Week 3 HC.4 - Het ABC van galvorming en cholestase Flashcards
Anatomie lever
- Kleinste eenheid + functie
- Waar vormen hepatocyten gal
- Kleinste eenheid: lobulus, hier stroomt bloed in vanuit poortader en arteriole naar centrale vene met onderweg intensieve uitwisseling met hepatocyten
- Hepatocytenvormen canaliculair membraan primaire gal, die in algemene ductus terecht komen
Samenstelling gal
- Voornamelijk ___
- Belangrijkste stof + variatie hierin
- Andere componenten + kenmerken ervan
- Voornamelijk water
- Belangrijkst: geconjugeerde galzouten, variatie in OH-groepen (sterkere of minder sterke detergentia)
- Fosfolipiden, Cholesterol (kan galstenen veroorzaken), bilirubine (afbraakstof heem), veel afvalstoffen (ne metabolisatie door hepatocyten/direct
Wat doet galblaas
-Concentratie gal in galblaas vs. plasma
Extreem concentrerend vermogen
- Concentratie kan boven 100 mM worden
- Concentratie in plasma ««<10 uM; efficiënt uitscheidings- en recirculatieproces
Hoe neemt hepatocyt gal op uit bloed
Hoe concentreert hepatocyt gal
Hoe concentreert canaliculaire membraan gal
-Opname in levercel vanuit bloed door Na-afhankelijke galzouttransporter (NTCP, SLC10A1)
In hepatocyt neemt verhouding gal in hepatocyt:bloed al sterk toe
-Canaliculaire membraan heeft ABC-transporter die galzouten van cytosol naar gal pompt
ABC-transporter
- Staat voor
- Functie
- Moleculaire bouw + beweging bij functie
- Naam galzout-transporter
- ATP-Binding Casette-transporter
- Primair actieve pompen die organische moleculen tegen hele steile gradiënt pompen
- 2x6 transmembraansegmenten die porie vormen, gaat open bij hydrolyseren ATP zodat substraat verplaatst
- Galzout exporter: ABCB11
- Nut van hele geconcentreerde galzout uitscheiding?
- Nadeel hiervan:
- Nut: oplossen van lipiden in darm, absorptie van lipiden in darm
- Nadeel: dusdanig hoge concentratie kan celmembranen oplossen (in canaliculus, waar concentratie zo hoog is)
Galzouten zijn sterke zepen omdat:
- Galzouten vormen 1, doordat ze in ___
- Deze 1 hebben (moleculaire bouw), en kunnen (nadeel)
- Galzouten vormen micellen doordat ze in canaliculi hoog geconcentreerd worden
- Deze micellen hebben hydrofobe inhoud en hydrofiele buitenkant, en kunnen zomaar fosfolipide van celmembraan extraheren en oplossen
- Wat gebeurt er als je normale cel incubeert met galzouten? Bij welke concentratie?
- Wat is de concentratie galzout in canaliculi meestal? Wat zou bij deze concentratie gebeuren?
- Bijvoorbeeld erytrocyt, er treedt cellysis op bij lage concentratie, variatie in dodelijke concentratie afhankelijk van aantal en configuratie OH-groepen
- In canaliculi ligt concentratie vaak rond 20 mM, veel galzouten kunnen bij deze concentratie cellysis veroorzaken
Beschrijf eerste ontdekking van mechanisme beschermende functie van lever tegen galzout toxiciteit
- Onder zoek naar welk eiwit?
- Wat werd in eerste instantie onderzocht? (waarom)
- Wat gebeurde er?
- Wat veroorzaakte het^?
- Waardoor kwam dit?
- Wat bleek dus?
Knockout muis voor ABCB4 om functie van eiwit te achterhalen
- Men was geïnteresseerd in transportfunctie chemotherapeutica (omdat veel tumoren transporters expressie die chemotherapeutica exporteren)
- Er gebeurde bij ABCB4 knockout niks met drugs, wel met gal –>
- Veroorzaakte leverziekte, cirrose
- Kwam door afwezigheid fosfolipiden uitscheiding –> tumorvorming
- Er bleek GEEN fosfolipide in galsamenstelling te zitten
Wat zijn de bouwstenen van celmembranen (+moleculaire opbouw)
Fosfolipiden (glycerol+2vetzuur ketens en fosfaat+kopgroep) en cholesterol
Wat is bekend over ABCB4
-Functie
-ABCB4 is een flopase; ‘flopt’ fosfatidylcholine van binnen naar buitenkant cel en exposeert het –> micel vult zich met die specifieke fosfolipide en kan anderen niet meenemen –> vervoer naar darm, afbraak door lipase, vorming nieuwe fosfolipiden Repeat
- Welke ABCB4 gerelateerde ziekte ken je? Wat is hiervan de oorzaak?
- Welke variatie op deze ziekte ken je nog meer?
-PFIC3 (Progressive Familiar Intrahepatic Cholestasis): ABCB4 mutatie, geen flops
-PFIC2: ABCB11 mutatie, überhaupt geen galzoutuitscheiding –> cholestase (vanwege osmotische rol van galzoutsecretie)
PFIC1: ATP8B1 mutatie, geen flips van fosfatidylserine. minder stevige membraan, lijkt sterk op PFIC2
Wat zijn complicaties bij PFIC3
Waardoor komt dit allemaal?
Hoe ziet een PFIC lever er microscopisch uit
Cholestase
Fibrose –> cirrose –>
Portale hypertensie
Leverfalen –> orthotopische levertransplantatie
Veroorzaakt door afwezigheid van gal fosfolipide secretie
Microscopisch veel ductulaire proliferatie en weinig parenchym
ATP8B1
- Functie + waarom doet het dit?
- Familie
- Flipase, flipt fosfatidylserine naar binnen
- Niet lid van ABC familie, lid van P-type ATPases net als calciumpompen
- Wat voor variatie bestaat er in fosfolipiden
- Wat veroorzaakt deze variatie?
- Hoe maken canaliculuscellen hier gebruikt van?
-Variatie in weerstand tegen detergentia
-Oorzaak
Glycerofosfolipiden: glycerol, fosfaat, kopgroep en 2 vetzuurketens met minstens 1 ONVERZADIGDE; hebben knik, zitten chaotisch in membraan
Spingolipiden: alleen maar verzadigd, geen knik, netjes op rijtje, maken met cholesterol heel stevig nauwelijks oplosbare membraan
-Door fosfatidylserine met ATP8B1 te flippen, blijven er buiten veel spingomyelines met cholesterol over wat erg detergentiaresistent is
