Week 3 HC.3 - Fysiologie van gal Flashcards
Noem samenstelling van gal en van alles bron en functie (5)
Galzouten (67%), hepatocyt + poortader, vormt micellen emulgeren dieet lipiden en solubilisatie vitamine A, D, E, K, B12
Cholesterol (4%), hepatocyt LDL en HDL, afvoer in gal is enige excretie
Fosfolipide (22%), hepatocyt, beschermt tegen toxiciteit galzouten en lost cholesterol op
Geconjugeerd bilirubine, ert+hepatocyt, afvoer
Electrolyten en water, hepatocyt en cholangiocyt
Synthese primaire galzouten in hepatocyt
- Oorsprong galzouten is ___, (+moleculaire bouw)
- Wat wordt met oorspronkelijke molecuul gedaan? In welke volgorde?
- Hoe heet gevormde molecuul? Wat is de pKa?
- Oorsporong galzouten is cholesterol, heeft 4 ringstructuren en apolaire staart
- Hydroxylatie (OH-groep toevoegen) aan C-7 en C-12 in alfa-configuratie (naar boven), stereospecifieke reductie dubbele binding ring, epimerisatie 3-beta OH –> 3-alfa OH, oxidatie naar zuur( in fysiologische pH geen protonen dus =zout) en verkorting zijketen
- Galzuur/zout, pKa=5
- Waarom worden galzouten geconjugeerd?
- Hoe worden galzouten geconjugeerd?
- Hoe heet molecuul na conjugatie? Wat is de pKa?
- Gevormde isopeptide binding bij conjugatie is resistent tegen carboxypeptidases uit pancreas en maakt molecuul hydrofieler
- Conjugatie met glycine of taurine, binden aan eind zuur/COO groep van cholesterol/cholaat, vormen soort CONH-groep/isopeptide binding (niet echt peptide)
- Na binding: glycocholaat (pKa=3,8), taurocholaat (pKa<2)
Beschrijf 3D structuur galzout
Hoe heet zo een molecuul?
Alle OH- en andere hydrofile groepen aan 1 kant van vlak molecuul –> ene kant polair/hydrofiel, andere kant apolair/hydrofoob
Dit is een amfoteer molecuul: gemengd lipo- en hydrofiel = emulgator
- Waar worden galmicellen gevormd? Waarom hier?
- Hoe vormen de galmicellen
-Galzouten uitgescheiden door lever –> concentratie galzouten in galgangen loopt sterk op tot CMC (kritische micellaire concentratie ~2-5 mM)
Concentratie in gal > CMC, concentratie in hepatocyt «_space;CMC
-Vanaf CMC neemt galmicelconcentratie toe en blijft galzoutconcentratie grofweg zelfde: in groepen (minstens vier, vaak veel meer) met hydrofobe kant naar elkaar toe, hydrofiele kant naar buiten; micellen heel goed oplosbaar
Beschrijf 3D structuur galmicel
Schijfvormige hom micellen mt binnenin hydrofobe dele/staarten en buiten hydrofiele delen/koppen
Secretie galmicelcomponenten door hepatocyt
- Aandeel nieuwe synthese en gecyclede deel
- Waar komt recirculerende deel vandaan?
- Waarmee wordt gal verreikt door hepatocyt en cholangiocyten? Met welke transporteurs?
-Weinig neosynthese, groot deel gerecycled: 0,5-0,8 de novo, bestaande deel 5-8 gram
-Cyclus: excretie in canaliculi –> galwegen –> duodenum –> heropname in darmen –> v. porta repeat
-Hepatocyt canaliculaire zijde: BSEP (bile salt export pump) voor galzouten, Sterolin voor cholesterol, MDR3 (Multi Drug Resistance protein) voor fosfolipiden
Cholangiocyten: bicarbonaatrijke vloeistof (secretine –> cAMP gemedieerde activatie CFTR –> Cl gemedieerde bicarbonaat export, Na en H2O mee)
Verder zijn er om galzouten uit portale bloed te halen 2 transporteur-kanalen
Welke galflow componenten zijn er (3)?
+probleem bij CF
- Galzout-afhankelijk, canaliculair: bij actieve galzoutsecretie gaat osmotisch water mee = choleretisch effect, 7-10 microL/micromol galzout)
- Galzout onafhankelijk, canaliculair: constante vochsecretie door hepatocyten, 1/3 van flow)
- Galzout onafhankelijk, ductulair (CFTR-afhankelijk); secretie cholangiocyten, 1/3 flow
Bij CF is gal viskeuzer door probleem ductulaire secretie (CFTR) –> risico cholestase
- Waar vindt deconjugatie galzouten door darmflora plaats?
- Hoe?
- Wat gebeurt ermee?
- Distale ileum en colon
- Bacteriën zetten om: knippen glycine/taurine af met speciale enzymen (menselijke proteases kunnen isopeptide-binding niet knippen, zodat galzout onbeschadigd door darmstelsel kan)
- Gedeconjugeerde galzouten zijn hydrofober, gaan makkelijk over membraan –> resorptie (passief via diffusie)
Dehydroxylering galzouten door darmflora
- Waar vindt dit plaats
- Wat is dus uiteindelijke (moleculaire) leven van galzout?
- Gebeurt in distale ileum/colon
- Cholesterol –> primair galzouten met 7-alfa configuratie (alle OH-groepenalfa) –> door bacteriën secundaire en tertiaire galzouten zoals ursodesoxycholaat/zuur
- Hoe ziet ursodiol er moleculair uit
- Eigenschappen molecuul
- Etymologie en gebruik (+voordelen)
-Lijkt op primair galzuur, heeft 3-alfa en 7-BETA-configuratie
-Hydrofiel, niet amfoteer, niet toxisch
-Urso komt van ijsbeer, UDCA is berengal
Ander gal, omdat in winterslaap verlaagde galflow cholestase voorkomen moet worden
Kan synthetisch gemaakt worden –> oraal galzout voor cholestase, galstenen
Voordelen: choleretisch effect↑ –> spoelt galwegen/stenen door, Remt de novo synthese ‘toxisch’ endogeen galzout, is niet hepato-toxisch
Beschrijf volledige entero-hepatische cyclus van galzouten
• 0,8 gram de novo synthese van galzouten per dag –>
• Conjugatie van geproduceerd en gereabsorbeerd galzout –>
• Komt terecht in duodenum, klein beetje passieve diffusie heropname (5%) via vena porta –>
○ Meestal defecte, niet-geconjugeerde of verkeerd-geconfigureerde galzouten
• Grootste deel gaat door de darm en emulgeert vetten en lost vetplosbare vitamines op –>
• Distale 1/3 van ileum, vetten al afgevoerd, lege galmicellen over, galzouten secundair actief opgenomen door IBAT (intestinal bile acid transporter) (80%, afvoer via poortader) –>
• 5% in colon gedeconjugeerd door bacteriën, wordt apolair via passieve diffusie opgenomen en afgevoerd via poortader ->
• 0,8 gram/dag (3-6%) komt in feces, dit is de ENIGE manier waarop wij cholesterol kwijt kunnen raken (via gal
Deze cyclus draait 4-12x per dag met telkens 3 gram galzout = 12-36 g/dag cyclus
-Hoe vindt terugresoorptie plaats van galzouten
-In ileum: IBAT (intestinal bile acid transporter)
Secundair actief via natrium opname van geconjugeerde galzouten
OF
In jejunum/colon: passieve opname via diffusie van gedeconjugeerde galzouten
In beide gevallen: intracellulair aan carrier gekoppeld en afgegeven aan v porta
Galvorming in drie stappen
- Secretie door hepatocyten in canaliculi
- Transport en toevoeging HCO3- rijke vloeistof
^^=900 ml/dag - opslag in galblaas (50% productie in interdigestieve fase)
Regulatie galzout synthese is reciproque met ___
- Normaal: ___
- Bij verandering in aandeel gerecycled galzout (weinig vs teveel)
Regulatie galzout synthese is reciproque met aanbod van poortader
-Normaal: 30 g/dag secretie door lever 9waarvan 0,8 de novo)
-Bij verandering
○ Weinig: synthese ophogen
Tot 10x verhoogd bij galzout resorptiestoornis in ileum (IBAT) (resectie, M Crohn)
○ Teveel: synhese verlagen
Tot 80-90% verlaag bij galzout voeding (UDCA, ursodiol)
