Week 3 HC.3 - Fysiologie van gal Flashcards
Noem samenstelling van gal en van alles bron en functie (5)
Galzouten (67%), hepatocyt + poortader, vormt micellen emulgeren dieet lipiden en solubilisatie vitamine A, D, E, K, B12
Cholesterol (4%), hepatocyt LDL en HDL, afvoer in gal is enige excretie
Fosfolipide (22%), hepatocyt, beschermt tegen toxiciteit galzouten en lost cholesterol op
Geconjugeerd bilirubine, ert+hepatocyt, afvoer
Electrolyten en water, hepatocyt en cholangiocyt
Synthese primaire galzouten in hepatocyt
- Oorsprong galzouten is ___, (+moleculaire bouw)
- Wat wordt met oorspronkelijke molecuul gedaan? In welke volgorde?
- Hoe heet gevormde molecuul? Wat is de pKa?
- Oorsporong galzouten is cholesterol, heeft 4 ringstructuren en apolaire staart
- Hydroxylatie (OH-groep toevoegen) aan C-7 en C-12 in alfa-configuratie (naar boven), stereospecifieke reductie dubbele binding ring, epimerisatie 3-beta OH –> 3-alfa OH, oxidatie naar zuur( in fysiologische pH geen protonen dus =zout) en verkorting zijketen
- Galzuur/zout, pKa=5
- Waarom worden galzouten geconjugeerd?
- Hoe worden galzouten geconjugeerd?
- Hoe heet molecuul na conjugatie? Wat is de pKa?
- Gevormde isopeptide binding bij conjugatie is resistent tegen carboxypeptidases uit pancreas en maakt molecuul hydrofieler
- Conjugatie met glycine of taurine, binden aan eind zuur/COO groep van cholesterol/cholaat, vormen soort CONH-groep/isopeptide binding (niet echt peptide)
- Na binding: glycocholaat (pKa=3,8), taurocholaat (pKa<2)
Beschrijf 3D structuur galzout
Hoe heet zo een molecuul?
Alle OH- en andere hydrofile groepen aan 1 kant van vlak molecuul –> ene kant polair/hydrofiel, andere kant apolair/hydrofoob
Dit is een amfoteer molecuul: gemengd lipo- en hydrofiel = emulgator
- Waar worden galmicellen gevormd? Waarom hier?
- Hoe vormen de galmicellen
-Galzouten uitgescheiden door lever –> concentratie galzouten in galgangen loopt sterk op tot CMC (kritische micellaire concentratie ~2-5 mM)
Concentratie in gal > CMC, concentratie in hepatocyt «_space;CMC
-Vanaf CMC neemt galmicelconcentratie toe en blijft galzoutconcentratie grofweg zelfde: in groepen (minstens vier, vaak veel meer) met hydrofobe kant naar elkaar toe, hydrofiele kant naar buiten; micellen heel goed oplosbaar
Beschrijf 3D structuur galmicel
Schijfvormige hom micellen mt binnenin hydrofobe dele/staarten en buiten hydrofiele delen/koppen
Secretie galmicelcomponenten door hepatocyt
- Aandeel nieuwe synthese en gecyclede deel
- Waar komt recirculerende deel vandaan?
- Waarmee wordt gal verreikt door hepatocyt en cholangiocyten? Met welke transporteurs?
-Weinig neosynthese, groot deel gerecycled: 0,5-0,8 de novo, bestaande deel 5-8 gram
-Cyclus: excretie in canaliculi –> galwegen –> duodenum –> heropname in darmen –> v. porta repeat
-Hepatocyt canaliculaire zijde: BSEP (bile salt export pump) voor galzouten, Sterolin voor cholesterol, MDR3 (Multi Drug Resistance protein) voor fosfolipiden
Cholangiocyten: bicarbonaatrijke vloeistof (secretine –> cAMP gemedieerde activatie CFTR –> Cl gemedieerde bicarbonaat export, Na en H2O mee)
Verder zijn er om galzouten uit portale bloed te halen 2 transporteur-kanalen
Welke galflow componenten zijn er (3)?
+probleem bij CF
- Galzout-afhankelijk, canaliculair: bij actieve galzoutsecretie gaat osmotisch water mee = choleretisch effect, 7-10 microL/micromol galzout)
- Galzout onafhankelijk, canaliculair: constante vochsecretie door hepatocyten, 1/3 van flow)
- Galzout onafhankelijk, ductulair (CFTR-afhankelijk); secretie cholangiocyten, 1/3 flow
Bij CF is gal viskeuzer door probleem ductulaire secretie (CFTR) –> risico cholestase
- Waar vindt deconjugatie galzouten door darmflora plaats?
- Hoe?
- Wat gebeurt ermee?
- Distale ileum en colon
- Bacteriën zetten om: knippen glycine/taurine af met speciale enzymen (menselijke proteases kunnen isopeptide-binding niet knippen, zodat galzout onbeschadigd door darmstelsel kan)
- Gedeconjugeerde galzouten zijn hydrofober, gaan makkelijk over membraan –> resorptie (passief via diffusie)
Dehydroxylering galzouten door darmflora
- Waar vindt dit plaats
- Wat is dus uiteindelijke (moleculaire) leven van galzout?
- Gebeurt in distale ileum/colon
- Cholesterol –> primair galzouten met 7-alfa configuratie (alle OH-groepenalfa) –> door bacteriën secundaire en tertiaire galzouten zoals ursodesoxycholaat/zuur
- Hoe ziet ursodiol er moleculair uit
- Eigenschappen molecuul
- Etymologie en gebruik (+voordelen)
-Lijkt op primair galzuur, heeft 3-alfa en 7-BETA-configuratie
-Hydrofiel, niet amfoteer, niet toxisch
-Urso komt van ijsbeer, UDCA is berengal
Ander gal, omdat in winterslaap verlaagde galflow cholestase voorkomen moet worden
Kan synthetisch gemaakt worden –> oraal galzout voor cholestase, galstenen
Voordelen: choleretisch effect↑ –> spoelt galwegen/stenen door, Remt de novo synthese ‘toxisch’ endogeen galzout, is niet hepato-toxisch
Beschrijf volledige entero-hepatische cyclus van galzouten
• 0,8 gram de novo synthese van galzouten per dag –>
• Conjugatie van geproduceerd en gereabsorbeerd galzout –>
• Komt terecht in duodenum, klein beetje passieve diffusie heropname (5%) via vena porta –>
○ Meestal defecte, niet-geconjugeerde of verkeerd-geconfigureerde galzouten
• Grootste deel gaat door de darm en emulgeert vetten en lost vetplosbare vitamines op –>
• Distale 1/3 van ileum, vetten al afgevoerd, lege galmicellen over, galzouten secundair actief opgenomen door IBAT (intestinal bile acid transporter) (80%, afvoer via poortader) –>
• 5% in colon gedeconjugeerd door bacteriën, wordt apolair via passieve diffusie opgenomen en afgevoerd via poortader ->
• 0,8 gram/dag (3-6%) komt in feces, dit is de ENIGE manier waarop wij cholesterol kwijt kunnen raken (via gal
Deze cyclus draait 4-12x per dag met telkens 3 gram galzout = 12-36 g/dag cyclus
-Hoe vindt terugresoorptie plaats van galzouten
-In ileum: IBAT (intestinal bile acid transporter)
Secundair actief via natrium opname van geconjugeerde galzouten
OF
In jejunum/colon: passieve opname via diffusie van gedeconjugeerde galzouten
In beide gevallen: intracellulair aan carrier gekoppeld en afgegeven aan v porta
Galvorming in drie stappen
- Secretie door hepatocyten in canaliculi
- Transport en toevoeging HCO3- rijke vloeistof
^^=900 ml/dag - opslag in galblaas (50% productie in interdigestieve fase)
Regulatie galzout synthese is reciproque met ___
- Normaal: ___
- Bij verandering in aandeel gerecycled galzout (weinig vs teveel)
Regulatie galzout synthese is reciproque met aanbod van poortader
-Normaal: 30 g/dag secretie door lever 9waarvan 0,8 de novo)
-Bij verandering
○ Weinig: synthese ophogen
Tot 10x verhoogd bij galzout resorptiestoornis in ileum (IBAT) (resectie, M Crohn)
○ Teveel: synhese verlagen
Tot 80-90% verlaag bij galzout voeding (UDCA, ursodiol)
Hoe wordt bicarbonaat secretie van canaliculi epitheel aan gal gereguleerd?
• Hormonale regulatie van de secretie van bicarbonaat rijke vloeistof via
○ Secretine, VIP en glucagon
○ Binden aan receptoren –> cAMP gemedieerde acivatie van CFTR, Cl naar lumen –> bicarbonaat uitgewisseld tegen luminaal Cl (secundair actief)
§ Natrium en water paracellulair passief mee
Indirecte remming door somatostatine
Wat gebeurt met gal in galblaas
Isotone vloeistof reabsorptie door galblaas epitheel
- 10-20 voudige concentratie
- verlaging pH (zodat Ca-zouten opgelost blijven bij de sterke toename in concentratie door vloeistofonttrekking)
- Gebeurt door Na/H- en Cl/bicarbonaat exchanger
Regulatie vulling galblaas
- Opslag hangt af van___ en ___
- Belangrijk in regulatie ___ (+waarom)
Opslag hangt af van relatieve druk in galgang en vullingstoestand galblaas
-Belangrijk in regulatie: sphincter van Oddi
Bij sluiten –> gal naar galblaas, bij openen –> galblaas trekt samen
Regulatie gal vervoer gastrische fase
Maagrekking –> vagovagale reflexboog:
• Sphincter van Oddrelaxatie (via VIP/NO)
• Contractie galblaas (via Ach)
• En meer
Betrokken hormoon: cystocholekinine
○ Afgifte door duodenum
○ Activeert vagale reflex en werkt direct op sphincter
Wanneer gaat CCK omhoog? Waarmee gaat dit gepaard?
CCK omhoog kort na maaltijd, gepaard met afname druk in sphincter van Oddi en volume galblaas
