V- Médicaments du SRAA Flashcards
Médicaments agissant sur le SRAA : types ?
- inhibiteur de l’enzyme de conversion = inhibiteurs compétitifs et réversibles (compétition avec l’angiotensine I)
→ tous des prodrogues (ester inactif mais ↑ absorption digestive) sauf captopril et lisinopril
- antagonistes sélectif des récepteurs à l’angiotensine II (AT1) = antagonistes compétitifs, réversibles et sélectifs du R AT1
→ inhibition plus spécifique que les IEC
→ molécules non peptiques, actives par VO
→ moins de recul par rapport aux IEC
Les règles de prescription et les conséquences au niveau cardiaque sont les mêmes que pour les IEC.
⚠ Triple association IEC-ARA II-SPironolactone est contre-indiquée en raison du risque d’hypokaliémie (IEC et ARA II peuvent PARFOIS être associés à condition qu’il n’y ait pas de prise concomitante d’anti-aldostérone)
Système rérine-angiotensine
Production de rénine par les cellules granuleuses si :
+ stimulation β AR
+ ↓ pression artère afférente
+ ↓ [NaCl] macula densa
- angiotensine II
- ↑ [NaCl] macula densa
1) Rénine permet la conversion de l’angiotensinogène produit par le foie en angiotensine I (décapeptide)
2) Angiotensine I sera converti en angiotensine II par l’enzyme de conversion (endothélium pulmonaire…)
3) angiotensine III et IV : fragments inactifs (aminopeptidases, endopeptidases)
3) activation des R. AT → effets physiologiques
✯ R. AT1
☞ réponse pressive rapide
- vaisseaux : vasoconstriction
- ↑ sécrétion adrénaline et ↑ tonus sympathique : effet inotrope +, chronotrope +, vasoconstriction
☞ réponse pressive lente
- rein : ↑ réabsorption Na+ (tubule proximal)
- surrénales : ↑ sécrétion d’aldostérone = ↑ réabsorption et excrétion K+ (tube collecteur)
☞ coeur : hypertrophie, remodelage
✯ R. AT2
- effet antiprolifératoire / inhibition de la croissance cellulaire, de la différenciation, de la réparation celllare
- apoptose
Sites d’action des médicaments agissant sur le SRAA
- inhibiteurs de rénine
→ pas de conversion en angiotensine I - antagonistes des R. AT1 (sartans)
→ pas d’effet hypertenseur
→ pas d’effet hypertrophique cardiaque
Ces médicaments sont 10 000 fois plus sélectifs pour le récepteur AT1 que le récepteur AT2.
L’ordre d’affinité est le suivant : candésartan = olmésartan > irbésartan = éprosartan > telmisartan = valsartan > losartan.
Il s’agit d’inhibiteurs compétitifs, cependant leur antagonisme est souvent insurmontable (irréversible en présence d’angiotensine II) du fait de leur lente dissociation du récepteur. Ceci est un avantage en cas d’activation du système rénine angiotensine et permet une relative tolérance pour les oublis de dose. - inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
→ pas de conversion de bradykinine (kininogène (foie) → bradykinine par kallicréine) en peptides inactifs : action possible de la bradykinines sur les R.B2 => vasodilatation
→ pas de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II par l’enzyme de conversion (mais possible par des chymases)
Principaux effets des iEC, sartans et inhibiteurs de rénine
- Inhibition de la synthèse d’angiotensine II via EC
- Inhibition de la synthèse d’angiotensine II via EC
- Inhibition des effets AT1 de l’angiotensine II
- Inhibition des effets AT2 de l’angiotensine II
- accumulation de bradykinine
- RVP ?
- natriurèse ?
- filtration glomérulaire ?
- Inhibition de la synthèse d’angiotensine II via EC
• IEC : oui
• sartan : non - Inhibition de la synthèse d’angiotensine II via chymases
• IEC : non
• sartan : non - Inhibition des effets AT1 de l’angiotensine II
• IEC : oui
• sartan: oui - Inhibition des effets AT2 de l’angiotensine II
• IEC : oui
• sartan : non - accumulation de bradykinine
• IEC : oui
• sartan : non - RVP ?
• IEC : ↓
• sartan ↓ - natriurèse ?
• IEC ↑
• sartan ↑ - filtration glomérulaire ?
• IEC ↓
• sartan ↓
IEC : indications ?
UTILISATION THERAPEUTIQUE
1) HTA
✯ IEC
- effet majoré si déplétion sodée
- indication dans l’HTA essentielle, en 1ere intention
- indication de choix en cas d’HTA compliquée d’IC
- monothérapie (médicaments du groupe I) ou association avec thiazidiques ou inhibiteur d’influx calcique
- VO, 1 prise/jour sauf captopril
✯ Sartans
- indication de choix en cas d’effet indésirable avec IEC
- monothérapie (médicaments du groupe I) ou association avec tizidique ou DHP
- VO, 1 prise/jour
☞ réserver les ARA II aux patients ayant une toux sous IEC
2) Insuffisance cardiaque
✯ IEC
- indication en 1ere intention dans l’IC avec dysfonctionnement ventriculaire : tous les stades d’IC, +/- diurétiques et antagonistes β-adrénergiques
☞ traitement initié à faible dose, le soir, et le patient en position allongée pour limiter les risque d’hypotension. a dose est augmentée progressivement jusqu’à la dose maximale tolérée : tiitration avec surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie
☞ intérêt : vasodilatation mixte qui s’oppose aux mécanismes compensateurs de l’IC (activation du système sympathique et du SRAA)
• vasodilatation artérielle : ↓ des résistances périphériques don ↓ de la résistance à l’éjection systolique et ↑ du débit cardiaque sans modification de la PA (↓ de la postcharge)
• vasodilatation veineuse : ↓ du retour veineux et donc amélioration de la dilatation cardiaque (↓ de la précharge).
Les IEC améliorent la survie et les symptômes et diminuent le nombre d’hospitalisation pour poussée d’IC.
- administration par VO, AMM pour 10 molécules (captopril, énalapril, cilazapril, fosinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril)
✯ Sartans
- indications en 2nd intention en cas d’effets indésirables avec IEC (angio-oedème)
• meilleure tolérance : absence de toux sèche
• mais leur coût est plus élevé
- administration VO, AMM pour 3 sartans (losartan, candesartan, valsartan)
- initiation du traitement à faible dose avec titration
3) Insuffisance coronarienne
• Phase aigue d’infarctus du myocarde
→ traitement par VO dans les 24h suivant la constitution de l’IDM
↪ captopril, lisinopril, zofenopril
• Prévention secondaire, en phase chronique post-infarctus
- chez les patients avec dysfnoncton VG ou en IC
↓ mortalité post-infarctus
↓ risque de récidive
↓ développement ou progression d’une IC
↪ captopril, ramipril, trandolapril
↪ valsartan
- chez les patients ayant un antécédent d’IM et/ou revascularisation
→ réduction du risque d’évènement éradique
↪ périndopril
4) Autres
→ néphropathies glomérulaires diabétique
= 1ers stades associés à micro albuminurie avec augmentation de la filtration glomérulaire
↪ captopril, benazepril, lisinopril, ramipril
↪ irbesartan, losartan
→ prévention cardiovasculaire
Chez les patient présentants une maladie cardio-vasculaire athérothrombique ou diabète avec facteur de risque CV
↪ captopril, benazepril, enalaril, lisinopril, perindopril, ramipril, trandolapril
↪ candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan
Effets indésirables des IEC, des sartans
Communs aux IEC, sartans, et aliskiren
- risque d’hypotension artérielle brutale
- hypokaliémie (↓ sécrétion d’aldostérone)
- risque d’insuffisance rénale aigue (en cas de sténose d’une ou de 2 artères rénales)
- oedème angioneutique ou angioedème à bradykinine (rare, plus fréquent avec IEC)
Spécifiques aux IEC
- toux sèche persistante ou flush facio-cervical (par accumulation de bradykinine)
→ arrêt du traitement et remplacement par sartan
- captopril : troubles hématologiques, protéinurie
Contre-indications et précaution d’emploi des IEC et sartans
☞ contre-indications
- grossesse`
- allaitement
- hyperkaliémie
- sténose des artères rénales
- antécédents de chocs anaphylactiques
⚠ toxicité foetale (avérée pendant 2e et 3e mois de grossesse) et néonatale
→ interdire la prescription chez femme en âge de procréer
☞ précautions d’emploi :
- surveiller kaliémie, créatinémie
- bilan hématologiques avec captopril
- insuffisants rénaux et personnes âgées
- déplétion hydro-sodée préalable
Interactions médicamenteuses des IEC, sartans
-association IEC +/- sartan +/- aliskiren (CI)
☞ Les associations IEC ou ARA II + aliskiren ou IEC + ARA II sont dangereuses : des risques de complications liés au double blocage s’ajoutent à cette absence de bénéfice : hypotension, hyperlipémie, insuffisance rénale
- diurétiques hyperkaliémiants, K+, sels désodés au K+ (AD) : risque d’hyperkaliémie
- lithium (CI) : ↑ lithémie
- AINS (P) : risque d’insuffisance rénale majorée et ↓ de l’effet anti-hypertenseur
- insuline et sulfamide hypoglycémiant : majoration de l’effet hypoglycémiant
- modulateurs de P-Glycoprotéine avec l’Aliskiren (CI)
• inducteurs de P-gp ↓ biodisponibilité de l’aliskiren
• inhibiteur de P-gp ↑ biodisponibilité de l’aliskiren
IEC : actions ?
1- Ils inhibent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II. Leur effet est donc d’inhiber les effets liés à la synthèse d’angiotensine II.
2- Ils augmentent les concentrations de bradykinine (d’où une augmentation de la biosynthèse de prostaglandines bradykinine dépendantes)
