V - 48 Toxicologie du système cardiaque Flashcards

1
Q

Toxicité fonctionnelle du système cardio-vasculaire

A

Mécanismes :
troubles de l’automaticité (noeud sinusal, rôle du SNA), induction de propriétés automatiques (ventricules) et altérations de la conduction du potentiel d’action (perturbation des échanges ioniques, diminution de la vitesse de dépolarisation par ESM)

Conséquences cliniques :
☞ Troubles du rythme (arythmies) :
• troubles du rythme supra-ventriculaire comprenant :
→ les troubles d’origine atriale causant :
- des tachycardies sinusales (à partir du noeud sinusal)
- des flutters et des tachysystoles atriales qui sont des rythmes auriculaire issu du tissu atrial (mais pas du noeud sinusal), très rapides, avec une réponse ventriculaire variable, le plus souvent 2/1
- fibrillation auriculaire : désynchronisation des oreillettes
→ les troubles du rythme fonctionnel (au niveau de la jonction auriculo-ventriculaire) causant des tachycardies jonctionnelles

• troubles du rythme ventriculaire regroupant :

  • extrasystole ventriculaires
  • tachycardie ventriculaire dont les torsades de pointe (arythmie secondaire à un trouble de la repolarisation ventriculaire)
  • fibrillation ventriculaire

☞ bloc auriculo-ventriculaire

☞ défaillance circulatoire toxique :

  • résultant d’une atteinte cardiaque, par altération de la fonction systolique via un effet inotrope et/ou dromotrope (-) collapsus cardiogénique
  • résultant d(une baisse de la volerie par vasodilatation veineuse ou artérielle ou par hypovolémie vraie (DEC, diarrhées) (collapsus vasoplégique)
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2
Q

Toxicité vasculaire chronique

A

• Hypertension artérielle
Mécanisme d’action toxique :
- augmentation de la pression niveau de la paroi des artères
- vasoconstriction artériolaire → effet hypertenseur
Conséquences : expose au risque cardio-vasculaire

• Angor

  • Mécanisme d’action toxique : syndrome douloureux thoracique, en lien avec une hypoxie du myocarde causée par un déséquilibre entre les apports et les besoins enoxygène. Résulte principalement d’un spasme coronarien ou d’athérosclérose.
  • Clinique : douleur thoracique apparaissant au repos (angor instable) ou lors d’un fort physique (angor stable). Douleur thoracique, parfois irradiante se prolongeant dans le bras gauche dans la mâchoire inférieure.

• Syndrome de Raynaud d’origine toxique :
- Physiopathologie : trouble chronique de la circulation sanguine au niveau des extrémités résultant des effets vasoconstricteurs de médicaments ou d’autres substances chimiques toxiques (↑ calibre des artères, spasme)
- Clinique:
→ Mains, orteils sont blancs, froids, engourdis et parfois insensibles
→ survient périodiquement, une crise peut durer plusieurs minutes à plusieurs heures

• Athérosclérose : obstruction progressive des artères résultant de la formation de plaques d’athérome. L’athérome est défini par l’OMS comme une “association variable de remaniements de l’intima des artères de gros et moyen calibre, consistant en une accumulation focale de lipide, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissus fibreux et de dépôts calciques, le tout s’accompagnant de modification de la média”.
☞ mécanisme :
- ↑ lipides circulants (thiocarbonates)
- hypoxie (CO)

• Lésions dégénératives et inflammatoires
☞ Augmentation de l’effet pharmacologique :
- ergotamine → vasoconstriction → gangèe

☞ Interaction entre toxiques et macromolécules structurales vasculaires

  • acroléine (dérivés de cyclophosphamide) → arthérosclérose
  • allylamine → nécrose fibrinoïde (coronaire, aorte)

☞ Dépôt de complexes immuns solubles sur la paroi vasculaire (vasculaires)
- sels d’or, méthyldopa, sulfamides

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3
Q

Toxicité lésionnelle aigue

A

Nécrose myocardique
- mécanisme d’action toxique :
• acidification cellulaire, perturbation de l’homéostasie calcique
• toxicité mitochondriale → chute de l’ATP
• stress oxydatif
- physiopathologie : diminution de l’apport d’O2 par les coronaires en lien avec un spasme ou une obstruction des artères cirinaires
- conséquence : IDM, peut également conduire à des défaillances circulatoires toxiques

Myocardites
- mécanisme d’action toxique : infiltration des polynucléaires éosinophies, inflammation, réaction d’hypersensibilité
- physiopathologie : inflammation aiguëe du muscle cardiaque
• d’origine toxique
• d’origine immune-allergique
- conséquence : peut conduire à des défaillances circulatoires toxiques

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4
Q

Toxicité tissulaire chronique

A

Cardiomyopathies dilatées ou hypertrophiques
- Mécanisme d’action toxique : perte d’élasticité, diminution de la force de contraction → diminution du débit cardiaque
- Physiopathologie :
• dysfonctionnement du myocarde
• réduction de la capacité du coeur à pomper le sang
- Clinique : elles sont parfois asymptomatiques mais peuvent s’accompagner d’une asthénie, dune dyspnée et plus rarement de douleurs thoraciques, de tachycardie et de troubles cardiaques, voire mort subite

Valvulopathies
- mécanisme d’action toxique
• activation et prolifération des fibroblates au niveau du tissu valvulaire
• sécrétion de matrice extra-cellulaire
• sécrétion de collagène
• infiltration fibreuse des valves et des cordages
• stimulation des récepteurs 5HT2B situés sur les valves cardiaques
Physiopathologie : altération des fonctions valvulaires (insuffisance aortique ou mitraille) se traduisant par des fuites (ou régurgitations) et à terme une insuffisance ventriculaire gauche)
exemple : benfluorex (MEDIATOR)

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5
Q

Effet stabilisant de membrane

A
Mécanisme d'action toxique : 
→ Action de type 'quinidine like" (anti arythmique de classe Ia, inhibant les canaux sodiques)
- troubles de l'automatisme 
- anomalie de l'excitabilité
- anormalie de la conduction

Blocage du courant sodique entrain à la phase 0 su potentiel d’action

  • effet chronotrope (-) : bradycardie par diminution de l’automatisme
  • effet dromotrope (-) : anomalie de la conduction
  • effet inotrope (-) : anomalie de la contractilité
  • effet proarythmogène : allongement QT, réentrées

Physiopathologie

  • troubles d el’ECG : élargissement du QRS et allongement du QT
  • troubles hémodynamique : collapsus mixtes cardiogéniques et vasoplégique

Clinique pour les formes graves :

  • syndrome neurologique : troubles de la conscience, coma, convulsions
  • syndrome pulmonaire : syndrome de détresse respiratoire
  • syndrome métabolique : hypokaliémie, acidose lactique
  • syndrome cardio-vasculaire
  • complications : défaillance multi-viscérale possible, mort

Prise en charge
Traitement évacuateur : décontamination digestive par carbon activé possible selon le toxique ingéré

Traitement symptomatique :
→ troubles de la conduction : sels de sodium molaire
→ collapsus : intubation et ventilation assistée
→ torsades de pointes : isoprénaline, sels de magnésium, entrainement électricité-systolique
→ convulsions : benzodiazépine (diazépam)
→ coma : protocole ECMO (extra corporel membrane oxygénation) : circulation extra corporelle avec oxygénation à membranes

Traitement épurateur :
- épuration extra-rénale

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6
Q

Toxiques ayant une toxicité fonctionnelle : ESM

A
  • antidépresseur tricalcique
  • anti-arythmiques de classe I
  • anti-paludéens (chloroquine, quinine)
  • β- bloquants
  • carbamazépine
  • cocaïne
  • phénothiazine à très fortes doses
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7
Q

Toxiques ayant une toxicité fonctionnelle : troubles du rythme

A
  • hydrocarbure halogénés aliphatiques
  • solvants chlorés
  • stimulants adrénergiques :
    • directs : ergotamine (α), dobutamine (β), catécholamine (α+ β), isoprénaline (β1 + β2) = conséquences effet pharmacologique
    • indirects : éphédrine, amphétamines, cocaïne
  • β- bloquants :
    • bradycardie, BAV : conséquences effet pharmacologique
  • antihypertenseurs centraux :
    diminution du tonus sympathique par action sur le SNC (clonidine) : bradycardie
  • anti-arythmiques : diminution du courant Na+ rapide (classe I : quinidine, lidocaïne)
  • glucosides cardiotoniques :
    Inhibiteur pompe ATPase
  • antagonistes calciques
    Bloquent canaux Ca2+ lents (effet pharmacologique)
  • produits bloquant les canaux K++ (allongement QT)
    • Teldan (terfénadine)
    • antidépresseur tricalcique, antipsychotique, halopéridol, lithium, phénothiazine
  • cisapride, chloroquine, méthadone
  • dompéridone : indications nausées et vomissements mais utilisation hors AMM (lactation)
  • psychotropes
    • effets “quinidine-like” (tricyliques : amitriptyline, imipramine, désipramine, doxépine)
    • hypertension (IMA + tyramine)
  • métaux
    • bloquent canaux calciques (strontium, baryum)
  • molécules bradycardisantes
    • Fingolimod (GYLENIA) indiqué dans la sclérose en plaque
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8
Q

Toxiques ayant une toxicité fonctionnelle : insuffisance circulatoire toxique

A
  • médicaments à ESM
  • cadiotropes (β-bloquants, inhibiteurs calciques)
  • psychotropes (ADT, anxiolytiques, antipsychotiques)
  • monoxyde de carbone
  • éthylène glycol
    → production d’acétaldéhyde → myocardiopathies congestives (cardiomégalie, fibrose interstitielle)
    ↪ cardiodépresseur
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9
Q

Toxiques ayant une toxicité fonctionnelle : troubles du rythme et de la conduction cardiaque

A
  • inhibiteur calciques
  • glucosides
  • chimiothérapie cardiotoxiques (anthracyclines)
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10
Q

Toxiques ayant une toxicité lésionnelle : nécrose myocardique

A

cocaïne

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11
Q

Toxiques ayant une toxicité lésionnelle : myocardite toxique

A

colchicine

éthylène glycol

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12
Q

Toxiques ayant une toxicité lésionnelle : myocardique immuno-allergique

A

carbamazépine

phénytoïne

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13
Q

Toxiques ayant une toxicité lésionnelle : cardiomyopathies

A

antimoine, arsenic, cobalt : métaux lourds → Inotrope - et dromotrope - (cardiodépresseurs)

chimiothérapie cardiotoxiques
éthanol

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14
Q

Toxiques ayant une toxicité lésionnelle : valvulopathies/ hypertension pulmonaire

A
  • Benfluorex (MEDIATOR) : retiré du marché
  • dexfenfluramine - retiré du marché
  • norfenfluramine - retiré du marché
    → anorexigènes dérivés des amphétamines

Rappels sur les valves :
- empêchent le reflux du sang d’une cavité vers une autre

Mécanisme :
- activation du récepteur 5-HT2B de la sérotonine présent sur les valves cardiaques
Histologie : plaques de prolifération de myofibroblastes

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15
Q

Toxicité vasculaire chronique : HTA

A

cadmium (hypertension et atteintes coronaires)

plomb, disulfure de carbone, baryum

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16
Q

Toxicité vasculaire chronique : précordiale et angor

A

CO (pour des taux équivalents à ceux trouvés en ville)
→ atteinte endothéliales et muscles lisses (favorise athérosclérose)
→ effet vasodilatateur des coronaires

disulfure de carbone : solvant, fabrication soie artificielle par procédé viscose, vulcanisation du caoutchouc à froid

Athérosclérose toxique :

  • formation plaque athérome
  • encéphalovasculaire
  • sclérose coronaires
  • hypertension

Mécanisme :

  • toxique direct sur les cellules endothéliales + métabolite urinaire : thiocarbamae
  • hypothyroïdie induite avec modification du métabolisme des lipides
17
Q

Toxicité vasculaire chronique : syndrome de Raynaud

A

arsenic, chlorure de vinyle

18
Q

Toxicité vasculaire chronique: arthérosclérose

A

tabac : nicotine
→↑ PA, altération endothélium aortique
nicotine = facteur causal aggravant des infarctus cardiaques, cérébraux et des anévrismes vasculaires

métaux lourds : cadmium, cobalt, plomb (HTA)
dérivés nitrés aromatique : dinitrotoluène

prolifération des cellules musculaires lisses : effet athérogène
→ hydrocarbures aromatiques (benzoate(a)pyrène, 3-méthyl-cholanthrène

19
Q

Troubles de la repolarisation potassique et terfenadine

A

Kétoconazole, Itraconazole, TAO, érythromycine = inhbiteurs de cytochrome P450 3A4
→ inhibition du métabolisme de la terfénadine qui bloque les canaux potassiques cardiaques : possibilité d’accidents cardiaques (torsades de pointe, arythmie)
↪ métabolite actif = féxofénadine = bloque récepteur H1 (anti-histaminique)

20
Q

Prolongation du potentiel d’action et de l’espace QT

A

Prolongation du PA lié à

  • inactivation des courants entrants Na+ et/ou Ca2+
  • inhibition des courants K+ sortants

⚠ IKr et Ils sont les courants les plus importants dans la prolongation de l’espace QT

  • gène hERG et KvLQT1 codent pour des protéines formant des pores memebranires : SU α des canaux K+ de ces courants
  • mécanisme le plus probable de prolongation du QT : inhibition canaux K+ responsables du courant IKr
21
Q

⚠ Médicaments en cause de torsades de pointes

A

☞ Anti-arythmiques

  • type Ia : quinidine, pracaïnamide, disopyramide
  • type Ic : encanid, flécaïnide
  • type III : amiodarone, sotalol; sematilide, dofétilide

☞ Psychotropes : thioridazine n’es plus commercialisé!) halopéridol

☞ Antidépresseurs : tricycliques

☞ Antihistaminiques : terfénadine (hors marché), astémizole (retiré du marché)

☞ Antibiotique : érythromycine, spiramycine, pentamidine, triméthroprime-sulfaméthoxazole

☞ Autres : corticoïdes, diurétiques (par déséquilibre électrolytqiues), isoprotérénol = isoprénaline, vasopressine, atropine

⚠ souvent blocage du courant IKr qui est dépendant du canal potassique HERG

22
Q

Interférence avec les récepteurs β-adrénergiques

A

α 1 : contraction des CML des vaisseaux

α 2 : relaxation des CML des vaisseaux

β : relaxation des CML des vaisseaux + contraction des muscles du coeur
→ agonistes β1 : catécholamines (dobutamine, adrénaline, noradrénaline), bronchodiltateurs (albuterol, salmeterol), décongestionnants nasaux (éphédrine, phénylpropanolamine)
☞ tachycardie, moralité ↑
→ antagonistes β : anti arythmiques de classe II
☞ bradycardie
→ potentialisateur des récepteurs β : anesthésiques (propofol), anesthésiques inhalés (halothane, isoflurane)
☞ effet inotrope négatif, arythmie

23
Q

Interférence avec métabolisme calcique / inhibition phosphodiestérase

A

La libération de Ca2+ à partir du rétculum sarcoplasmique est dépendant de [AMPc]
⚠ PDE ↓ [AMPc]
↪ les inhibiteurs de PDE ↑ [AMPc] en prolongeant leur disponibilité
↪ ↑ [Ca2+] intracellulaire

⚠ Inhibition de la phosphpodiestérase par

  • méthylxanthine : théophylline
  • inhibiteur de PDE-3: milrinone, amrinone, orprinone, piroximone
24
Q

Altérations morphologiques cardiaques

A

Caractéristiques :

  • pas de liaison spécifique ligand-récepteur
  • liaison spécifique et covalente
  • lésions dépendent souvent de la production de métabolites réactifs et de la concentration de substances protectrices au niveau cellulaire (CSH)

Histologiquement :

  • cellules musculaires lisses non striées
  • signées d’inflammation
  • apparition de collagène : fibrose
  • infiltrat cellulaire : éosinophiles, lymphocytes, neutrophiles
•  Hypertrophie cardiaque (VG et VD)
- HTA chronique
- athlètes
- hormones thyroïdiennes
- hormones de croissance
- sympathomimétiques 
→ essoufflement, mort subite

• Myocardiopathie : Congestive avec dilatation ventriculaire (affaiblissement du muscle cardiaque et dilatation du ventricule gauche)

  • alcool
  • anthracyclines

• Myocardites :
- d’origine toxique : alcool, anthracyclines
→ oedème interstitiel, mort cellulaire, fibrose, infiltrat cellulaire
- d’origine immunologique : pénicillines, sulfamides
→ infiltrat éosinophile, lymphocyte
- d’origine infectieuses (virus (Coxsackie A, B)
- d’origine maladies systémiques : sarcoïdose, RAA (rhumatisme articulaire aigu)

• Fibrose et nécrose myocardite : ischémie ou toxique directe :
→ isoprénaline (implication des R. β 1, désensibilisation des R. β2)

• Fibrose de l’endocarde ou cardiomyopathies obstructive
→ allylamine (dont la terbinafine)

☞ détection : échocardiographie, IRM cardiaque e

25
Q

Hypotension : origines ?

A

Choc cardio-vasculaire :
- choc cardiotonique : tout toxique inotrope négatif
- choc vasoplégique ; choc infectieux ou choc anaphylactique
- choc hypovolémique : hémolyse, hémorragies
→ vasodilatateur, interleukine 2
→ hépatite, AVK, Fondaparinux Arixstrat

Collapsus vasculaire : défaillance circulatoire et chute de PA importante imiprminique

26
Q

Hypertension → accidents cérébro-vasculaires, IDM, décès : origines possibles ?

A
  • Ciclosporine
  • Cadmium
  • Minéralocrticoïdes : fludrocortisone, désoxycortisone
27
Q

Thrombose : embolie artérielle ou veineuse : origine possible ?

A
  • effets sur les plaquettes : vincristine, vinblastine
  • stase veineuse : ergotamine, contraceptifs oraux
  • modification des facteurs de la coagulation : contraceptifs oraux, corticoïdes
  • thrombophlébites : produits de contrastes iodés

effets thromboemboliques : phlébites, embolies pulmonaires
Le risque thromboembolique artériel, nettement moins étudié est associé à la composante oestrogénique
- pour le risque thromboembolique veineux, il est reconnu que l’éthinylestradiol (EE) est un facteur majeur, ce qui a imposé très rapidement, après la mise su rue marché des premiers contraceptifs oraux combinés, une baisse significative de la dose d’EE de 100 à 50 µg puis à 15-35 µg.

28
Q

Anticancéreux et cardiotoxiques

A

Cardiomyopathie congestive dégénérative avec nécrose
- cyclophosphamide (acroléine) : nécrose + hémorragie cardiaque → hémorragies cérébrales, pulmonaires / lésions endothéliales
- 5 Fluoro-uracile, doxorubicin, mitomycine → occlusion veineuse pulmonaire
- doxorubicine, daunorubicine : leucémie et lymphoïdes
→ radicaux oxygénés (radicaux libres)

D’abord : HTA, troubles de la conduction, arythmies
↪ si chronique : dégénérescence et atrophie musculaire cardiaque

Doxorubicine :
1) formation de radicaux libres semi-quinoniques par la NADH déshydrogénées
→ + O2 : formation de production radical libre super oxyde

2) augmentation Ca2+ mitochondriale
→ diminution du potentiel transmembranaire mitochondrial
→ production d’espèces radicalaires et d’H2O2, baisse ATP
→ lipoperoxydation tissulaire cardiaque
→ dilatation ventriculaire et dégénérescence du myocarde

Les cellules myocardiaque sont très riches en mitochondrion ; enzymes antioxydants (catalase, SOD)

⚠ Signes de cardiotoxicité

  • troubles de la repolarisation
  • tachycardie sinusale
  • extra-systole A et V
  • insuffisance cardiaque chronique (doses cumulatives élevées > 550 mg/m^2)

⚠ toxique cumulatif
DOSES > 550 mg/m^2 en cumulatif
30% de cardiotoxicité dont 50% de mortalité
- des troubles aigus du rythme peuvent survenir dans les heures qui suivent l’injection
- lorsque la doxorubicin est poursuivie, on peut observer une insuffisance cardiaque sévère, rebelle aux traitements habituels

⚠! Prévention de la cardiotoxicité
Existence d’adjuvants de la chimiothérapie cancéreuse capable de prévenir la cardiotoxicité de la doxorubicine

DEXRAZOXANE : chélateur de fer présent au sein des anthracycline
→ activité anti-oxydante / ↓ ROS

  • réalisation d’une fraction d’éjection ventriculaire (méthode isotopique ou échographie) avant la première injection pour détecter les insuffisances cardiaques mineures, non symptomatiques
29
Q

Allylamine

A

Toxicité aigue : congestion des vaisseaux sanguibs

Toxicité chronique : hypertrophie des artères pulmonaires, mésentérique, pancréatique
→ hémorragie alvéolaire, OAP

(fibrose myocardique lié à un métabolite : acroléine)

30
Q

Hypervitaminose D

A
  • hypocalcémie +++
  • calcification coronaire, dégénérescence média, prolifération des cellules musculaires lisses
  • néphrocalcinose