Antibiotiques associés
- Durée de traitement
- Résistance des microorganismes
VF
Le ratio Cmax : CMI est meilleur pour prévenir l’efficacité que SSC : CMI.
FAUX
INVERSE
Décrivez le SPECTRE D’ACTIVITÉ des QUINOLONES.
- Règle générale: excellente activité sur les gram négatifs:
- entérobactéries, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis.
-
Pseudomonas aeruginosa :
- Ciprofloxacine> levofloxacine> Moxifloxacine*
- Effet post-antibiotique prolongé sur les gram –
-
Gram + pour les molécules les plus récentes.
- Levo et moxi
Quelle QUINOLONE est la plus efficace pour le Pseudomonas aeruginosa ?
CIPROFLOXACINE
Quelles QUINOLONES ont un effet sur les GRAM + ?
Levo et moxi (les plus récentes)
Quelle QUINOLONE est la plus efficace pour le Mycobacterium tuberculosis ?
Levofloxacin 1000 mg ID en association
Levo >Moxi>Gati>Oflox
Nommez 2 nouvelles QUINOLONES qui pourrait venir sur le marché.
- Dalafloxacine (Baxdela™ USA)
- Prulifloxacin (pro-médicament de ulifloxacin)
Décrivez la DALAFLOXACINE.
- Large spectre
- SARM enterocoque
- Anaérobies
- Activités comparables à ciprofloxacine sur les germes Gram négatif.
- i.v. 300 mg, po 450 mg q12h
- Pas sur le marché canadien encore
Quelles sont les 2 mécanismes de RÉSISTANCE des QUINOLONES ?
- Mutation qui altèrent la cible
- 2 cibles
- ADN gyrase: 2 sous unités GyrA, GyrB
- Topoisomérase IV: 2 sous unités: ParC, ParE,
- Cause une augmentation CMI mais qui demeurent < Cp atteintes dans l’organisme pour la plupart des bactéries sauf peut-être P. aeruginosa.
- Peut se développer en cours de traitement.
- 2 cibles
- Pompe d’efflux:
- gram + et les gram – , pompes non spécifiques, énergie-dépendantes
VF
Certaines bactéries peuvent survivre avec seulement ADN gyrase.
VRAI
Expliquer la RÉSISTANCE BACTÉRIENNE des GRAM - aux FQ.
-
ADN gyrase + susceptible aux FQ que Topoisomérase IV
- Mutation survient donc surtout sur gyrA
Expliquer la RÉSISTANCE BACTÉRIENNE aux FQ des GRAM +.
- Gram +: Topoisomérase IV est cible principale et la ADNgyrase est intrinsèquement moins susceptible
- Mutation survient donc surtout sur parC
- Souche S aureus et S pneumoniae hautement résistantes: Mutations additionnelles sur gyrA et parE
Comment est appelée la résistance causée par une mutation d’acides aminés sur une région de l’ADN ?
Région de détermination de la résistance aux quinolones
Quelles bactéries ont une diminution de la perméabilité aux antibiotiques grâce à des POMPES À EFFLUX ?
- Pneumocoque: surtout ciprofloxacine
- Pseudomonas
- Sélection lors du traitement
- Inhibée en partie in vitro par réserpine
- Inhibiteurs systémiques en développement
Quelles classes d’ATB sont touchées par la diminution de la perméabilité ?
- Bêta-lactamines
- imipenème
- tétracyclines
Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES de la résistance aux FQ ?
- Facilitée si la conc. de la FQ < CMI ou la conc. à laquelle aucun mutant n’est généré.
- « Mutant Prevention Concentration MPC »
- Facilitée si exposition répétée à une FQ
- Un ratio Cmax/CMI > 8 supprime l’émergence de résistance
- SSC24/MPC de 1 à 10 (SSC24/CMI de 60 - 360) Favorise la résistance mais pas de exposition plus faible ou plus élevée : hypothèses de la fenêtre de sélection des mutants.
- Le ratio anti-mutant pour la SSC/MPC serait de 58 ±35
- La valeur cible du ratio peut varier selon la souche en cause.
Expliquer la résistance causée par le PLASMIDE.
- Le plasmide peut causer directement la résistance
- Cause la synthèse d’une protéine qui protège ADN-gyrase et topoisomérase de l’inhibition causée par les FQ
- Surtout étudiée chez K pneumoniae, E coli et autres gram négatifs
Quel ratio de FQ supprime l’émergence de résistance ?
Cmax / CMI > 8
Chez quelles bactéries remarque-t-on de la résistance causée par plasmide ?
K pneumoniae, E coli et autres gram négatifs
Qu’est-ce qu’une RÉSISTANCE de HAUT NIVEAU ?
- Associé à double mécanisme et plus
- Mutation ADN-gyrase:
- Affecte surtout les gram -
- Mutation topoisomérase IV
- Affecte surtout les gram +
- Mutation ADN-gyrase:
Pour quelles bactéries doit-on être vigilant à la résistance aux ATB ?
- P. aeruginosa, S. aureus, E coli., S pneumoniae
- Résistance au P aeruginosa possible durant un traitement si monothérapie.
- Sauf si infection urinaire
- Infections chroniques: Fibrose kystique, plaies chroniques, infections urinaires avec sonde à demeure.
- Début de résistance noté ailleurs qu ’en amérique vs N gonorheae
Décrivez l’ABSORPTION des FQ.
- Bonne, pic en 1 heure
- Biodisponibilité:
- cipro 80%, levo 99%, moxi 90%, norflox (30- 40%)
- Absorption retardée par aliments
- Attention aux interactions
- CALCIUM
Pour quel FQ n’a-t-on pas besoin d’ajuster si INSUFFISANCE RÉNALE ?
*******
MOXIFLOXACIN
Quel FQ a la plus longue demi-vie ?
MOXIFLOXACIN
Décrivez l’AJUSTEMENT POSOLOGIQUE en INSUFFISANCE RÉNALE pour les FQ.
- CIPRO
- Si Clcr< 30 ml/min 50% ou q18-24h
- LEVO
- Clcr <49 ml/min q48h
- NORFLOXACIN
- ↓ dose 50% si Clcr< 10 ml/min
- OFLOXACIN
- Clcr 20-50ml/min: q24h; < 20 ml/min: 50% dose q24h
Les FQ ont-elles une forte liaison aux protéines plasmatiques ?
NON
< 30%
Décrivez la pénétration dans les tissus des FQ.
-
Concentration tissulaire > Cp
- Rein, prostate, foie, poumon, bile
-
Concentration tissulaire < Cp
- Salive, sécrétion bronchique, liquides, prostatiques
-
Concentrations efficaces
- Selles, urine, os
- LCR :
- 40 à 90% Cp (méninges inflammées)
- Humeur aqueuse :
- 3.8 - 25% Cp (ciprofloxacine)
- 44 - 88% Cp (ofloxacine)
Quelles FQ donne-t-on DIE ?
- Moxi
- Levo
Quelles FQ donne-t-on BID (q12h) ?
- Cipro
- Norfloxacin
- Ofloxacin
Quelles sont les CONTRE-INDICATIONS des FQ ?
- Grossesse
- Allaitement
- Enfants
Quelles sont les exceptions pour lesquelles il pourrait être acceptable de donner des FQ aux enfants ?
Quels sont les risques ?
- quelques exceptions:
- FKP, cancer, neutropénie
- Re:
- risque d’altération des cartilages
- Étude observationnelle suivi de 5 ans ne démontre pas d’altération des cartilages chez les enfants
- risque d’altération des cartilages
Quels sont les PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES des FQ ?
- Gastro-intestinaux
- Nausées, vomissements, diarrhée, (C difficile), douleur abdominale, augmentation transaminases hépatiques (AST, ALT, rare)
- SNC
- Étourdissements, céphalée, insomnie, modification de l’humeur
- Peau et muqueuses
- Éruptions cutanées, prurit
- Musculo-squelettique
- Altération de la croissance du cartilage et érosion (démontré surtout chez les chiots Beagle). Ne devraient pas être administré chez les enfants en phase de croissance.
- Tendinite, rupture tendon Achille => Si prise chronique
- Laboratoire
- Leucopénie, éosinophilie, hépatoxicité
L’association CIPRO + AINS augmente les risques de quoi ?
CONVULSIONS
=> Si pas épileptique, on le donne pareil.
Expliquer les MISES EN GARDE des FQ.
- patients atteints de myasthénie grave
- Risque de faiblesse musculaire accrue
- Difficulté respiratoire (en lien avec faiblesse musculaire.
- Fibromyalgie ?
- Anévrisme de l’aorte ? (risque doublé)
- Facteurs de risque: MVAS, HTA, Syndrome Marfan, Ehler-Danlos
Expliquer la prolongation de l’intervalle QT avec les FQ.
- Arythmies surtout si QTc > 500 msec
-
Facteurs de risque:
- Femme, hypoK, FC< 50/min, insuf. Card., digoxin, hypoMg, antiarythmique Ia ou III.
- Risque par 10M de Rx
- Cipro: 0.3 cas
- Levo : 5.4
- Moxi: ND
- Bloqueur Ikr
Quels sont les FACTEURS de risque de la prolongation de l’intervalle QT ?
Femme, hypoK, FC< 50/min, insuf. Card., digoxin, hypoMg, antiarythmique Ia ou III.
