prolattina Flashcards
definizione prolattina
La Prolattina (PRL) è un polipeptide di 198 amminoacidi. Circola nel sangue in diverse forme come monomero nella variante attiva, come precursore pre-PRL o come polimeri inattivi.
struttura prolattina
Struttura simile a GH e hLP: origine comune da proteina ancestrale comune circa 60-70 milioni di anni fa, codificata da un solo gene,
❖La forma non-glicosilata di PRL è quella predominante secreta in circolo.
❖Clearance a livello epatico (75%) e renale (25%)
in quali cellule avviene l’espressione genica per la prolattina
L’espressione genica avviene nelle cellule lattotrope:
- Dell’ipofisi anteriore
- Dall’endometrio decidualizzato
- Del miometrio,
- Linfociti t cellule follicolari ovariche
- Cervello
- Cute non del tutto certo
DA CHE COSA E’ REGOLATA LA TRASCRIZIONE GENICA DELLA PRL
La trascrizione genica della PRL è regolata da un fattore di trascrizione (Pit-1) che si lega alla regione promo-trice 5’ e che è specifico per l’ipofisi ed è necessario anche per la trascrizione del GH.
siti di produzione prl
Siti di produzione della prolattina sono:
- cervello
- ipofisi
- cellule lacrimali
- timo
- ghiandola mammaria
- milza
- pelle
- miometrio
- ghiandole sudoripare
- deciduasit
siti di accumulo prl
Siti di accumulo della prolattina sono:
* liquido cefalorachidiano
* lacrime
* latte
* siero
* urine
* liquido amniotico
* liquido follicolare
fisiologia secrezione prl
Il controllo ipotalamico sulla secrezione della PRL è inibitorio, ad opera della dopamina indotta dalle cellule tubero-infundibulari. La dopamina esplica la sua azione tramite il legame ai recettori D2 delle cellule latto-trope.
sostanze con effetto stimolatorio sulla secrezione prl
Numerosi fattori hanno invece un effetto stimolatorio sulla secrezione della PRL: in particolare il TRH e il VIP inducono il rilascio di PRL. Anche se tali fattori ormonali stimolanti non sembrano essere i principali regolatori della produzione di PRL, l’incremento del TRH per il meccanismo di feedback negativo spiega l’iperprolatti-nemia che si riscontra in casi di ipotiroidismo primitivo. Il principale effettore della secrezione di PRL è il riflesso della suzione durante il puerperio, grazie al quale la PRL induce la lattazione. Gli oppiodi e gli estrogeni hanno anch’essi effetto stimolatorio, mentre i glucocorticoidi sembrano ridurre la produzione di PRL. Anche la serotonina e i peptidi ipotalamici hanno un’azione stimolatoria.
caratteristiche secrezione prl
La PRL ha una secrezione pulsatile con un picco secretivo nelle prime ore del sonno e nelle fasi REM. La secrezione di PRL è stimolata dallo stress acuto, dall’ipoglicemia e da farmaci ad azione antidopaminergica
fattori inibenti secrezione prl
- dopa
- gaba
fattori stimolanti secrezione prl
TRH
- VIP
- SEROTONINA
- PEPTIDI IPOTALAMICI, Endorfine, encefaline
funzioni fisiologiche sul cervello prl
La PRL svolge una serie di funzioni a livello cerebrale:
* influenza il ciclo sonno-veglia
* compone il liquor
* determina il rilascio di CRH
* induce mitosi negli astrociti
* stimola gli astrociti ad esprimere citochine
patofisiologia della prolattina
Nessuna mutazione del gene della PRL o del suo recettore è stata osservata: ruolo determinante per la
sopravvivenza della specie
* Topi Knockout per PRL: o sterilità femminile
o mancato sviluppo mammario
o no lattazione
* Topi transgenici che iperproducono PRL: subfertili * Necessità di valori ematici critici al di fuori dei quali insorgono patologie nella riproduzione
azione prolattina sulla vita riproduttiva, dimostrazione
La prolattina ha un ruolo essenziale nella vita riproduttiva
Le attività biologiche possono essere scaturite dagli studi su topi transgenici nei quali è stato deleto il recet-tore della PRL. I topi Knockout per il recettore della PRL presentano:
* A. alterato sviluppo ghiandola mammaria:
* - mancato sviluppo alveolare e duttale
* - mancata espressione dei geni delle proteine del latte
* B. ridotta fertilizzazione degli ovociti
* C. ridotto sviluppo ovocitario pre-impianto
D. assenza di impianto embrionale
E. femmine di topo hanno comportamento avverso nei confronti dei figli
ipoprolattinemia, incidenza
Benché l’IPOprolattinemia (IPOPRL) sia una patologia MOLTO rara, tale modello umano potrebbe essere utile per comprendere tutte le azioni biologiche che sono state attribuite alla PRL.
quali mutazioni potrebbero indurre ipoprolattinemia
Benché l’IPOprolattinemia (IPOPRL) sia una patologia MOLTO rara, tale modello umano potrebbe essere utile per comprendere tutte le azioni biologiche che sono state attribuite alla PRL.
funzioni prl
Più di 300 attività biologiche sono state attribuite alla PRL. Sono distinte in due grandi compartimenti:
1. Funzioni collegate alla riproduzione
a. Lattazione
b. Funzione luteale
c. Comportamento riproduttivo
D Comportamento genitale
2. Omeostasi
a. Risposta immunitaria
b. Osmoregolazione
c. Angiogenesi
azione della prolattina nella lattazione
La PRL interviene nel:
➢TELARCA (crescita e sviluppo della ghiandola mammaria): Topi Knockout per il gene o il recettore della PRL riportano completa assenza di unità lobuloalveare nelle femmine omozigoti adulte.
➢LATTOGENESI (sintesi del latte): conigli ipofisiectomizzati che ricevono PRL riprendono la lattazione
➢GALATTOPOIESI (mantenimento della secrezione lattea): importanza di sinergismo con insulina, GH, T4, PTH, calcitonina, diversi fattori di crescita ed ossitocina
azione della prl sulla funzione luteale
- Potenzia gli effetti steroidogenetici dell’LH sulle cellule della granulosa/teca
- Inibisce l’enzima 20OH-deidrogenasi che inattiva il progesterone
- inibiscono la luteinizzazione delle cellule della granulosa
- inibiscono la steroidogenesi
Nella specie umana alti livelli di PRL:
PRL è essenziale per la biosintesi del progesterone e l’ipertrofia delle cellule luteali durante la gravidanza
comportamento riproduttivo, dove si trovano recettori per la prolattina
Recettori per la PRL nel cervello di ratto si trovano in corrispondenza di nuclei:
* arcuato,
* ventro-mediale dell’ipotalamo
* area preottica mediale
quando aumentano i recettori per la prolattina
L’espressione dei recettori della PRL aumenta:
* * quando si elevano i livelli sierici di PRL
* * con l’età
* * con l’esposizione agli estrogeni
* * con il contatto con il neonato
cosa determinano alti livelli di prl nella specie umana
Nella specie umana alti livelli di PRL determinano reazioni psicosomatiche quali pseudogravidanza
comportamento genitoriale, esperimento
PER DIMOSTRARE COMPORTAMENTO GENITORIALE E INFLUENZA DELLA PROLATTINA SULLO STESSO
Femmine di ratto NULLIPARE trattate con E e P a dosaggi elevati come in gravidanza (per 10 gg) mostrano un comportamento materno nei confronti dei neonati con una latenza di 5-6 gg. La
somministrazione di PRL riduce la latenza a 1-2 g
EFFETTO DELLA PROLATTINA SULLA GHIANDOLA MAMMARIA,
sviluppo e crescita della struttura ghiandolare, sintesi proteine, glucidi e lipidi nel latte
EFFETTO DELLA PROLATTINA SULL’OVAIO
funzione luteotrofica e luteolitica, maturazione ovociti
EFFETTO DELLA PROLATTINA SULL’UTERO
Aumento espressione recettori per progesterone, aumento attività secretiva endometriale, promozione dell’impianto della blastocisti,
EFFETTO PROLATTINA SULLE CELLULE DI LEYDIG
aumento dei recettori LG, produzione androgeni
EFFETTO PROLATTINA SUGLI SPERMATOZOI
promozione capacitazione, aumento metabolismo energetico, aumento capacità di movimento
EFFETTO SULLA PROSTATA E SULLE VESCICOLE SEMINALI DELLA PROLATTINA
stimolo alla produzione di proteine e lipidi
regolazione osmotica, azione della prl in regolazione osmotica
Regola il trasporto dei soluti e dell’H2O nelle membrane cellulari delle cellule di mammifero. Inoltre, definisce il trasporto di Na e trasporto di K nelle cellule epiteliali mammarie dei conigli.
PRL stimola captazione di amminoacidi nella ghiandola mammaria di ratto.
PRL influisce sul trasporto dell’H2O nelle membrane amniotiche: lo stimola nelle membrane di maiale e pe-cora e lo inibisce in quelle umane.
su quale parte del rene agisce prl
agisce sulla porzione prossimale del tubulo renale del ratto promuovendo ritenzione di Na, K e H2O.
azione prl del rene
L’aumentato trasporto di soluti nella gravidanza avanzata è un meccanismo che prepara la donna gravida alla successiva lattazione
angiogenesi, azione prl
L’angiogenesi (sviluppo di vasi sanguigni) è inibita dai frammenti proteolitici della PRL (16-kDa frammento). Al contrario PRL umana intatta, HLP e GH hanno attività angiogenetiche.
È stata avanzata a tale proposito un’ipotesi di studio: i frammenti di PRL potrebbero essere usati a scopo terapeutico come inibitori locali della tumorogenesi.
prolattina e cancro, relazione ed evidenze sperimentali
Alla base di tale relazione ci sono delle evidenze sperimentali ed epidemiologiche.
Evidenze sperimentali Cancro in iperprolattinemia
Si è visto che la PRL aumenta la proliferazione di linee cellulari umane di tumore della mammella e della prostata.
Topi transgenici che iperproducono PRL presentano iperplasia della prostata a 3-4 mesi di età e neoplasia mammaria a 1 anno d’età.
In topi che non producono PRL o non hanno il recettore (Knockout models) si nota la comparsa e lo sviluppo di tumori della mammella o della prostata virus indotti sono ritardati.
Quindi si deduce che la PRL ha un ruolo permissivo nella crescita tumorale
q
evidenze epidemiologiche della relazione tra prolattina e cancro
Evidenze epidemiologiche
Due studi recenti di Hankinson hanno dimostrato una correlazione tra livelli ematici di PRL e rischio di K mammario nelle donne in postmenopausa:
1. Rischio 2 volte aumentato se si considera il quartile più alto dei livelli di PRL rispetto al quartile più basso
2. RR 1.78 di avere tumori della mammella estrogeno +
Grazie ad uno studio di coorte con 30000 uomini (di cui 144 con carcinoma prostatico) non vi è correlazione tra livelli di PRL e rischio di sviluppare carcinoma della prostata
prolattina, azione autocrina, dove è prodotta prl
È prodotta localmente in tessuti periferici e non sottoposta al controllo dopaminergico.
Quanto segue spiega la contraddizione tra effetti in vitro ed in vivo.
azione prl
PRL è un fattore di crescita promuovente la replicazione cellulare (e la crescita tumorale) nei modelli in vitro, ma (in vivo) non aumenterebbe in circolo e ciò perché negli studi epidemiologici la PRL è dosata solo nel sangue e non nei tessuti e risulta normale nelle pazienti con neoplasie mammarie.
