PCOS Flashcards
EPIDEMIOLOGIA,
La sindrome dell’ovaio policistico (POCS) è la causa più frequente di iperandrogenismo nella donna in età fertile e di anovulatorietà cronica (5-10%).
DEFINIZIONE PCOS
La definizione di PCOS attualmente è quella adottata dal PCOS Consensus Workshop Bnoep di Rotterdam (2003) secondo cui la diagnosi si basa sulla presenza di almeno due di questi sintomi o segni,
1 iperandrogenismo clinico e o biochimico
2 oligoanovulazione cronica
3 ecostruttura policistica dell’ovaio mono bilaterale,
IPERANDROGENISMO CLINICO E O BIOCHIMICO , PRINCIPALE INDICATORE CLINICO ECCESSO ANDROGENI
il principale indicatore clinico dell’eccesso di androgeni è la presenza di irsutismo, mentre la sola presenza di acne o alopecia non costituisce un marker specifico
OLIGOANOVULAZIONE CRONICA , COME SI ESPRIME CLINICAMENTE OLIGO ANOVULAZIONE
espressa clinicamente da oligomenorrea/amenorrea presente da almeno due anni, secondaria ad alterazione della follicologenesi (con aumento di LH, Luteinizing Hormone, e de-ficit di FSH, Follicle Stimulating Hormone) e della steroidogenesi ovarica;
ECOSTRUTTURA POLICISTICA OVAIO MONO O BILAT
dell’ovaio mono/bilaterale (volume ovarico >10 mL e/o presenza di 12 o più fol-licoli nell’ovaio compresi tra 2 e 9 mm di diametro) ed esclusione di altre eziologie (iperplasia surrenale congenita, tumori androgeno-secerenenti, sindrome di Cushing)
CARATTERISTICHE CLINICHE SDR DI LEVENTHAL
La sindrome di Leventhal, descritta nel 1935, corrisponde al quadro di ovaio policistico caratterizzato clinica-mente da quattro sintomi:
- Amenorrea oppure oligomenorrea
- Sterilità
- Irsutismo
- obesità
EPIDEMIOLOGIA PCOS
Questa sindrome eterogenea è andata assumendo una crescente importanza per la frequenza con la quale viene riscontrata (5-10% della popolazione in età riproduttiva), tanto da essere oggi considerata l’alterazione endocrina più comune durante gli anni della vita riproduttiva
EZIOLOGIA E PATOGENESI PCOS
L’eziologia è ancora oggi sconosciuta. Considerando che un tipico aspetto policistico delle ovaie si manifesta ogni volta che esiste uno stato anovulatorio cronico, indipendentemente dall’origine, si può ipotizzare che, come vi sono diverse cause dell’assenza di ovulazione, bisogna riconoscere diverse cause della sindrome dell’ovaio policistico.
FATTORI DI RISCHIO PER SDR DI OVAIO POLICISTICO
familiarità per la PCOS, probabilmente autosomica dominante con penetranza variabile, con coinvolgimento del gene CYP11a, di un locus del gene del recettore insulinico e iperattività enzimatica del citocromo P450c17: quest’ultimo stimola la steroidogenesi a livello ovarico e surrenalico (con conseguente iperandrogenismo). L’iperfosforilazione a livello dei recettori per l’insulina determina un’attenuazione del segnale endocrino dell’ormone con conseguente insulino-resistenza. La base genetica condizionerebbe un’iperproduzione di androgeni da parte delle cellule tecali.
- modificazioni nella secrezione insulinica Altri fattori che intervengono sono le modificazioni nella secrezione insulinica e un certo grado di insulino-resistenza. Il 20% delle donne affette da POCS è obeso e presenta intolleranza al glucosio o diabete mellito di tipo II.
- disordine corticosurrenalico, Altri ipotizzano che la sindrome possa essere la conseguenza di un disordine corticosurrenalico, stabilitosi all’inizio della maturazione sessuale (adrenarca precoce), consistente in una eccessiva secrezione di andro-geni da parte della zona reticularis del surrene, con conseguente continua formazione extraghiandolare di estrogeni, che a loro volta inducono una eccessiva secrezione di LH, che a livello ovarico provoca una iperin-crezione di androgeni. Man mano che la pubertà progredisce, l’ovaio si sostituisce alla corteccia del surrene nel mantenere l’iperincrezione di androgeni.
- Altri pensano che la sindrome possa essere la conseguenza di deviazioni nel corso del normale processo ma-turativo che si verifica nell’adolescenza. Queste anomalie sarebbero capaci di indurre un aumento esagerato dell’LH e forse una riduzione dell’FSH. La causa prima di queste alterazioni funzionali non è stata ancora pre-cisata, ma molte prove sembrano localizzarla nel sistema nervoso centrale.
IPOTESI PATOGENETICI PCOS
Dal punto di vista patogenetico le ipotesi formulate nel corso degli anni possono essere ricondotte ad
- una, più vecchia, che vede l’ovaio alterato per effetto di vari stimoli endocrini extra-ovarici
- un’altra che riconosce nell’ovaio il responsabile delle varie alterazioni endocrine tipiche della sindrome stessa.
PRIMA IPOTESI, OVAIO
L’OVAIO SAREBBE ALTERATO PER EFFETTO DI VARI STIMOLI ENDOCRINI EXTRAOVARICI, Secondo la prima ipotesi la POCS sarebbe la conseguenza di una condizione cronica di feedback improprio (iperestrogenismo) che può riconoscere varie origini.
SECONDA IPOTESI PCOS
LOCALIZZA NELL’OVAIO L’ALTERAZIONE PRIMITIVA DELLA PCOS, La seconda ipotesi localizza nell’ovaio l’alterazione primitiva della POCS: il disordine delle gonadotropine e degli androgeni sarebbe secondario al disturbo primitivo ovarico.
CAUSE DI UN DISTURBO OVARICO PRIMITIVO CHE PUO’ DETERMINARE PCOS
Per quanto riguarda le cause del primitivo disturbo ovarico sono state proposte diverse:
- prolungata e precoce esposizione agli estrogeni
- lunga fase di anovularietà perimenarcale
- fattori paracrini intraovarici
- alterazioni da cause genetiche della steroidogenesi ovarica
La patogenesi non è ancora chiarita è probabile che la sindrome sia l’espressione finale di un ampio spettro di condizioni patologiche endocrine di diversa origine.
Flamigni nel 1996 ha proposto una classificazione [a lato]
ORMONI PCOS
Sotto l’aspetto ormonale la micropolicistosi ovarica vera è ca-ratterizzata da un’aumentata produzione giornaliera di andro-geni ed estrogeni e dalla dissociazione tra i tassi plasmatici delle gonadotropine con LH generalmente elevato e FSH normale o basso, con un rapporto LH/FSH che nelle forme tipiche è supe-riore a 2,5.
ORMONI NEL SANGUE DELLE PZ CON PCOS
Nel sangue di queste pazienti sono presenti elevati livelli di:
* testosterone
* Androastenedione
* Deidroepiandrosterone (DHEA)
* Deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S)
* 17-idrossiprogesterone
CLASSIFICAZIONE DELLE MICROPOLICISTOSI OVARICHE
MICROPOLICISTOSI PRIMITIVE, o vere o sindrome dell’ovaio micropolicistico
- PRIMO TIPO
- Iperandrogenismi ovarici puri
- iperandrogenismi misti, ovarici e surrenalici, con deidroepiandrosterone solfato aumentato
- SECONDO TIPO
- Iperandrogenismi ovarici associati ad iperinsulinemia
- MICROPOLICISTOSI SECONDARIE,
- Conseguenti ad iperandrogenismi surrenalici non tumorali
- conseguenti a neoplasie androgeni secernenti
ORIGINE ORMONI ELEVATI IN PCOS
Il testosterone, l’androstenedione e il DHEA sono di origine ovarica, mentre il DHEA-S, che è elevato in circa il 50% delle pazienti, è esclusivamente di origine corticosurrenalica. Nel ristretto numero di casi nei quali le concentrazioni plasmatiche totali degli androgeni sono comprese nei limiti normali, le frazioni libere biologicamente attive (testosterone, diidrotestosterone, Δ-4 androstenedione) sono sempre elevate, a causa della riduzione dei livelli di SHBG.
ESTROGENI IN PCOS
livelli circolanti di estradiolo corrispondono a quelli di una fase follicolare precoce e questo ormone non viene prodotto in quantità aumentata dalle ovaie. Il modesto iperestrogenismo è dovuto all’aumentata conversione periferica nel tessuto grasso di androstenedione in estrone.
L’SHBG (sex hormone binding globulin) presenta una riduzione del 50% per effetto dell’aumento del testo-sterone circolante e nelle pazienti con iperinsulinemia, anche per un effetto dell’insulina sul fegato. Risultano aumentati l’estradiolo libero e il testosterone.
GONADOTROPINE IN PCOS
Le gonadotropine presentano una dissociazione nella loro secrezione testimoniata dai livelli normali o bassi di FSH a fronte di livelli elevati di LH.
CAUSA DEL TIPICO ANDAMENTO DELLA SECREZIONE GONADOTROPINICA
Questo tipico andamento della secrezione gonadotropinica è il risultato, molto probabilmente, o di un’aumentata sensibilità dell’ipofisi al GnRH ipotalamico oppure di un’alterata secrezione ipotalamica di GnRH, in particolare un aumento della sua pulsatilità, che potrebbe essere il risultato di una dissociazione dei mecca-nismi inibitori dopaminergici e oppioergici che modulano l’attività secretoria dei neuroni ipotalamici GnRH secernenti. Entrambe le situazioni si associano con un aumento dell’ampiezza e della frequenza delle pulsa-zioni dell’LH, a sua volta correlato con l’iperestrogenismo esistente, determinato dall’aumento dell’E1 e dall’aumento dell’estradiolo libero, conseguente alla riduzione dei livelli SHBG.
La parziale soppressione dell’FSH, oltre che alla maggiore sensibilità di questa gonadotropina al feedback negativo degli estrogeni e alla relativa insensibilità dell’FSH al GnRH, è dovuta almeno in parte all’azione dell’inibina, la cui attività aumentata nei follicoli ovarici per effetto della presenza di un eccesso di androgeni.
I bassi, ma costanti livelli di FSH stimolano la crescita di nuovi follicoli, che non raggiungono la completa maturazione e non vanno incontro all’ovulazione, ma all’atresia.
Questo processo continuo porta alla formazione nell’ovaio di multiple cisti follicolari del diametro di 2-4 mm, ma anche di 15 mm circondate da cellule tecali iperplastiche.
La conseguenza della presenza nelle ovaie di follicoli in fase maturativa, in risposta alla continua stimolazione gonadotropinica, è un’aumentata e relativamente costante produzione di steroidi.
I follicoli che vanno incontro alla atresia continuano ad arricchire la quota stromale ovarica che secerne, sotto la stimolazione dell’LH, consistenti quantità di androgeni (androstenedione e testosterone).
A loro volta gli elevati livelli androgenici, attraverso la conversione periferica extraghiandolare e la riduzione dei livelli circolanti di SHBG, contribuiscono ad aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni. Questo eccesso di androgeni, di origine duplice, ovarica e surrenalica, rappresenta l’elemento ormonale distintivo.
La presenza intrafollicolare di elevate quantità di androgeni è la responsabile della condizione di persistente anovulazione, come dimostra il fatto che la caduta di livelli androgenici, che si ottiene con la resezione cunei-forme delle ovaie con il drilling ovarico è seguita dal ritorno dell’ovulazione. Un certo numero di donne pre-senta elevati livelli plasmatici di prolattina e una risposta esagerata della prolattina dopo stimolazione con TRH.
RISPOSTA DELL’ASSE IPOTALAMO IPOFISARIO
La risposta dell’asse ipotalamo-ipofisario è appropriata al clima iperestrogenico di fondo. Le modificazioni che ne risultano (elevati livelli di LH e tassi normali di FSH) portano ad un’alterazione funzionale caratterizzata dall’accumulo di notevoli quantità di androgeni. A livello intrafollicolare, per effetto di un blocco della risposta all’FSH, non si verifica la trasformazione del microambiente follicolare da androginico in estrogenico, cambiamento essenziale per la continuazione della crescita e dello sviluppo follicolare fino all’ovulazione, come sembra dimostrare la riduzione dell’attività dell’IGF1 e 2, cui consegue una limitazione dell’attività aro-matasica e una ridotta capacità di trasformazione degli androgeni prodotti dalle cellule tecali in estrogeni ad opera delle cellule della granulosa per cui nel liquido follicolare prevalgono cronicamente gli androgeni.
CARATTERISTICHE FORME DI SECONDO TIPO DI POLICISTOSI OVARICA
Nelle forme di secondo tipo la policistosi ovarica è associata ad una condizione di iperinsulinemia. Queste-forme sono caratterizzate, rispetto a quelle del primo tipo, da:
- livelli circolanti di lh più bassi e da un minor rapporto di LH FSH
- Più elevati livelli di estrone
- Bassi livelli di SHBG,
- Prolattina meno frequentemente elevata
- La risposta dell’lh allo stimolo con Gn RH è per lo più normale o ai limiti superiore della norma
MANIFESTAZIONE PCOS
In queste pazienti per lo più obese (obesità androide), l’ipersulinemia e l’iperandrogenismo sono qualche volta associati all’acanthosis nigricans, un’alterazione della pelle, localizzata al collo, all’inguine o nelle ascelle, che presenta un colorito grigio scuro con aspetto vellutato. Può essere ritenuta l’acantosi come un marcatore della resistenza all’insulina
DA CHE COSA DIPENDE IPERINSULINEMIA IN PCOS
L’iperinsulinemia in queste pazienti dipende, oltre che dalla resistenza periferica all’insulina, dalla diminuita clearance epatica dell’insulina e dall’aumentata sensibilità pancreatica. In queste pazienti sarebbe l’iperinsu-linemia a provocare l’iperandrogenismo. L’insulina agirebbe attivando i recettori per l’IF1 con conseguente aumentata produzione di androgeni da parte del tessuto tecale. L’insulina inibisce la sintesi epatica di SHBG e la produzione epatica e della insulin like growth factor binding protein I.
ANATOMIA PATOLOGICA PCOS
- ovaie ingrossate, anche se non necessariamente.
- Il volume è aumentato da due a cinque volte.
- Ovaie sono rivestite da una capsula albuginea ispessita e fibrotica che conferisce questo aspetto madreperlaceo e liscio.
- alla sezione si osserva la presenza di numerosi follicoli (alcuni atresici, altri con teca interna luteinizzata) e di tante piccole cisti disposte alla periferia a corona di rosario e l’ispessimento della zona mi-dollare.
MICROSCOPIA PCOS
All’indagine microscopica colpiscono l’ipertrofia e la luteinizzazione delle cellule della teca che rive-stono i follicoli, mentre lo stroma ovarico evidenzia note di iperplasia
CLINICA PCOS , TIPI DI SINTOMI
Si manifesta clinicamente con due gruppi di sintomi:
* Quelli determinati dall’iperandrogenismo (acne, irsutismo, alopecia, obesità)
* Quelli legati allo stato di anovulatorietà (oligomenorrea, polimenorrea, amenorrea, menorragia, steri-lità).
FREQUENZA MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA SINDROME
Le diverse manifestazioni cliniche della sindrome possono presentarsi variamente associate e con diversa frequenza, a definire quadri di varia gravità da lieve ad intensa:
❖La sterilità è presente nel 60-70% dei casi
- Irsutismo che può presentarsi prima e dopo il menarca nel 65% dei casi
❖L’amenorrea secondaria si riscntra in più del 50% dei casi, rare le pazienti con amenorrea primitiva
❖Meno-metrorragie disfunzionali presenti nel 30% dei casi
- L’obesità è presente in percentuale estremamente variabile,
- Acne è presente nel 10 20%
TEMPISTICA DI MANIFESTAZIONE SINTOMATOLOGIA
La sintomatologia compare di solito precocemente per lo più in età perimenarcale.
Con il passare degli anni la sindrome tende a peggiorare specie sotto l’aspetto delle caratteristiche mestruali. Solo una piccolissima percentuale vede il normalizzarsi del ciclo mestruale.
