V- 14 Antihypertenseurs Flashcards
Types d’anti-hypertenseurs ?
- β bloquant
- diurétiques
-inhibiteurs calciques
-médicaments du SRAA - α 1 -bloquants : prazosine, doxazosine, urapidil
- minoxidil
- Anti-hypertenseurs centraux :
→ α-méthyl-DOPA
→ clonidine : agonistes présynaptiques de type alpha-2 agissant sur les centres bulbaires cardio-modérateurs
→ rilménidine, moxonidine : agoniste des récepteurs imidazolines > agonistes présynaptiques de type alpha-2 agissant sur les centres bulbaires cardio-modérateurs
→ dérivés réserpiniques : réserpine + bendrofluméthiazide (TENSIONORME)
Sites d’action des médicaments anti-hypertenseurs
- résistance vasculaire périphériques : R AT1 et R α1
- débit cardiaque : R AT1 et R β1
- reins : R AT1 et R β1
bêta-bloquants : mécanismes d’actions + indication pour l’HTA ?
1) Effet anti β1 cardiaque : effets inotrope et chronotrope négatifs
→ ↓ FC, ↓ VES => ↓ débit cardiaque
2) Effet anti-β1 au niveau de l’appareil juxta-glomérulare : diminue la libération de rénine
→ ↓ taux d’angiotensine II et d’aldostérone
3) Certains β-bloquants ont des propriétés α1 bloquantes : majore la vasodilatation périphérique :
- labétalol : non CS sans ASI
- nébivolol : CS sans ASI = augmente la production endothéliale de monoxyde d’azote par agonisme β3
- céliprolol : CS avec ASI : agoniste partiel β2.
Utilisés dans l’HTA par voie orale
Le labétalol et l’esmolol peuvent être utilisés en IV dans les HTA sévères
✯ Efficacité du traitement :
- efficacité d’antihypertenseur similaire entre toutes les molécules
- efficacité similaire aux autres antihypertenseurs en terme de morbidité/mortalité
✯ Indications dans l’HTA, VO
AMM pour tous sauf esmolol (IV), carvédilol (IC), sotalol (anti arythmique)
☞ Indication en 1ere intention dans l’HTA compliquée (avec insuffisance coronarienne, IC, arythmie)
- risque métabolique ↑ avec β-bloquants non vasodilatateur
-risque des accidents vasculaires cérébraux ↑ avec β bloquants non vasodilatateurs
↪ avantage β-bloquants vasodilatateurs ?
☞ utilisation en association avec diurétiques, DHP
diurétiques et HTA
-effet anti-hypertenseur par baisse de la volémie (diminution de RPT)
Dans un premier temps, celle-ci peut s’expliquer par la déplétion hydro- sodée. Il en résulte une diminution du débit cardiaque (DC) qui conduit à la baisse de la pression artérielle (PA = DC × RP).
☞ Après quatre semaines, le DC est revenu à son niveau initial, alors que la PA reste abais- sée. On impute alors ce maintien d’efficacité à la baisse des résistances périphériques (RP), qui apparaît pro- gressivement sous diurétiques en raison :
• d’un effet vasodilatateur direct des artérioles;
• d’une augmentation de la compliance des gros troncs artériels (capacité de ceux-ci à amortir l’élévation tensionnelle lors de l’éjection ventri- culaire gauche).
Les diurétiques peuvent être utilisés :
• en première intention, en particulier sous la forme d’une association fixe de diurétiques thia- zidiques et de diurétiques d’épargne potassique ;
• en deuxième intention en cas d’efficacité insuf- fisante d’un traitement par une autre classe d’antihypertenseurs.
-utilisés dans l’HTA par VO ou IV
→ seuls les diurétiques de l’anse sont utilisables en cas d’insuffisance rénale (furosémide) qui bloquent le cotransporteur Na+-K+/2Cl
Les autres classes de diurétiques étant inefficaces si la filtration glomérulaire est trop réduite
↪ efficaces = ceux agissant uniquement au niveau du segment ascendant de l’anse de Henle (furosémide, torasémide et bumétanide).
NB :
- Processus des pompes Na/K/2Cl étant très consommateur d’énergie et donc d’oxygène, les diurétiques de l’anse permettraient de diminuer notablement la consommation en oxygène de la médulla rénale et d’avoir une action protectrice dans les cas d’IRA liés à une ischémie rénale.
- De plus, par un mécanisme encore peu connu, les diurétiques de l’anse induisent une vasodilatation des vaisseaux rénaux corticaux, et par le biais d’une diminution de la précharge cardiaque, augmenteraient le flux sanguin rénal. En inhibant le feedback tubulo-glomérulaire (par l’augmentation de la charge sodée délivrée à la macula densa), les diurétiques maintiendraient la filtration glomérulaire même en cas de déplétion volémique
Inhibiteurs calciques (ICa)
Mécanisme d’action :
- effet vasculaire périphérique : DHP +++, vérapamil, diltiazem +
→ effet vasodilatateur (artère > veine) = ↓ RVP
- effet cardiaque avec vérapamil, diltiazem :
→ effet inotrope et chronotrope négatif = ↓ débit cardiaque - effet natriurétique : mécanisme ?
→ effet sur l’hémodynamique rénale : ↑ débit sanguin rénal
→ effet direct tubulaire : inhibition de la réabsorption tubulaire du sodium
UTILISATION THERAPEUTIQUE
1ere intention selon HAS, 2005 : médicaments du groupe II
- efficacité similaire aux autres anti-hypertenseurs
- intérêt des DHP à tropisme vasculaire (peu d’effet dépresseur cardiaque)
- privilégier les formes LP ou DHP de 3e génération
-ICa sélectifs à effet vasculaire (dihydropyridines)
Action anti-hypertensive liée à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire
-ICa sélectifs à effet cardiaque prédominant (Vérapamil, Diltiazem)
Effet inotrope et chronotrope négatifs et vasodilatation artérielle modérée
Utilisés dans l’HTA par voie orale
Seule la Nicardipine est utilisable en IV dans l’HTA sévère.
Médicaments du SRAA et HTA
Mécanisme d’action : diminution de l’activité du SRAA
- ↓ synthèse d’angiotensine (aliskiren et IEC)
ou ↓ des effets de l’angiotensine II dédiés par R. AT1 (sartans)
☞ effet anti-hypertenseur similaire
- entre ces 3 classes pharmacologiqes
- avec celui des antagonistes β-adréergiques et des diurétiques
IEC, ARA II
- effet anti-angiotensine II permet la diminution des RPT sans tachycardie réflexe
- sartans : antagonistes sélectifs des récepteurs AT1 (présents au niveau des vaisseaux, du rein et du coeur) : inhibition de l’action vasopresseur de l’angiotensine II et diminution de la concentration plasmatique d’aldostérone.
-Utilisés dans l’HTA par voie orale
A utiliser en 1ere intention si diabète avec microalubuminurie
→ L’effet hypotenseur est lié à une diminution des résistantes artérielles périphériques, et ne s’accompagne ni d’une augmentation de la fréquence cardiaque ni du tonus sympathique.
→ Une hyperkaliémie est principalement observée en cas d’insuffisance rénale, de prise concomitante de potassium ou de diurétiques épargneurs potassiques.
→ Les IEC et les ARA II ont une efficacité antihypertensive et une tolérance similaires dans l’HTA essentielle non compliquée.
→ Seule les différencie la survenue d’une toux sèche, plus fréquente sous IEC, cédant à l’arrêt du traitement. En revanche, le coût du traitement est en général plus élevé avec un ARA II qu’avec un IEC.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
✯ IEC
- effet majoré si déplétion sodée
- indication dans l’HTA essentielle, en 1ere intention
- indication de choix en cas d’HTA compliquée d’IC
- monothérapie (médicaments du groupe I) ou association avec thiazidiques ou inhibiteur d’influx calcique
- VO, 1 prise/jour sauf captopril
✯ Sartans
- indication de choix en cas d’effet indésirable avec IEC
- monothérapie (médicaments du groupe I) ou association avec tizidique ou DHP
- VO, 1 prise/jour
☞ réserver les ARA II aux patients ayant une toux sous IEC
Prazosine MINIPRESS VO, ALPRESS LP (cp osmotique)
Doxazosine DOXAZOSINE LP
- Noyau benzopyrimidique
- Dérivé quinazoline
-Antagoniste des récepteurs α1 post-synaptique périphériques responsables de la vasodilatation et de la diminution des résistances périphériques totales
= Bloquent les récepteurs alpha-1 adrénergiques périphériques post-synaptiques au niveau des artérioles et des veines
= Bloquent les récepteurs alpha-1 adrénergiques centrales avec réduction du tonus sympathique et de la pression artérielle
-Indications
→ hypertension artérielle
→ insuffisance ventriculaire gauche congestive
→ traitement symptomatique du symptôme de Raynaud et de l’HBP (hypertrophie bénigne de la prostate)
PK
- biodisponibilité de la forme LP > forme immédiate
- métabolisme hépatique important
- élimination biliaire
- t1/2 = 2 à 3h
prazosine (ALPRESS) : comprimé à pompe osmotique qui permet la libération régulière du principe actif en supprimant les pics et en diminuant les variations de concentrations
EI
⚠ phénomène de la première dose : hypotension sévère
↪ initier le traitement avec une faible dose puis augmenter par paliers
→ liés à la vasodilatation :
- vertiges, hypotension orthostatique : liée à la dose, car perte du contrôle rapide de la PA par le baroréflexe
↪ préférer les formes LP
palpitations, douleurs throraciques
→ tachycardie réflexe, palpitations, aggravation d’angor
↪ associer β-bloquant
→ oedèmes par rétention hydrosodée : ↓ effet hypotenseur avec le temps : taux de rénine non modifié
↪ associer diurétique
NB : (+) α adrénergique ↔ (+) système anti-natriurétique ↔ ↑ réabsorption tubulaire proximale de Na et d’H2O
→ troubles génitaux : baisse de la libido, troubles de la fonction érectile, incontinence urinaire
→ troubles neurologiques/ neurosensoriels : sédation, céphalées, anxiété, dépression, insomnie
→ troubles digestifs
CI ☞ insuffisance cardiaque droite ☞ insuffisance cardiaque à débit élevé ☞ angor non contrôlé → hypersensibilité → enfant < 12 ans → grossesse, allaitement → oedème pulmonaire
→ Risque d’hypotension orthostatique sévère avec
> α1 bloquants urologiques (AD)
> inhibiteurs de PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) et autres anti-hypertenseurs (PE)
> autres hypertenseurs vasodilatateurs
NB : autres molécules susceptibles aussi d’induire une hypotension orthostatique, en particulier : antagonistes calciques, alpha-1 bloquants utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate, baclofène, antidépresseurs imipraminiques, diurétiques, antihypertenseurs centraux.
Urapidil
EUPRESSYL VO, IV
MEDIATENSYL VO
☞ Antagoniste des récepteurs α1 post-synaptiques périphériques et centraux
☞ stimulation des récepteurs 5HT1A centraux pré-synaptiques, bloquant la libération et l’action vasoconstrictrice de sérotonine
Indiqué dans l’HTA
PK
- bonne disponibilité
- LPP = 80% (élevée)
- métabolisme hépatique
- élimination mixte
- t1/2 = 5h
EI
- effets indésirables rares (vertiges, céphalées, nausées)
- pas de phénomène de première dose
CI → hypersensibilité → enfant < 12 ans → grossesse, allaitement → oedème pulmonaire
→ Risque d’hypotension orthostatique sévère avec
> α1 bloquants urologiques (AD)
> inhibiteurs de PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil) et autres anti-hypertenseurs (PE)
> autres hypertenseurs vasodilatateurs
⚠ Il est important de surveiller les associations avec d’autres molécules susceptibles aussi d’induire une hypotension orthostatique, en particulier : antagonistes calciques, alpha-1 bloquants utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate, baclofène, antidépresseurs imipraminiques, diurétiques, antihypertenseurs centraux.
Minoxidil LONOTEN VO
Action anti-hypertensive par effet vasodilatateur pur sur les CML vasculaires (absence d’effet cardiaque)
⚠ administré seulement en dernier recours après échec des autres antihypertenseurs car il présente un haut risque de toxicité
MÉCANISME D’ACTION
Ouverture des canaux potassiques = efflux des ions K+ → hyperpolarisation
= hyperpolarisation donc inhibition des canaux calciques voltage dépendants
= vasodilatation
Indiqué dans l’HTA sévère après échec des traitements de première ligne en association avec 2 hypertenseurs dont au moins 1 diurétique :
→ diurétiques pour maintenir l’équilibre hydro-sodé
→ inhibiteur du système sympathique pour limiter la tachycardie réflexe (β -bloquant+++)
PK
- absorption digestive rapide et complète
- pas de LPP
- métabolisme hépatique
- élimination rénale
EI
-Effets indésirables liés à la vasodilatation :
→ rétention hydrosodée: hypovolémie, oedèmes,
→ tachycardie réflexe, hypotension orthostatique
→ hypertrichose = pilosité envahissante sur une partie du corps ou sa totalité.
Autres effets indésirables : rash (voire éruption cutanées bulleuses et syndrome de Stenvens-Johnson), tension mammaire, épanchement péricarde
CI
- infarctus du myocarde récent
- hypersensibilité
- hypertension artérielle pulmonaire
- phréochromocytome
A prendre en compte :
- risque d’hypotension orthostatique : antagonistes calciques, alpha-1 bloquants utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate, baclofène, antidépresseurs imipraminiques, diurétiques, antihypertenseurs centraux.
- corticoïdes : rétention hydrosodée
- AINS : réduction de l’effet anti-hypertenseur.
alpha-méthyl DOPA ALDOMET VO
Mécanisme d’action
Transport spécifique au niveau du SNC et décarboxylation par la DOPA décarboxylase en méthyl-noradrénaline agoniste des récepteurs α2 pré-synaptique centraux (tractus solitaire) : effets sympatholytiques
→ baisse de la pression artérielle
Il rentrera dans la voie de synthèses de dopamine à partir de la tyrosine.
• α-méthyldopa = ′′pro-drug′′ substrat de DDC
synthèse d’α-méthyl-dopamine et α-méthyl-noradrénaline (qui a un -OH en plus)
• α-méthyl-noradrénaline = “faux neurotransmetteur” ayant une affinité supérieure pour R. α2
Traitement habituel de l’HTA de la femme enceinte
PK
- résorption digestive incomplète
- variations interindividuelles
- passe le placenta et dans le lait
- métabolisme hépatique
- élimination rénale
EI
-effet rebond => pas d’arrêt brutal
- liés à la vasodilatation : hypotension orthostatique, bradycardie, rétention hydrosodée
- troubles neurologiques centraux : sédation, céphalées, anxiété dépression, insomnie, asthénie
- anémie hémolytique avec Coombs direct positif, cytopénies voire aplasie médullaire
→ suivi de la NFS
- hépatite cytolytique => bilan hépatique
- troubles digestifs
- sécheresse buccale
- Hyperprolactinemie
- troubles extrapyrimidaux : défaut de transmission de la dopamine car alpha-methyldopamine produit
CI hypersensibilité -dépression sévère -anémie hémolytique -antécédant d'hépatite médicamenteuse ou hépatopathie évolutive
AD
-alcool : majore la sédation
Clonidine CATAPRESSAN VO
Phénylamino-imidazoline
-agoniste des récepteurs alpha2 pré-synaptiques centraux
→ du tractus solitaire : effet sympatholytiques (diminution de la tension par baisse de la fréquence cardiaque et des résistances périphériques)
→ du locus ceruleus : effets sédatifs
-agoniste spécifique des récepteurs I2 aux imidazolines du noyau réticulé : baisse du tonus sympathique
PK
- bonne absorption digestive
- lipophile : passe la BHE (conditionne l’activité), dans le lait et est retenue par les graisses
- peu métabolisée
- élimination mixte lente
- t1/2 long
EI
- effet rebond : pas d’arrêt brutal
- liés à la vasodilatation : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique, palpitations
- troubles neurologiques centraux : céphalées, anxiété, dépression, insomnie
- sécheresse buccale +++
- somnolence +++ : prise le soir
- troubles digestifs
- troubles de la fonction érectile
CI
- hypersensibilité
- dépression sévère
- brady-arythmie sévère
AD
- alcool
- imipraminique : antagonisme des récepteurs α2 pré-synaptiques : inhibition des effets anti-hypertenseurs de la clonidine
- β bloquants de l’IC : baisse du tonus sympathique et addition des effets vasodilatateurs : décompensation de l’IC
Rilménidine HYPERIUM VO
Moxonidine PHYSIOTENS VO
Agoniste spécifique des récepteurs I1 aux imidazolines (faible affinité pour les alpha 2 adrénorécepteurs cérébraux) : moins d’effets sédatif central et de sécheresse buccale
+ pas d’interaction avec le système rénine-angiotensine-aldostérine (pas de rétention hydrosodée)
PK
- absorption digestive rapide
- biodisponibilité excellente (absence d’effet de premier passage)
- liaison aux protéines faible
- passe la BHE
- élimination rénale
EI
- effet rebond : pas d’arrêt brutal
- liés à la vasodilatation : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique, palpitations
- troubles neurologiques centraux : anxiété, dépression, insomnie
- troubles digestifs
CI
- hypersensibilité
- dépression et IR sévère (rilménidine)
- IC, bradycardie, et BAV (moxonidine)
- grossesse et allaitement
AD
- alcool
- bêta bloquants de l’IC
Dérivés réserpiniques : réserpine + bendofluméthiazide TENSIONORME VO
=> Réserpine = analogue structural de la sérotonine (alcaloïde dérivé du Rowolfia)
→ effet périphérique par déplétion des stocks de catécholamines (diminue les résistances périphériques, bradycardie)
→ effet central par inhibition de la fibre post-ganglionnaire du système sympathique (diminution de la tension artérielle) et déplétion des stocks de monoamines centrales (sérotonine et dépression)
PK : -absorption digestive rapide -faible LPP -métabolisme hépatique t1/2 long (45h à 168h)
EI
- troubles digestifs : hypersialorrhées, nausée, vomissements, anorexie, diarrhées
- troubles neurologiques : somnolence, cauchemars, anxiété, syndrome dépressif
- troubles sexuels : diminution de la libido, troubles de la fonction érectile
=> Bendrofluméthiazide : diurétique thiazidque (sulfamide)
Effet antihypertenseur par déplétion hydrosodée : ↓ réabsorption au niveau du TCD
PK
- absorption digestive rapide
- forte LPP (> 90%)
EI
- déshydratation : hypovolémie, hyponatrémie et hypotension orthostatique
- hypokaliémue et alcalose métabolique
- hyperuricémie, hyperglycémie
- réactions d’hypersensibilité, essentiellement dermatologiques
- troubles hémorragiques
CI
- hypersensibilité aux alcaloïdes du Rowolfia et aux sulfamides
- etats dépressifs
- ulcères gastroduodénal évolutif
- insuffisance rénale sévère
- grossesse, allaitement
-réserpine + IMAO non sélectif (iproniazide) +++
→ effet périphérique : ↑ de la noradrénaline provoquant une crise hypertensive
→ effet central ; augmentation des monoamines provoquant agitation psychomotrice et convulsions
-réserpine + L-DOPA: antagonisme d’action (la réserpine bloque le stockage de dopamine)
→ dégradation de la dopamine, augmentation de l’effet parkinsonien
AD/PE
- bendrofluméthiazide + lithium : augmentation de la lithiémie
- vendrofluméthiazide + torsadogènes, hypokaliémants : majorent le risque de torsades de pointe
IM/ PE fréquentes des antihypertenseurs?
- associations d’antihypertenseurs expose le patient à un risque accru d’hypotension, notamment orthostatique (surtout si déplétion sodique préalable)
→ demander au patient de signaler toute sensation d’étourdissement
→ surveiller la tension artérielle
-association thiazidique + sartan : ⚠ IRA, surtout si déshydratation (diarrhées, fièvre, vomissement)
→ surveiller la fonction rénale (thiazidiques ne sont pleinement efficaces que si la fonction rénale est normale ou peu altérée)
Exemple d’associations fixes d’antihypertenseurs incluants un inhibiteur d’influx calcique
inhibiteur d’influx calcique
→ DHP + β-bloquant
- nifédipine + atenolol (TENORDATE)
- félodipine + metoprolol (LOGIMAX)
→ DHP + sartan +/- hydrochlorothiazide
- amlodipine + valsartan (EXFORGE) +/- HCT (EXFORGE HCT)
→ DHP + IEC
- amlodipine + périndopril (COVERAM)
→ vérapamil + IEC
- vérapaml + trandolapril (TARKA)
antihypertenseurs centraux
mécanisme d’action ?
- clonidine
- α méthyldopa : métabolisée en α méthyldopamine par dopa-décraboxylase, puis en α méthylnoradrénaline (Me-NA) dans les neurones adrénergiques
- moxonidine
- rilmenidine
MECANISME D'ACTION - agonistes α2/I1 selon molécule - effet central : • ↓ tonus sympathique central vasoconstricteur et activateur cardiaque et ↑ tonus parasympathique cardiaque => ↓ RVP et débit cardiaque => ↓ PA
Affinité pour α2A versus I : clonidine «_space;rilménidine < moxonidine
• I1 (imidazoline) dans le noyau rostro-ventrolatéral de la médulla (RVLM)
=> ↓ tonus OS = (-) effets inotrope et chronotrope positifs et ↓ vasoconstriction
• α2A dans le noyau du tractus solitaire (NTS)
=> ↑ tonus PS = effets chornotrope négatif
UTILISATION THERAPEUTIQUE
- indications limitées
- HTA en 2nde intention (VO + voie injectable pour clonidine) : indication chez la femme enceinte ( α-méthylDOPA)
EFFETS INDESIRABLES ✯ Communs : mais d'intensité moindre avec riménidine et moxodine ☞ liés à l'effet agoniste α2 - fréquents : • sécheresse de la bouche • sédation - autres : • troubles digestifs • état dépressif • troubles CV : bradycardie, rétention hydrosodée, syndrome de raynaud - syndrome de sevrage à l'arrêt brutal du traitement : tachycardie, céphalées, nervosité, crise hypotensive, sudation → réduire progressivement les doses
✯ Spécifiques à α-méthyldopa - réactions toxiques et d'hypersensibilité : ARRET ⚠ • test de Coombs positif • atteinte hépatique • état fébrile - liés à l'inhibition de sécrétion de dopamine : • troubles extrapyramidaux • hyperprolactinémie
CONTRE-INDICATIONS
- états dépressifs
- hypersensibilité au produit
- avec rilménidine et moxonidine : insuffisance rénale
- avec α-méthyldopa : atteinte hépatique, anémie hémolytique
PRECAUTION D’EMPLOI
- conducteurs et utilisateur de machine
- personne âgée et insuffisant rénal
- bradycardie
- avec α-méthyldopa : surveiller NFS, fonctions hépatiques
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES - alcool et autres dépresseurs du SNC - avec clonidine et guanfacine : sultopride - avec α-méthyldopa : • médicaments hépatotoxiques • lévodopa • lithium
