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Huss ATB 1 > 1.13 Chimie antifongique > Flashcards

1.13 Chimie antifongique Flashcards

1
Q

Contre quelles MYCÈTES le ITRACONAZOLE est-il actif ?

A

Actif contre Aspergillus spp. et Candida spp.

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Q

Comment l’ABSORPTION de l’ITRACONAZOLE est-elle effectée ?

A

Affecté par le pH de l’estomac (bas pH favorise l’absorption) et la présence de nourriture.

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3
Q

Quelle est l’interaction entre l’ITRACONAZOLE et les CYTOCHROMES ?

A

Métabolisé par le CYP3A4

et

inhibe fortement les 3A4

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4
Q

Décrivez le SPECTRE D’ACTIVITÉ du POSACONAZOLE.

A

Large spectre d’activité et actif contre Aspergillus spp. , Candida spp. et souches résistantes.

La résistance aux azoles chez Aspergillus est entre-autre attribuée à la présence de 2 isoformes de 14 alpha-déméthylases, CYP51A et CYP51B. Aspergillus CYP51B est sensible au voriconazole et itraconazole tandis que CYP51A demeure fonctionnel. Le posaconazole est actif contre les 2 isoformes.

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5
Q

Comment est métabolisé le POSACONAZOLE ?

A

métabolisé par glucoronidation (phase II)

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6
Q

Le posaconazole est un inhibiteur de quel cytochrome ?

A

CYP3A4

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7
Q

Quels sont les MÉCANISMES DE RÉSISTANCE aux AZOLES ?

A
  • Modification de la 14- alpha-stérol déméthylase (mutation du gène ERG11 )
    • Modification d’un acide aminé à la position M220 entraîne une résistance à tous les azoles
    • Modification d’un acide aminé à la position G54 entraîne une résistance à l’itraconazole au posaconazole seulement
  • Pompes à efflux impliquées dans la résistance au fluconazole et à l’itraconazole
  • Diminution de la perméabilité de la membrane fongique
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8
Q

Décrivez l’ABSORPTION des différents AZOLES.

***

A
  • Fluconazole
    • >90%
    • Non affectée par nourriture
  • Itraconazole
    • 55%
    • Capsules : augmente avec nourriture
    • Solution : diminue avec nourriture
  • Kétoconazole
    • 75%
    • Non affectée par nourriture
  • Posaconazole
    • 10 à 45%
    • Augmente avec nourriture (jusqu’à 400%)
  • Voriconazole
    • 65-95%
    • Diminue avec nourriture
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9
Q

Décrivez le MÉTABOLISME des AZOLES.

A
  • Fluconazole
    • Hépatique faible
  • Itraconazole
    • Hépatique : majeur via CYP3A4
  • Kétoconazole
    • Hépatique faible via CYP3A4
    • Métabolites inactifs
  • Posaconazole
    • Hépatique faible : glucuronidation
    • Métabolites inactifs
  • Voriconazole
    • Hépatique via CYP2C9, 2C19 (majeur), 3A4
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10
Q

Nommez les interactions rencotnrées avec la majorité des AZOLES.

*****

A
  • AUGMENTE la concentration plasmatique de :
    • Benzodiazépine (midazolam, triazolam)
    • Cyclosporine, sirolimus, tacrolimus
    • Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
    • Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
    • Statines (atorvastatine, lovastatine, simvastatin)
    • Warfarine
  • DIMINUE la concentration plasmatique de :
    • Rifampin
    • Phénytoïne
  • Diminue la concentration de ITRACONAZOLE par :
    • Carbamazépine et phénobarbital
    • Jus de pamplemousse
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11
Q

Nommez des INHIBITEURS DE LA SYNTHÈSE DE LA PAROI.

A

échinocandines

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12
Q

Quel est le MÉCANISME D’ACTION des ÉCHINOCANDINES ?

A

inhiber la synthèse du bêta (1-3)-D-glucan, un composant essentiel de la paroi fongique.

La réduction en glucan affaiblie la paroi cellulaire menant au stress osmotique et à la lyse des cellules fongiques.

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13
Q

Contre quelles mycètes les ÉCHINOCANDINES sont-elles actives ?

A

Actives contre Candida sp. (même les résistants aux autres agents) et contre les Aspergillus azole-résistants.

Pas actives contre C. neoformans.

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14
Q

Comment administre-t-on les ÉCHINOCANDINES ?

A

en injection

Aucune n’est biodisponible oralement

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15
Q

Décrivez le métabolisme des ÉCHINOCANDINES.

A
  • Caspofungine
    • Hépatique
      • Hydrolyse d’un lien amide qui va ouvrir le cycle
      • N-acétylation
  • Micafungine
    • Hépatique
      • Hydroxylation
      • Transformation par arylsulfatase et catechol-O-méthyltransférase
  • Anidulafungine
    • Plasmatique
      • Dégradation chimique
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16
Q

Décrivez la DISTRIBUTION des ÉCHINOCANDINES.

A
  • Caspofungine
    • Majorité des organes (incluant SNC faiblement)
  • Micafungine
    • Alvéoles, épithélium pulmonaire, liquide pleural, asciite, SNC (faible)
  • Anidulafungine
    • SNC (faible)
17
Q

Décrivez l’ÉLIMINATION des ÉCHINOCANDINES.

A
  • Caspofungine
    • Rénale et fécale
  • Micafungine
    • Fécale
  • Anidulafungine
    • Fécale
18
Q

Décrivez les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES avec les ÉCHINOCANDINES.

A
19
Q

Nommez des DÉSTABILISATEURS de la membrane plasmique.

A
  • Nystatine
  • Amphotéricine B
20
Q

Pourquoi n’utilise-t-on pas la NYSTATINE par voie parentérale ?

Pourquoi l’utilise-t-on par voie orale ?

A

Parentérale : Trop toxique

Principalement utilisée topique

Très peu ou pas absorbée après administration orale, elle est utilisée pour traiter les infections de la bouche et du TGI

21
Q

Pour quelles raisons utilise-t-on l’AMPHOTÉRICINE B ?

A

Utilisée dans le traitement des infections systémiques potentiellement fatales dues à aspergillus, candida ou cryptococcus

22
Q

Comment est administrée l’AMPHOTÉRICINE B ?

A

IV

Peu absorbée PO

Ne traverse PAS la BHE.

23
Q

Quels sont les EFFETS INDÉSIRABLES de l’AMPHOTÉRICINE B ?

A

fièvre, frissons, nausées

Un traitement à long terme induit des lésions rénales (réversibles uniquement lorsque détectées précocement)

24
Q

Quel est le MÉCANISME D’ACTION de l’AMPHOTÉRICINE B ?

A
  • L’amphotéricine B et ses analogues polyéniques interagissent avec l’ergostérol dans la membrane plasmique des cellules fongiques.
  • Une fois incorporé dans la membrane, elles forment un pore (canal) via l’interaction de la partie hydrophobe (polyène) avec le stérol. La partie hydrophile formant un canal hydrophile.
  • Les pores modulent les fonctions membranaires et permettent la fuite d’électrolytes et de petites molécules menant à la mort cellulaire
25
Q

Pourquoi une administration de l’AMPHOTÉRICINE B via des LIPOSOMES pourrait en diminuer la toxicité ?

A

La raison n’est pas clair mais les hypothèses les plus probables s’explique par:

  1. la perméabilité accrue des vaisseaux sanguins au site d’infection versus les normaux et qui permet le passage des particules liposomiques et complexes lipidiques;

2 les formulations lipidiques transfèrent l’amphotéricine B plus efficacement aux cellules qui contiennent de l’ergostérol qu’aux cellules avec du cholestérol.

26
Q

Quelles sont les INDICATIONS de l’AMPHOTÉRICINE B ?

A
  • Aspergillose
  • Blastomycose
  • Candidose disséminée
  • Coccidioidomycose
  • Cryptococcose
  • Histoplasmose
  • Méningite à Cryptococcus (traitement et suppression)
  • Méningite à Coccidioides immitis, Candida spp., Sporothrix schenckii et Aspergillus spp.
  • Sporotrichose disséminée
27
Q

Décrivez la DISTRIBUTION de l’AMPHOTÉRICINE B.

A
  • Site de distribution:
    • Humeur aqueuse,
    • SNC ( ) très faible),
    • Liquide péritonéal, pleural, synovial,
    • Foie, rate, reins, poumons, myocarde
  • Liaison aux protéines plasmatiques: >90%
  • Vd: 4L/k g
28
Q

Quelles sont les INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES avec l’AMPHOTÉRICINE B ?

A
  • Peu d’interactions cliniquement significatives (pas substrat/inhibiteur/inducteur du CYP450)
  • Augmente la néphrotoxicité avec
    • aminosides
    • cyclosporine
    • tacrolimus

Huss ATB 1 (32 decks)

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