אפיגנטיקה וסרטן Flashcards
מהם שלושת סוגי האפיגנקטיה?
דנ”א מתילציה
מודיפיקציה כימית על היסטונים.
רנ”א לא מקודד.
כיצד מתווך הקשר בין מנגנוני אפיגנטיקה לבין סרטן?
באמצעות שינוי שעתוק או תרגום של גנים.
עליה באי יציבות גנומית
על איזה נקולאוטיד מתרחשת מתילציה של דנ”א?
על ציטוזין
DNMT3
אנזים המצבע מתילציה דה- נובו- על דנ”א לא ממותל.
DNMT1
אחראי על שמירת מתילציה של דנ”א בעת חלוקות דנ”א.
מי אחראי על מחיקת המתילציות?
TET
מה עושה מתילציה של דנ”א?
השתקה של גנים, דיכוי של כרומטין.
לאחר ביצוע מתילציה יש זיהוי שלו על ידי?
MBD,
הדבר מהווה פלטפורמה לגיוס חלבונים נוספים.
איפה דנ”א עובר מתילציה?
CpG אי-
במצב רגיל אין מתילציה, ולכן עובר שעתוק.
גופני גנים-
עוברים מתילציה ומונעים התחלת שעתוק מאצע גן.
אלמנטים טרנפוזומליים-
עוברים מתילציה אינטנסיבית, כך שלרוב לא פעילים.
מהו המקור של
Transposable elements
דנ”א ויראלי שעבר אינטגרציה לגנום האנושי לאורך האבולוציה.
מה קורה כאשר הגנים שמקודדים ל-Transposable elements
משועתקים?
הם יכולים לעבור רברס טרנקריפציה חזרה לדנ”א
לעבור אינטגרציה למקום אחר בגנום.
מהן ההשלכות של
Transposable elements
יצירה של גן חדש-
אם נכנס לכרומטין פעיל ופתוח.
מחיקה של גן-
כאשר הורס את מסגרת הקריאה
יצירה של שבר בדנ”א-
בזמן האינטגרציה לתוך הגנום.
איך ה-
Transposable elements
שרדו לאורך האבולציה?
לטווח הארוך- מהווים מאגר של רצפים המאפשרים לנו להתפתח.
לטווח הקצר- חשובים לבקרה על ביטוי גנים בתנאי סטרס.
מה קורה למתילציה של דנ”א בסרטן?
באופן כללי-
מתרחש היפומתילציה בסרטן
אזורים שלרוב ממותלים במצב רגיל- כעת לא יהיו.
פרומוטרים של אזורי
TS-
עוברים
היפר מתילציה.
למה מוביל המצב החדש של המילציה המתרחשת בסרטן?
לכאוס
לחוסר יציבות גנומית.
נוקלאוזום
8
היסטונים שעוטפים 150
נוקלאוטידים.
3 מתילציות
על ליזין 4
ביהסטון 3
מוביל פרומוטור פעיל
3 מתילציות
על ליזין 36
ביהסטון 3
מלמד על גופי גנים
3 מתילציות
על ליזין 27
ביהסטון 3
מרקר לכרומטין סגור, אזורים לא פעילים בגנום.
אצטילציה
על ליזין 27
ביהסטון 3
מרקר לאזורים רגולטורים אקטיבים- אינהנסורים
מה ניתן לעשות על סמך הפרופילים הגנים של המודיפיקציות?
ניתן למפות את הגנום
כלל אצבע- אצטלציה של היסטונים-
מתווכת אקטיבציה של שעתוק
מי כותב את האצטליציה?
HAT
מי קורא את האצטליציה?
BET
מי מוחק את האצטליציה?
HDAC
מה מתילציה של היסטונים
עושה?
יכולה לאקטב או לעכב
מה מתרחש בלוקמיות?
הגן
MLL
עובר טרנסלוקציה
והוא מאבד את היכולת לעשות מתילציה לליזין 4.
מצד שני מגייס
את
DOT1L
שעושה מתילציה בליזין 79.
כך נוצר אלל אחד מוטנטני ואלל אחד תקין.
ויש אקטיבציה כפולה.
שגורמת להפעלה של גני
HOX.
שהיא מונעת התמיינות של תאי דם לתאים בוגרים.
מה התפקיד של
miRNA?
עיכוב של תרגום-
באמצעות חלבון
RISC
על ידי קישור לרנ”א
וחסימה פיזית של הריבוזום.
עיכוב תרגום-
על ידי דגרדציה של
miRNA
קישור ל-
TLR
קישור לפרומוטורים
של גני מטרה
וגורם לאקטיבציה או עיכוב של גנים
מה ההקשר בין
miRNA
וסרטן מסוג
CLL?
ב-50% מהחולים יש מחיקה בכרומוזום 3, באיזורים המקודדים ל-
miRNA
בשם
MIR 15\16
המהווים גנים של
TS.
הדבר הזה גורם לכך שגן
BCL2
לא מבוקר
שהוא אנקוגן.
מוביל לכך שיש שרידות של תאים שאמורים לעבור אפופטוזיס.
בתור מה משמש
miR155?
כאונקוגן- בסרן השד
כטומר סופרסור- במלנומה
miR155 כאונקוגן
מתבטא בסרטן השד.
מעכב את תרגום הרנ”א של
VHL
כך שכמות החלבון יורדת.
תפקידו של
VHL
היא לעכב את
VEGF.
עיכוב של המעכב גורם ל-
עליה ברמות ה-
VEGF
ומתרחש אנגיוגנזה.
miR155- כטומר סופרסור
מעכב את חלבון
SKI.
תפקידו של
SKI
הוא לעכב את
RB.
ולכן פה הוא מונע את העיכוב על
RB
מה התפקיד של
lncRNA
סיגנל רגולטורי-
משעותק באינהנסור, ושולט על הסיגנל הרגולטורי מכמה מקומות שונים.
Dicoy-
משמש כפתיון של חלבונים.
קושר חלבונים שנקשרים לדנ”א ומונע מהם לעבור אקטיבציה.
מנחה חלבונים לאתר קישור.
יוצר תשתית על ידי גיוס של כמה חלבונים רגולטורים לאותו מקום.
HOTAIR
lncRNA.
גן אונקוגני המעודד סרטן.
הוא קשור חלבונים מעכבים שמעכבים את
HOXD.
HOXD- חלבון אנטי גרורתי.
הדבר גורם להפעלת גרורות.
PTEN1
lncRNA.
הוא
TS.
נמחק בהרבה סוגי סרטן.
הוא סופח אליו חלבונים שאמורים לעכב את
PTEN.
ובכך מונע עיכוב של
PTEN.
דור 1- תרופות אפיגנטיות
עיכוב של
DNMT.
עיכוב מתילציה.
מטרתה-
למנוע מתילציה על ה-
TS.
כדי שנוכל לעודד אפופטוזיס.
תרופה של דור 1-
Vidaza – DNMT inhibitor.
יש מולקולה שהיא אנלוגית לציטידין.
היא מתחרה על האתר הפעיל של
DNMT
אך היא לא עוברת מתילציה.
כך מתרחש עיכוב של מתילצית הדנ”א.
בעיה - דור 1
היא לא ספציפית, תמנע מתילציה כללית על הדנ”ע.
לכן יש הרבה תופעות לוואי.
תרופות דור 2
תרופות שמעכבות
DNMT
תרופות שמעכבות את
HDAC
תרופות שמעכבות את
HDAC
HDAC מבצע דה- אצתילציה.
מעכבים את המעכב.
ובכך גורמים להפעלה של גנים מסוג
TS.
דור 3
DNMT
בשילוב עם עימונותרפיה, כימותרפיה, וטרגט טראפי
דור 4
טרגוט של מולקולות ספציפיות.|
readers
writers
מולקולות קטנות.
pinometostat
דור -4. טרגט לכותבים
DOT1L inhibitor
DOT1L -
מתיל טרנספראז המגויס
ל-
MLL הסרטני.
מפחית מתילציה על ליזין
79 בהיסטון 3.
Tazemetostat
דור -4. טרגט לכותבים
EZH2 inhibitor.
EZH2 -
מבצע מתילציה על ליזין
27
בהיסטון 3.
ובכך מעכב
TS.
מעכבים את המעכב.
ODM-207
דור 4- טרגט לקוראים.
BRD4 inhibitor.
BRD4 הוא סוג של
BET- קורא אצטילציה.
ישנם אונקוגנים התלוים ב-
BRD4.
כאשר מעכבים את
BRD4,
הדבר מעכב את הגידול.
miRNA in cancer therapy
הוא מספיק קטן ויכול להיכנס לתאים.
miRNA עיכוב-
התרופה מונעת קישור של ה-
miRNA
לקומפלקס
RISC.
miRNAחיקוי-
לחקות TS
שהלכו לאיבוד בסרטן.
