Prostaglandiner och inflammation

Question 1

Kan kroppen lagra prostaglandiner?

Answer 1

Nej, de bildas när de behövs!

Kort halveringstid

Verkar lokalt

Biologisk aktivitet även vid låga koncentrationer

Question 2

Vad bildas prostaglandiner ur, huvudsakligen?

Answer 2

Arakidonsyra

Question 3

Vilket enzym är hastighetsbegränsande för syntesen av prostaglandiner?

Answer 3

Fosfolipas A2

Question 4

Vad reglerar fosfolipas (A2)?

Answer 4

Uppregleras av inflammatoriska mediatorer

Nedregleras av lipoproteiner, som i sin tur uppregleras av glukokortikoider

Question 5

Vad är COX 1/2:s roll i prostanoidsyntesen?

Answer 5

Dessa enzym är viktiga i flera steg

Question 6

Vad fyller COX-1 för funktion?

Answer 6

Uttrycks alltid, i många celler

Har förmodligen någon funktion för cellens basala signalering och välmående

Question 7

När uttrycks COX-2?

Answer 7

• Lågt uttryck i en frisk kropp, då bara på några få platser (njure, hjärna mm.)
• Inflammation: stor uppreglering

Stegringen orsakas av klassiska inflammatoriska stimuli som cytokiner, aktivering av TLR:s m.m.

Question 8

Vilket är de viktigaste prostaglandinet som uppregleras när COX-2-uttrycket ökar?

Answer 8

PGE2

Question 9

Vad gör NSAID?

Answer 9

NSAID inhiberar COX

De är olika selektiva för COX-2

Mer selektiva minskar risken för gastrointestinala biverkningar men ökar risken för kardiovaskulära biverkningar

Question 10

Vilka fysiologiska effekter har PGE2?

Answer 10

• Vasodilatation, relaxation av glatt muskulatur
• Inhiberar sekretion av noradrenalin från sympatiska nervändar

Question 11

Vad beror skillnaderna i biverkningar från olika selektiva COX-2-hämmare på?

Answer 11

Framför allt skillnader i regleringen av TxA2

TxA2 ökar trombosrisken. COX-1 behövs mer för syntesen än COX-2.

Prostacyklin minskar trombosrisken. COX-2 behövs mer för syntesen än COX-1

Question 12

Hur påverkar COX-2-selektiva läkemedel trombosrisken?

Answer 12

Slår hårdare på PGI än TxA -> protrombotiskt

Question 13

Hur ändras prostaglandinsyntesen om man tillför omega-3-fettsyror istället som substrat?

Answer 13

Andra metaboliter bildas

Forskningen visar dock att ökat intag av omega 3 inte påverkar hjärtsjukligheten, även om det ser ut så i teorin

Question 14

Vilka är de tre viktigaste prostaglandinerna?

Answer 14

PGE2

PGI2

PGD2

Question 15

Vilken prostaglandin gör allra mest vid inflammation?

Answer 15

PGE2

Question 16

Vad gör pro-inflammatoriska prostaglandiner vid lokal inflammation?

Answer 16

• Bildas av immunceller som aktiveras av PAMPs
• Bildas som svar på cytokiner, av många olika celltyper
• Potentierar viss cytokinbildning (IL-1, IL-6, IFN-gamma, IL-23)
• Även inflammationshämmande effekter (minskar TNF-alfa, IL-12, ökar IL-10)
• Kemotaxi, bla via kemokiner
• Vasodilatation och ökad kärlpermeabilitet (rodnad, ödem)
• Hyperalgesi (sensitiserar smärtfibrer)
• Modulerar adativt immunsvar
• Ibland antiinflammatoriska och pro-regenerativa (PGJ2, PGE2)

Question 17

LPS träffar på en immuncell

Hur påverkas immuncellens svar av närvaro av PGE2?

Answer 17

PGE2 ger ökad cytokinbildning (synergistisk, stor effekt)

Question 18

Hur kan PGE2 påverka kemotaxi?

Answer 18

PGE2 -> cell -> cytokinsignalering -> kemotaxi -> immunceller kommer

Question 19

Nämn några reaktioner som akutfasproteiner är viktiga för

Answer 19

Komplement (C3, C4)

Metabolism (SAA)

Koagulation (fibrinogen)

Järnbortskaffande (hepcidin, haptoglobin)

Question 20

Vad sker det för metabol omställning vid inflammation?

Answer 20

Katabolism

Höjt blodsocker, insulinresistens

Ändrade blodfetter (TAG:s upp, kolesterol ned)

Question 21

Hur kan hjärnan dra igång inflammatoriska svar, med tanke på blod-hjärnbarriären?

Answer 21

1. Bindning till endotelet -> frisättning av saker
2. PG:s kanske kan ta sig över endotelet lite
3. Vissa delar av hjärnan saknar BBB, cytokiner kan binda sdana delar -> signal neuronalt till t.ex. hypothalamus
4. Cytokiner binder perifer nerv -> signal in i hjärnan

Man vet inte exakt vad som gäller. Poängen är att det finns flera vägar!

Question 22

Vad är skillnaden mellan feber och “vanlig” hypertermi?

Answer 22

• Vanlig hypertermi är något som kroppen försöker motverka (svettning osv)
• Vid feber försöker kroppen höja temperaturen

Question 23

Hur kan PGE2 ge upphov till termogenes?

Answer 23

PGE2 (genom EP3R) hämmar neuron i preoptiska hypothalamus -> disinhibition av sympatikus -> termogenes

Question 24

Hur kan PGE2 orsaka en känsla av obehag?

Answer 24

PGE2 binder till EP1-receptorer i belöningssystemet

-> hämmar normal dopaminfrisättning

Question 25

Vad är den antiinflammatoriska reflexen?

Answer 25

Kolinerg, aktiveras av perifer inflammation

• Vagusnerven aktiveras
• Kopplas om i sympatiskt ganglion
• Sympatisk aktivering
• Noradrenalin i mjälten -> T-celler
• Börjar skapa ACh (i periferin)
• Binder till speciell ACh-receptor på makrofager
• -> hämmar cytokinbildning hos makrofager

Question 26

Är sympatikus-aktivering vid inflammation anti- eller proinflammatoriskt?

Answer 26

Det kan vara båda, beroende på vilka system som samarbetar

Question 27

Hur påverkar psyket immunsystemet?

Answer 27

• Akut psykogen stress -> förhöjda cytokinhalter i blod
• Kronisk stress ger förhöjda men avflackade kortisolnivåer (sannolikt försämrad immunfunktion)
• Inflammatorisk signalering (blod och likvor) är förhöjd i många patienter med depression
• Immunhämmande behandling lindrar depressionssymptom i djurmodeller