Week 2 HC.5 - Exocriene pancreas insufficiëntie

Question 1

-Functies exocriene pancreas (2)

Answer 1

Secretie spijsverteringsenzymen in duodenum
○ Eiwitafbrekende (proteolytische) pro-enzymen: trypsinogeen, chymo-trypsinogeen, pro-elastase, pro-carboxypeptidases
Omdat de pancreas ook uit organische moleculen. afgifte als pro-enzymen moeten nog geactiveerd worden
○ Vetafbrekende (lipolytische) enzymen: pancreas lipase, pro-colipase
○ Koolhydraat afbrekende (glycosidische) enzymen: alfa-amylase

Secretie bicarbonaat in duodenum (~1,5L/dag
○ Voorkomt zuurschade darmwand (ulcera)
○ Zorgt voor optimale pH (>6) voor digestieve enzymen in het duodenum

Question 2

In welke 2 soorten worden exocriene pancreasklieren ingedeeld? Wat doen deze en waardoor gereguleerd?

Answer 2

In acinair deel worden enzymen afgegeven
○ Gereguleerd door cholesystokinine
In ductulair gedeelte wordt bicarbonaatrijke vloeistof afgegeven
○ Gereguleerd door secretine

Question 3

Wat kan je aan pancreassecreet afleiden?

Answer 3

Groot volume: veel secretine
Veel bicarbonaat: veel secretine
-Veel eiwit: veel CCK (eiwit=enzymen)

Question 4

Wat zijn alle functies van secretine

Answer 4

Remt direct pariëtale cel en stimuleert bicarbonaatsecretie in duodenum, secretine wordt afgegeven bij zure pH in duodenum

Question 5

Functies acinaire pancreascel

-Wat betekent dit voor celorganellen?

Answer 5

Enzym synthese, opslag en secretie
-Veel rER waar secretie plaatsvindt, groot golgisysteem, veel eiwitgevulde blaasjes (zymogeen granluae) die bij fusie inhoud afgeven (via hit and run)

Question 6

Regulatie van acinaire secretie in pancreas

• key regulatoren en versterkers
• Signaaltransductie

Answer 6

-Ach en CCK zijn ‘key’ regulatoren; ACh is permissive voor CCK
Secretine potentieert effect via cAMP
-Signalering begint bij binding CCK en Ach –> signalering via Ca (sneller dan cAMP in maag) –> exocytose van enzymen

Question 7

Regulatie ductulaire secreite in pancreas

• Wat is secreet?
• Hoe is werking van afgifte?
• Hoe gereguleerd?

Answer 7

-Secretie van bicarbonaatrijke vloeistof
-Centraal in apicale zijde: CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductant Regulator
=gereguleerd
Wanneer open: laat Cl- naar buiten, wordt daarna uitgewisseld tegen bicarbonaat via exchanger en recirculeert
Tegelijk gaan natrium en water (elektroneutraal+osmose) paracellulair mee
-Luminocriene regulatie: coördineert acinaire en ductulaire secretie via guanyline (opent CFTR kanaal)
Endocriene regulatie: koppelt HCl toevoer aan bicarbonaat secretie via secretine (cAMP gemedieerd, opent regulatoire unit van CFTR)
Inhibitie CFTR door somatostatine

Question 8

Hoe is regulatie van pancreassecretie bij verschillende fases (3)

Answer 8

Cefale fase: proeven, ruiken, zien
Activatie n. vagus, stimulatie pancreas
○ Stimuleert 50% pancreasactiviteit

Gastrische fase: bolus in maag
Vagovagale reflexen en gastrine
○ Onbelangrijk, 10% contributie

Intestinale fase: bolus in duodenum
90% van maximale respons
In duodenum epitheel zitten 2 celtypen die hormonen afgeven:
○ I-cel: afgifte cholecystokinine (activatie acini)
Gestimuleerd door vetzuren, aminozure, peptides, CCK-RF (cholesystokinine-releasing factor)
§ CCK-RF wordt tonisch (=continu) afgegeven door andere cellen in duodenum
○ S-cel: geeft secretine af (activatie CFTR)
Gestimuleerd door lage pH (<4,5)
Deze 2 cellen zijn de centrale regulatoren van pancreasfunctie

Question 9

Bicarbonaat secretie is evenredig met ___

-Proces hierbij

Answer 9

Bicarbonaat secretie is evenredig met zuurbelasting in duodenum
-S-cel in zuur milieu –> secretine afgifte –> afgifte bicarbonaat door duct-cel –> bicarbonaat komt in duodenum via papil van Vater en neutraliseert proton, remt secretine afgifte

Question 10

Pancreasenzymsecretie stopt na ___

-Proces hierbij

Answer 10

Pancreasenzymsecretie stopt na afbraak voedingseiwit in duodenum
-Activatie I-cel door CCK-RF (tonisch) en voedselafbraakproducten in lumen bij epitheel –> Cholecystokinine afgifte door I-cel –> stimuleert acinaire pancreas tot afgifte verterende enzymen –> verterende enzymen komen terecht in duodenum, afbraak van voedingseiwitten –> trypsine gaat CCK-RF afbreken, minder CCK afgifte etc.

Question 11

Wat zijn 4 beschermingsmechanismen ter preventie pancreaszelfvertering?

Answer 11

• Zymogenen worden in een inactieve (pro-) vorm aangemaakt
○ Moet een stuk van afgeknipt worden voordat het actief is
○ Voor alle pancreas-enzymen, behalve lipase (heeft pro-lipase nodig, wordt in pro-vorm gemaakt)
(uitzondering: lipase en a-amylase)
• Cellulaire sequestratie van zymogenen in granulae
• Verpakt tezamen met trypsin inhibitor (TI)
○ Werkt goed in kleine volume van pancreaas duct, wanneer oplossing in duodenum komt is volume te groot en is concentratie te laag voor functie
• Zymogeen secretie en activering in gescheiden anatomische compartimenten
○ In duodenum wand zit enterokinase met als enige substraat trypsinogeen
○ Enterokinase knipt stukje van trypsinogeen af –> omzetting actief trypsine
○ Actief trypsine activeert alle andere pro-enzymen
(enterokinase exclusief in duodenum)

Question 12

• Hoe wordt trypsine inactief gehouden?
• Waardoor wordt trypsinogeen geactiveerd?
• Wat doet actief trypsine?

Answer 12

• Trypsine heeft active site met veel positief geladen groepen, wordt in trypsinogeen vorm geïnhibeerd door negatief-geladen groepen aan N-terminus die zich hier overheen vouwen
• Enterokinase heeft 1 fysiologisch substraat: trypsinogeen, knipt negatieve sequentie af –> active site ontbloot
• Active site verbreekt eiwitketens en activeert hiermee andere pro-enzymen (chymotrypsinogeen, pro-elastase, trypsinogeen zelf etc.

Question 13

In welke functionele delen wordt pancreas ingedeeld? Wat voor cellen zitten daar?

Answer 13

• Endocrien
○ Alpha en beta cellen
○ Alpha-cellen produceren glucagon
○ Beta-cellen produceren insuline
• Exocriene secretie
○ Acinaire cellen produceren verteringsenzymen
○ Duct-cellen produceren bicarbonaat

Question 14

Exocriene secretie van pancreas

• __% pancreas bestaat uit acini
• ___L vloeistof excretie per dag
• secreet van acinus
• secreet van ductus

Answer 14

• 80% pancreas bestaat uit acini
• 1-2,5L vloeistof excretie per dag
• Acinus: verteringsenzymen (amylase, lipase, protease)
• Ductus: vLOEISTOF en bicarbonaat (Na, K, Cl en Bicarbonaat)

Question 15

Noem afkomst en alle functies van CCK

Answer 15

Komt uit I-cellen in duodenum
Stimuleert D-cellen voor somatostatine en pancreasacini tot afgifte enzymen
cholecysto = galblaas, kinine=beweging

Question 16

Pancreas respons op normaal dieet

• Pancreas secretie in rust
• Pancreas secretie bij maaltijd

Answer 16

Ook in vaste fase worden enzymen door pancreas gesecreneerd, gerelateerd aan motiliteit
○ Komt door MMC, migrating motor complex: elektrische activiteit in GI-tract in reguliere cyclus tijdens vasten, eerst geen contracties, daarna opbouwen naar meer contracties
○ Synchroon hiermee vindt secretie plaats in pancreas, neemt toe met 100-500 amylase units per minuut

Bij normale maaltijd neemt secretie enorm toe.
Secretie neemt binnen half uur al 5-6x toe
○ Pancreas enzymen worden in paralel gesecreteerd
○ Maximale waarde binnen eerste postprandiale uur
○ Onderhouden toename voor 3-4 uur

Question 17

Definitie exocriene pancreas insufficiëntie

• wat NIET
• wat WEL

Answer 17

• =/= verminderde enzym secretie
Pancreas functie is NIET pancreassecretie
• =maldigestie
Exocriene pancreas is niet in staat om normaal voedsel te verteren

Question 18

Oorzaken exocriene pancreas insufficiëntie

Answer 18

• Verminderde pancreassecretie (belangrijkste en bekendste oorzaak) (bij)
○ Pancreatitis (acuut, chronisch)
○ Tumor (obstructie van ductus pancreaticus
• Post-chirurgisch
○ Pancreas chirurgie
○ Roux-en-Y
• Beschadigd intestinaal milieu
○ Coeliac ziekte
○ Ziekte van Crohn
○ Zollinger-Ellison (teveel zuursecretie)

Question 19

Acute pancreatitis

• Wat gebeurt er
• Klinische definitie
• Belangrijkste oorzaak
• Risico pancreasinsufficiëntie & risicofactor voor___

Answer 19

• Ontstekingsreactie van de pancreas met variërende betrokkenheid van omliggende weefsels
• Klinische definitie
○ Symptomen (buikpijn)
○ Serum amylase/lipase >3x ULN
○ Radiologische afbeelding overeenkomend met pancreatitis (loopt meestal aantal dagen achter, niet zo acuut dus)
• Belangrijkste oorzaak: galstenen en alcohol
• Risico op pancreasinsufficiëntie: 27,1% uiteindelijk
○ Risicofactoren: necrotiserende pancreatitis, ernstige pancreatitis, alcoholische pancreatitis

Question 20

Chronische pancreatitis

• Relatie exocriene pancreas insufficiëntie
• Incidentie
• Wat gebeurt er
• Histologische kenmerken
• Klinische definities (symptomen, problemen, radiologisch beeld)
• Vaak voorkomende oorzaken

Answer 20

-Hoofdoorzaak exocriene pancreasinsufficiëntie
• Incidentie: 4-5/100.000/jaar
• Fibro-inflammatoir syndroom waarbij repeterende episodes van ontsteking leiden tot irreversibele pancreas-weefselschade
• Histologische kenmerken: chronisch irreversibele schade (calcificaties, fibrose)
• Klinische definities:
○ Symptomen: buikpijn
○ Insufficiënties (exocrien/endocrien)
○ Radiologisch beeld passend bij chronische pancreatitis (calcificatie en atrofie)
• Vaak voorkomende oorzaken
○ Toxisch (alcohol, roken)
○ Tropisch (India, Indonesië, Afrika)
○ Genetisch (PRSS1)
○ Auto-immuun pancreatitis

Question 21

Wanneer treedt er malabsorptie op bij chronische pancreatitis

Answer 21

• Pancreas heeft een hele grote overproductie
• Malabsorptie treedt pas op wanneer de capaciteit voor enzymsecretie verminderd is met >90%
• Bijvoorbeeld voor vetten:
○ Als lipase productie >10% is, zit er een fysiologische hoeveelheid vet in ontlasting
○ Pas daaronder neemt de hoeveelheid heeeeeel snel sterk toe
○ Er wordt naar lipase gekeken omdat dit enzym het meest gevoelig is voor insufficiëntie, trypsinogeen problemen moeten bijvoorbeeld langer ontwikkelen

Question 22

Risico op exocriene insufficiëntie bij chronische pancreatitis

Answer 22

Over het algemeen: als je op radiologisch beeld gecalcificeerde pancreas/uitgezette ductus ziet, dat de kans >80% is dat zij een exocriene insufficiëntie hebben

Question 23

-Welke mechanismen veroorzaken vaak maldigestie (exocriene insufficiëntie)

Answer 23

• Vaak bij operatie waarbij duodenum niet direct aan maag zit
• Impact op pancreas secretie
○ Gedeeltelijk verminderde secretie doordat n. vagus is aangedaan/hormonale stimulatie is verminderd
○ Maar voornamelijk door postcibale asynchronie; asynchronie tussen waar eten terecht komt en waar pancreas enzymsecretie plaatsvindt
○ Of door functionele verandering waarbij deel pancreas is verwijderd/onderliggende ziekte

Question 24

• Wat gebeurt er bij coeliakie
• Samenstelling faeces
• -Behandeling
• -Werking
• Probleem bij analyse faeces

Answer 24

• Bij coeliakie zie je inflammatie in duodenum
• In 30% van de mensen met glutenvrij dieet zie je alsnog diarree met een laag faecaal elastase ondanks dieet
○ Doen het vaak beter met enzym-suppletie
○ Komt door verminderde endogene stimulatie door atrofische mucosa –> minder CCK en secretine afgifte
Kan herstellen, als inflammatie verbetert neemt insufficiëntie af en kunnen patiënten stoppen met tabletten
• OVERIGENS kan faeces elastase fout-positief zijn bij diarree door verdunning

Question 25

Symptomen bij mensen met exocriene insufficiëntie

Answer 25

• Buikpijn/kramp
  
  • Gewichtsverlies (denk aan andere oorzaken zoals pijnlijke pancreatitis (minder intake), concomitant ziekten (kanker), chronische ernstige alcoholisme)
  • Steatorroe;; vettige, luchtige stinkende volumineuze ontlasting
  • Vetoplosbare vitamines

Question 26

Indeling testen bij exocriene insufficiëntie

Answer 26

• Directe testen
		○ Verzameling van pancreas secreties na intraveneuze toediening van secretagoog  (CCK of secretine)
	• Indirecte testen
		○ Van de Kamer test (golden standard)
		Kwantificatie van coëfficiënt van vet absorptie na fecale vet bepaling
		○ A mixed C-triglyceride adem test
		Gelabeled substraat
		○ Feces elastase

Question 27

Hoe werkt directe test voor exocriene insufficiëntie

-Nadelen

Answer 27

• Hormonale stimulatie met CCK of secretine
• Plaatsen van oroduodenale buis om pancreassappen op te vangen
• Invasief; iets inspuiten en pancreassappen via endoscopie en katheter opvangen
○ Daarom eigenlijk alleen in studieverband gebruikt
• Nadelen
○ Invasief
○ Objectificatie van irrelevante milde exocriene insufficiëntie

Question 28

Van de kamer test bij exocriene insufficiëntie

Answer 28

• Lastig: houden aan fors dieet met 100g vet (veel) gedurende 5 dagen
Ook moet alle ontlasting worden verzameld over de laatste 3 dagen
• In gezonde mensen: <7% van vet dosis in ontlasting
• Nadelen
○ Precieze bepaling van vet content in dieet is lastig
○ Moeilijke compliantie
○ Moeite met verwerking in lab (naar)

Question 29

Ademtest bij exocriene insufficiëntie

Answer 29

• Maaltijd eten met gelabeled substraat (13C), wordt in duodenum gehydrolyseerd door pancreas enzymen, metabolieten (13C) worden gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden via de longen (13CO2)
  
  • Dit kan je meten in uitademingslucht
  • Ademtest verbetert zichtbaar bij enzymsuppletie

Question 30

Faeces elastase test bij exocriene insufficiëntie

• Werking/Reden/Idk
• Voordelen
• Nadelen

Answer 30

• Elastase is enzym van de proteases
• Blijft instabiel tijdens intestinale voortgang
• Werking van enzymsuppletie kan hiermee niet gemeten worden; suppletie is van varkensmateriaal, met test alleen menselijk materiaal gemeten
• Voordelen
○ Simpel en goedkoop
○ Altijd beschikbaar
• Nadelen
○ Vals-positieve resultaten bij waterige diarree (verdunning)
○ Detecteert alleen ernstige pancreas insufficiëntie

Question 31

Behandeling van exocriene insufficiëntie

• Doelen
• Behandeling
• Lifestyle
• Ander advies

Answer 31

• Doelen:
○ Symptomen gerelateerd aan maldigestie wegnemen
○ Normale nutritionele status bereieken
• Vaak met enzymsuppletie
• Belangrijk dat mensen stoppen met roken en alcohol, vanwege negatieve invloed op therapie EN onderliggende ziekte
• Advies voor kleinere maaltijden, hoeft niet altijd

Question 32

Enzymsuppletie bij exocriene insufficiëntie

• Kenmerk capsule
• Afkomstig van ___
• Wanneer innemen
• Dosering
• Wat doen bij andere vormen voeding/slikproblemen
• Als niet succesvol?

Answer 32

• Capsules (werken beter dan tabletten) met enzymen gecoat met ‘enteric’
○ Enterische coating om pH barrière te overkomen
○ Dissociati bij pH <5,5
• Alle beschikbare PERT zijn afkomstig van varkens
○ Niet geschikt bij sommige geloven
• PERT moet gespreid worden tijdens een maaltijd
○ Minder abdominale symptomen en meer gewichtstoename
• Start vaak met dosis van 50.000 eenheden lipase bij maaltijden en 25.000 bij snacks
○ Geen maximum, maar meer dan 100.00 kan misselijkheid, braken en buikpijn veroorzaken)
• Bij bijvoorbeeld sondevoeding: capsule openen, innemen met zuur voedsel (sinaasappelsap) en snel wegspoelen met water om ulcer te voorkomen
• Als niet succesvol: PPI remmen
○ Neutraliseert maagzuur en verbetert pancreas enzymfunctie (pH>5,5 capsyle enzym release)

Question 33

Hpe beoordeel je effect van enzymsuppletie bij pancreasinsufficiëntie

Answer 33

Gewicht beoordelen
Compliantie bij chronische medicatie
Bloedonderzoek
Vaak naar diëtistA