Effet bactéri___ dépendant de la ___. Effet post antibiotique ___ à ___

Effet _bactéricide_ dépendant de la _concentration_. Effet post antibiotique _modéré_ à _prolongé_

1.14 QUINOLONES Flashcards by SQUAD PHA

Nommez les QUINOLONES de 1ère génération.

Acide nalidixique
Acide oxolinique
Cinoxacine

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Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES des QUINOLONES de 1ère génération ?

Faibles concentrations systémiques
Développement rapide de résistance
Utiles seulement dans les infections urinaires

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Décrivez les RELATIONS STRUCTURE ACTIVITÉ des QUINOLONES.

Position 1: Influence la puissance, la pharmacocinétique et le risque d’interaction avec la théophylline
Positions 2, 3 et 4: Liaison aux enzymes bactériennes et influence l’activité bactériologique.
Positions 3 et 4: responsables de la chélation des métaux divalents
Position 5: (Gr. Methoxy) activité contre les gram + et le potentiel de phototoxicité
Position 6: Fluor augmente l’activité vs ADN gyrase.
Dihalogénisation augmente le potentiel de phototoxicité
Position 7:
- selon le substitut, influence le spectre, puissance, pharmacocinétique, risque d’interaction avec la théophylline
- Gr pipérazine augmente activité vs Pseudomonas
- Pyrrolidine augmente l’activité vs gram +
- Affinité pour l’acide gamma-aminobutyrique (GABA)
Position 8:
- Fluor améliore l’absorption et t½ et phototoxicité
- Gr. Methoxy augmente activité vs streptocoque pneumoniae et réduit risuqe de résistance
- Halogène: Augmente activité vs anaérobes

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Contre quelles bactéries la CIPROFLOXACINE est-elle active ?

MSSA, Gram-négatifs et Pseudomonas

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Contre quelles bactéries la LEVOFLOXACINE est-elle active ?

Streptococcus pneumoniae,

Moins actif que ciprofloxacine contre Pseudomonas

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Contre quelles bactéries la MOXIFLOXACINE est-elle active ?

Anaérobies
Moins actif que ciprofloxacine contre Pseudomonas

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Expliquer le MÉCANISME D’ACTION des QUINOLONES.

Inhibition la réplication de l’ADN bactérien par inhibition de l’ADN gyrase (topoisomérase II et IV).
Empêche l’enroulement (supercoiling) de l’ADN dans son cycle de réplication ce qui bloque la transcription et la duplication normale de l’ADN.
À haute concentration
- Inhibition possible de la synthèse ARN

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Effet bactéri___ dépendant de la ___.
Effet post antibiotique ___ à ___

Effet bactéricide dépendant de la concentration.
Effet post antibiotique modéré à prolongé

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Quels sont les DÉTERMINANTS de l’efficacité des QUINOLONES ?

Les fluoroquinolones sont bactéricides. Les CMB sont deux à 4 fois supérieures aux CMI.
ratio Cmax : CMI
- Au moins 8-12 x CMI
- Max killing rate: 20-50 x CMI (Toxiques chez l’humain)
- Réduction paradoxale si 35-65 x CMI
- Facile à utiliser en clinique
- Meilleur pour prévenir la résistance
SSC₂₄/CMI
- Minimum 30 S pneumoniae: contesté
- Idéal: Probablement > 125 pour Gr –
- Jusqu’à 250-500 vs S aureus
SSC₂₄:CMI est meilleur que Cmax:CMI pour prédire l’efficacité
Données controversées
- Fraction libre vs [totale]
- État immunitaire
- Antibiotiques associés
- Durée de traitement
- Résistance des microorganismes

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Le ratio Cmax : CMI est meilleur pour prévenir l’efficacité que SSC : CMI.

FAUX

INVERSE

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Décrivez le SPECTRE D’ACTIVITÉ des QUINOLONES.

Règle générale: excellente activité sur les gram négatifs:
- entérobactéries, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis.
Pseudomonas aeruginosa :
- Ciprofloxacine> levofloxacine> Moxifloxacine*
Effet post-antibiotique prolongé sur les gram –
Gram + pour les molécules les plus récentes.
- Levo et moxi

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Quelle QUINOLONE est la plus efficace pour le Pseudomonas aeruginosa ?

CIPROFLOXACINE

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Quelles QUINOLONES ont un effet sur les GRAM + ?

Levo et moxi (les plus récentes)

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Quelle QUINOLONE est la plus efficace pour le Mycobacterium tuberculosis ?

Levofloxacin 1000 mg ID en association

Levo >Moxi>Gati>Oflox

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Nommez 2 nouvelles QUINOLONES qui pourrait venir sur le marché.

Dalafloxacine (Baxdela™ USA)
Prulifloxacin (pro-médicament de ulifloxacin)

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Décrivez la DALAFLOXACINE.

Large spectre
SARM enterocoque
Anaérobies
Activités comparables à ciprofloxacine sur les germes Gram négatif.
i.v. 300 mg, po 450 mg q12h
Pas sur le marché canadien encore

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Quelles sont les 2 mécanismes de RÉSISTANCE des QUINOLONES ?

Mutation qui altèrent la cible
- 2 cibles
  - ADN gyrase: 2 sous unités GyrA, GyrB
  - Topoisomérase IV: 2 sous unités: ParC, ParE,
- Cause une augmentation CMI mais qui demeurent < Cp atteintes dans l’organisme pour la plupart des bactéries sauf peut-être P. aeruginosa.
- Peut se développer en cours de traitement.
Pompe d’efflux:
- gram + et les gram – , pompes non spécifiques, énergie-dépendantes

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Certaines bactéries peuvent survivre avec seulement ADN gyrase.

VRAI

Expliquer la RÉSISTANCE BACTÉRIENNE des GRAM - aux FQ.

ADN gyrase + susceptible aux FQ que Topoisomérase IV
- Mutation survient donc surtout sur gyrA

Expliquer la RÉSISTANCE BACTÉRIENNE aux FQ des GRAM +.

Gram +: Topoisomérase IV est cible principale et la ADNgyrase est intrinsèquement moins susceptible
- Mutation survient donc surtout sur parC
- Souche S aureus et S pneumoniae hautement résistantes: Mutations additionnelles sur gyrA et parE

Comment est appelée la résistance causée par une mutation d’acides aminés sur une région de l’ADN ?

Région de détermination de la résistance aux quinolones

Quelles bactéries ont une diminution de la perméabilité aux antibiotiques grâce à des POMPES À EFFLUX ?

Pneumocoque: surtout ciprofloxacine
Pseudomonas
- Sélection lors du traitement
- Inhibée en partie in vitro par réserpine
- Inhibiteurs systémiques en développement

Quelles classes d’ATB sont touchées par la diminution de la perméabilité ?

Bêta-lactamines
imipenème
tétracyclines

Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES de la résistance aux FQ ?

Facilitée si la conc. de la FQ < CMI ou la conc. à laquelle aucun mutant n’est généré.
- « Mutant Prevention Concentration MPC »
Facilitée si exposition répétée à une FQ
Un ratio Cmax/CMI > 8 supprime l’émergence de résistance
SSC₂₄/MPC de 1 à 10 (SSC₂₄/CMI de 60 - 360) Favorise la résistance mais pas de exposition plus faible ou plus élevée : hypothèses de la fenêtre de sélection des mutants.
Le ratio anti-mutant pour la SSC/MPC serait de 58 ±35
La valeur cible du ratio peut varier selon la souche en cause.

Expliquer la résistance causée par le PLASMIDE.

* Le plasmide peut causer directement la résistance * **Cause la synthèse d’une protéine** qui protège ADN-gyrase et topoisomérase de l’inhibition causée par les FQ * Surtout étudiée chez *K pneumoniae, E coli* et autres gram négatifs

Quel ratio de FQ supprime l'émergence de résistance ?

**Cmax / CMI \> 8**

Chez quelles bactéries remarque-t-on de la résistance causée par plasmide ?

*K pneumoniae, E coli* et autres gram négatifs

Qu'est-ce qu'une RÉSISTANCE de HAUT NIVEAU ?

* Associé à **_double mécanisme et plus_** * Mutation **ADN-gyrase**: * Affecte surtout les gram - * Mutation **topoisomérase IV** * Affecte surtout les gram +

Pour quelles bactéries doit-on être vigilant à la résistance aux ATB ?

* ***P. aeruginosa, S. aureus, E coli., S pneumoniae*** * Résistance au **P aeruginosa** possible durant un traitement si monothérapie. * *Sauf si infection urinaire* * **Infections chroniques:** Fibrose kystique, plaies chroniques, infections urinaires avec sonde à demeure. * Début de résistance noté ailleurs qu ’en amérique vs N gonorheae

Décrivez l'ABSORPTION des FQ.

* Bonne, pic en 1 heure * Biodisponibilité: * cipro 80%, levo 99%, moxi 90%, norflox (30- 40%) * Absorption **retardée par aliments** * Attention aux interactions * CALCIUM

Pour quel FQ n'a-t-on pas besoin d'ajuster si INSUFFISANCE RÉNALE ? \*\*\*\*\*\*\*

**_MOXIFLOXACIN_**

Quel FQ a la plus longue demi-vie ?

MOXIFLOXACIN

Décrivez l'AJUSTEMENT POSOLOGIQUE en INSUFFISANCE RÉNALE pour les FQ.

* CIPRO * Si Clcr\< 30 ml/min 50% ou q18-24h * LEVO * Clcr \<49 ml/min q48h * NORFLOXACIN * ↓ dose 50% si Clcr\< 10 ml/min * OFLOXACIN * Clcr 20-50ml/min: q24h; \< 20 ml/min: 50% dose q24h

Les FQ ont-elles une forte liaison aux protéines plasmatiques ?

NON \< 30%

Décrivez la pénétration dans les tissus des FQ.

* **Concentration tissulaire \> Cp** * Rein, prostate, foie, poumon, bile * **Concentration tissulaire \< Cp** * Salive, sécrétion bronchique, liquides, prostatiques * **Concentrations efficaces** * Selles, urine, os * LCR : * 40 à 90% Cp (méninges inflammées) * Humeur aqueuse : * 3.8 - 25% Cp (ciprofloxacine) * 44 - 88% Cp (ofloxacine)

Quelles FQ donne-t-on DIE ?

* Moxi * Levo

Quelles FQ donne-t-on BID (q12h) ?

* Cipro * Norfloxacin * Ofloxacin

Quelles sont les CONTRE-INDICATIONS des FQ ?

* Grossesse * Allaitement * Enfants

Quelles sont les exceptions pour lesquelles il pourrait être acceptable de donner des FQ aux enfants ? Quels sont les risques ?

* quelques exceptions: * FKP, cancer, neutropénie * Re: * risque d’altération des cartilages * Étude observationnelle suivi de 5 ans ne démontre pas d’altération des cartilages chez les enfants

Quels sont les PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES des FQ ?

* Gastro-intestinaux * **Nausées, vomissements**, diarrhée, (C difficile), douleur abdominale, augmentation transaminases hépatiques (AST, ALT, *rare*) * SNC * **Étourdissements, céphalée,** insomnie, modification de l'humeur * Peau et muqueuses * Éruptions cutanées, prurit * Musculo-squelettique * Altération de la croissance du cartilage et érosion (démontré surtout chez les chiots Beagle). Ne devraient pas être administré chez les enfants en phase de croissance. * Tendinite, rupture tendon Achille =\> Si prise chronique * Laboratoire * Leucopénie, éosinophilie, hépatoxicité

L'association CIPRO + AINS augmente les risques de quoi ?

CONVULSIONS =\> *Si pas épileptique, on le donne pareil.*

Expliquer les MISES EN GARDE des FQ.

* patients atteints de myasthénie grave * Risque de faiblesse musculaire accrue * Difficulté respiratoire (en lien avec faiblesse musculaire. * Fibromyalgie ? * Anévrisme de l’aorte ? (risque doublé) * **Facteurs de risque:** MVAS, HTA, Syndrome Marfan, Ehler-Danlos

Expliquer la prolongation de l'intervalle QT avec les FQ.

* Arythmies surtout si **QTc \> 500 msec** * **Facteurs de risque:** * Femme, hypoK, FC\< 50/min, insuf. Card., digoxin, hypoMg, antiarythmique Ia ou III. * Risque par 10M de Rx * Cipro: 0.3 cas * Levo : 5.4 * Moxi: ND * Bloqueur Ikr

Quels sont les FACTEURS de risque de la prolongation de l'intervalle QT ?

Femme, hypoK, FC\< 50/min, insuf. Card., digoxin, hypoMg, antiarythmique Ia ou III.