irsutismo

Question 1

DEFINIZIONE IPERANDROGENISMO

Answer 1

L’iperandrogenismo è tra le più comuni alterazioni della funzione endocrina nella donna

Question 2

epidemiologia iperandrogenismo

Answer 2

La prevalenza stimata è il 2-5% nella popolazione generale femminile in età fertile.

Question 3

manifestazioni cliniche più comuni per iperandrogenismo

Answer 3

Le manifestazioni cliniche più comuni che vi si associano sono irsutismo, alopecia androgenica, acne, seborrea e, molto più rara, la virilizzazione, che ne costituisce la manifestazione più estrema. Può accompagnarsi a disturbi del ciclo mestruale, come anovulazione, oligo-amenorrea o meno-metrorragie.

Question 4

eziopatogenesi iperandrogenismo

Answer 4

La grande maggioranza delle donne con segni di iperandrogenismo risulta affetta da sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) (80% dei casi).

Question 5

segni clinici di iperandrogenismo

Answer 5

Irsutismo e iperandrogenismo idiopatico rappresentano circa il 15%: segni clinici di iperandrogenismo, non associati a disturbi del ciclo mestruale e a una morfologia ecografica dell’ovaio alterata, e senza o con, rispettivamente, alterazioni degli androgeni circolanti.

Question 6

cause di irsutismo idiopatico

Answer 6

L’irsutismo idiopatico può essere causato da aumentata attività cutanea della 5 -reduttasi, che attiva il testosterone nei follicoli piliferi, o da una au-mentata sensibilità dei recettori degli androgeni.Molto meno frequenti sono le altre condizioni (tabella 1): non costituiscono complessivamente più dell’15%, ma data la potenziale gravità e/o la possibilità di un trattamento specifico alcune di queste devono essere attentamente considerate.

Question 7

CONDIZIONI MENO FREQUENTI CAUSE DI IPERANDROGENISMO

Answer 7

sdr ovaio policistico 70-80% dei casi
- irsutismo idiopatico 10 – 15%
- cause surrenaliche
- iperplasie surrenaliche congenite ad insorgenza tardiva
- deficit enzimatici congeniti,
- sdr di cushing
- neoplasie surrenaliche secernenti androgeni
- ovariche,
- tumori ovarici,
- ipertecosi
- ipofisarie,
- acromegalia
- m. cushing
- tiroidee
- ipotiroidismo
- ipertiroidismo
- insulinoresistenza
- iatrogene
¬- androgeni esogeni
- corticosteroidi
- farmaci anti rigetto
- farmaci antiepilettici e antidepressivi
- inibitori della secrezione di insulina
- iperinsulinemia

Question 8

clinica irsutismo manifestazioni

Answer 8

L’irsutismo rappresenta l’aspetto più specifico.
Nell’adulto si distinguono due tipi di pelo:
➢Vello, pelo sottile, corto, poco pigmentato , ricopre anche aree apparentemente prive di pelo
➢pelo terminale, lungo, duro, pigmentato, si trova sia in aree steroido- dipendenti che steroido-indipendenti: ascelle, pube, torace, arti

Question 9

epidemiologia irsutismo

Answer 9

L’irsutismo colpisce il 2-10% delle donne fra i 18-45 anni.

Question 10

definizione irsutismo

Answer 10

È definito come eccessiva presenza di pelo ter-minale su aree cutanee a distribuzione tipicamente maschile (mentre l’ipertricosi è l’eccessiva crescita di vello su tutta la superficie corporea).

Question 11

importanza androgeni

Answer 11

Gli androgeni sono importanti nel determinare sia il tipo (vello/pelo terminale), sia la distribuzione del pelo sulla superficie corporea. Anche altri ormoni, come quelli tiroidei e il GH, sono in grado di influenzare la crescita del pelo.
La sensibilità agli androgeni dei follicoli piliferi è diversa a seconda dell’area cutanea considerata e nelle aree tipicamente maschili (torace, dorso, volto) servono in particolare concentrazioni maggiori di an-drogeni per indurre la trasformazione in pelo terminale. Inoltre, la crescita del pelo presenta sensibili differenze etniche (legate alla densità dei follicoli piliferi e alla velocità di crescita).

Question 12

metodo più accettato di valutazione clinica dell’irsutismo

Answer 12

metodo più accettato di valutazione clinica dell’irsutismo, anche se limitato in quanto semi-quantitativo e soggettivo, è l’uso della scala di Ferriman-Gallwey modificata (mFG), che prevede la valutazione dei peli di 9 aree corporee (labbro superiore, mento, torace, addome superiore e inferiore, parte superiore e inferiore del dorso, braccio, coscia).
Vanno escluse le gambe e gli avambracci, perché aree sensibili a basse concentrazioni di androgeni, potenziale sede quindi di pelo terminale per cause costituzionali, anche in donne con normale attività biologica degli androgeni.
A ognuna di queste aree può essere attribuito un punteggio tra 0 (assente) e 4 (presenza abbondante) [FIGURA A LATO], costruendo una scala di gravità [TAB 2]. Questo criterio è del tutto opinabile e andrà corretto considerando l’etnicità del soggetto valutato e l’eventuale presenza isolata in zone di maggior impatto psicologico come il volto.

Question 13

SCALA GRAVITA’ PUNTEGGIO FERRIMAN GALLWAY MODIFICATO

Answer 13

• Normale inferiore ad 8,
• lieve tra 8 e 15
• moderato, 16-25
• grave superiore a 25

Question 14

MANIFESTAZIONI CLINICHE DI IPERANDROGENISMO

Answer 14

• manifestazioni cutanee
• irsutismo
• acne
• alopecia androgenetica
• disturbi della sfera riproduttiva,
• alterazioni del ciclo mestruale, oligoamenorrea, metrorragie disfunzionali
• infertilità
• disturbi metabolici,
• distribuzione centrale dell’adipe,
• insulinoresistenza,
• alterazioni del profilo lipidico
• virilizzazione
• calvizie bitemporale,
• ipertrofia clitoridea
• atrofia mammaria
• abbassamento timbro della voce

Question 15

IRSUTISMO DI ORIGINE SURRENALE , CAUSE

Answer 15

• Iperplasia surrenale congenita o sindrome adrenogenitale
• Iperplasia acquisita
• Tumori surrenali

Question 16

IPERIPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA, EZIOLOGIA

Answer 16

L’iperplasia congenita è dovuta a un deficit enzimatico che può riguardare vari enzimi ma nel 95% dei casi interessa la 21 idrossilasi.

Question 17

CLINICA IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA,

Answer 17

Può determinare una sindrome grave, che è compresa tra gli pseudoermafroditismi e si caratterizza per la presenza di segni di virilizzazione dei genitali esterni, oppure con forme più attenuate, che non causano pseudoermafroditismo ma solo un isolato irsutismo alla nascita o alla pubertà.

Question 18

EZIOPATOLOGIA IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA

Answer 18

Nel deficit di 21-idrossilasi la riduzione della sintesi di glucocorticoidi dovuta al deficit enzimatico, determina aumento della produzione di ACTH che, a sua volta, causa ipersecrczionc di 17 idrossi progesterone, precur-sore degli androgeni surrenalici; in pratica tutti gli intermedi vengono trasferiti sulla linea androgenetica.

Question 19

IPERPLASIA ACQUISITA, CARATTERISTICHE

Answer 19

L’iperplasia acquisita ha le stesse caratteristiche ma un’insorgenza in età più avanzata.

Question 20

CAUSE NEOPLASTICHE DI IRSUTISMO

Answer 20

Tra le cause neoplastiche sono da ricordare gli adenomi e i carcinomi corticali, entrambi caratterizzati da un’insorgenza intorno ai 30-40 anni (mediamente) e una maggior produzione di androgeni deboli, che ven-gono poi convertiti in androgeni più forti in periferia e causano quindi virilizzazione in maniera rapida e pro-gressiva.

Question 21

DIAGNOSI IRSUTISMO DA IPERPLASIA SURRENALICA

Answer 21

La diagnosi, si fa in tutti questi casi col dosaggio di ACTH, che sarà aumentato, e con l’ecografia che mostra le masse addominali

Question 22

TERAPIA IRSUTISMO DA IPERPLASIA SURRENALICA

Answer 22

La terapia è invece con ciproterone acetato, che riduce la secrezione di androgeni e antagonizza il DHT, e con l’aldactone se il primo non è sufficiente.

Question 23

IRSUTISMO IDIOPATICO E PERIFERICO , EPIDEMIOLOGIA

Answer 23

È una forma frequente, che presenta spesso familiarità. L’insorgenza avviene in pazienti giovani, solitamente nei primi anni dopo il menarca

Question 24

IRSUTISMO IDIOPATICO E PERIFERICO EZIOLOGIA

Answer 24

Non è dovuta ad un aumento dei livelli di androgeni circolanti ma è dovuta ad un aumento dell’attività della 5αreduttasi a livelli cutaneo, la quale converte il testosterone m DTH, che è 10 volte più attivo, per cui normali livelli di androgeni circolanti sono capaci di stimolare fortemente la crescita dei peli. Esistono però alcuni soggetti in cui non è presente questo difetto per cui l’irsutismo in quel caso è davvero idiopatico.

Question 25

CLINICA IRSUTISMO IDIOPATICO E PERIFERICO

Answer 25

e in alcune si accompagna ad alterazione dei flussi mestruali (meno metrorragia o anche amenorrea). Molto spesso coesistono segni di iperattività del SNP ipersudorazione, mani fredde, brusche variazioni di pressione arteriosa) e spesso sono presenti anche acne ed alopecia androgenetica

Question 26

TERAPIA IRSUTISMO IDIOPATICO E PERIFERICO

Answer 26

La terapia di queste forme si fa con un inibitore della 5αreduttasi, il finasteride.

Question 27

IRSUTISMO DI ORIGINE OVARICA, TIPO PRINCIPALE

Answer 27

Tra queste, la principale causa di irsutismo è sicuramente la sindrome dell’ovaio policistico

Question 28

ALTRE FORME DI IRSUTISMO DI ORIGINE OVARICA

Answer 28

• Meno frequentemente l’irsutismo di origine ovarica può essere dovuto a una iperplasia dello stroma ovarico, detta anche ipertecosi, condizione frequente nella postmenopausa in cui le isole di cellule luteinizzate che si sono formate determinano producono un alto livello di testosterone che causa virilizzazione progressiva; se avviene prima della menopausa questa condizione è preceduta da anovulazione e amenorrea.
• Infine, anche altri tumori ovarici possono causare questa situazione (tumore a cellule di Sertoli - Leydig, lu-teoma, ecc..). La diagnosi si sospetta già con il dato sul dosaggio del testosterone che infatti aumenta in tutti i casi arrivando fino a 0,6-1,2 ng/ml nelle forme non tumorali e ben oltre l’1,2 in quelle tumorali. Inoltre, la PCOS si riconosce clinicamente per l’associazione con gli altri sintomi

Question 29

CLINICA IRSUTISMO

Answer 29

• ALTERAZIONI DEL CICLO MESTRUALE
• ALOPECIA ANDROGENETICA
• SEBORREA
• ACNE
• VIRILIZZAZIONE

Question 30

ALTERAZIONI DEL CICLO MESTRUALE IN IRSUTISMO

Answer 30

Le alterazioni del ciclo mestruale (più spesso oligomenorrea, talora polimenorrea) sono un altro aspetto molto comune in queste pazienti.

Question 31

INCIDENZA ALTERAZIONE DEL CICLO MESTRUALE

Answer 31

La frequenza di questo fenomeno viene riportata in almeno tre quarti delle donne con PCOS e spesso riflette la presenza di oligo-anovulazione. Tuttavia, le due cose non devono essere semplicisticamente considerate equivalenti. Ci sono infatti donne con irregolarità lievi, che hanno comunque cicli ovulatori e soprattutto donne con cicli sostanzialmente regolari ma anovulatori.

Question 32

ALOPECIA ANDROGENICA, DEFINIZIONE

Answer 32

L’alopecia androgenica è la perdita di capelli determinata dagli androgeni. Nel suo grado estremo configura la calvizie di tipo maschile.

Question 33

EZIOLOGIA ALOPECIA ANDROGENICA

Answer 33

Gli androgeni provocano questo fenomeno causando un progressivo assottiglia-mento (miniaturizzazione) del follicolo pilifero fino alla caduta del pelo stesso. Le zone colpite sono tipica-mente quelle frontali e parietali.

Question 34

ALTRE CAUSE DI ALOPECIA

Answer 34

ALOPECIAEsistono anche altre cause di alopecia, quali il traumatismo cronico, le malattie autoimmuni e le forme se-condarie a infezioni micotiche, che devono essere distinte da quelle endocrine.
- Le donne affette da alopecia androgenetica manifestano in numero limitato elevati livelli di androgeni circo-lanti, mentre sono in genere probabilmente caratterizzate da aumentata espressione locale della 5αreduttasi e dei recettori per gli androgeni.

Question 35

VALUTAZIONE ALOPECIA ANDROGENICA

Answer 35

Per la valutazione semi-quantitativa si utilizza la scala di Ludwig.

Question 36

SEBORREA DEFINIZIONE

Answer 36

La seborrea è la produzione sovra-fisiologica di grasso da parte delle ghiandole sebacee; oltre a essere un problema estetico può essere alla base della comparsa dell’acne

Question 37

ACNE, DEFINIZIONE

Answer 37

L’acne vulgaris è una patologia dell’unità pilo-sebacea

Question 38

EPIDEMIOLOGIA ACNE

Answer 38

Insorge tipicamente in epoca adolescenziale, ma può protrarsi in epoca adulta. I follicoli sebacei compaiono in epoca puberale per opera degli androgeni e sono localizzati solo sul volto e sulla parte superiore del tronco. È una patologia molto frequente, colpisce il 30-40% della popolazione di ambo i sessi tra i 15e 20 anni, nel 3% dei casi è grave.

Question 39

EZIOPATOGENESI ACNE

Answer 39

L’eziopatogenesi non è del tutto compresa, ma sembra dipendere da un’aumentata produzione di sebo (gli androgeni stimolano la pro-liferazione dei sebociti, aumentano le dimensioni e l’attività delle ghiandole sebacee) associata a infezione batterica (Propionibacterium acnes), con infiammazione e sviluppo delle lesioni dell’acne (comedoni, papule, pustole, noduli, cisti). La presenza di acne isolata non è sufficiente per porre diagnosi di iperandrogenismo e solo l’associazione con irsutismo e/o irregolarità mestruali depone per questo sospetto.V

Question 40

VIRILIZZAZIONE, DEFINIZIONE

Answer 40

La virilizzazione è la manifestazione clinica più rara,

Question 41

EZIOLOGIA VIRILIZZAZIONE

Answer 41

causata da concentrazioni di androgeni molto elevate

Question 42

CLINICA VIRILIZZAZIONE

Answer 42

Si distingue per livelli più gravi di irsutismo e acne, che si associano a vari gradi di ipertrofia del clitoride (prodotto del diametro trasverso e sagittale del glande clitorideo > 35 mm), approfondimento della voce, ipertrofia muscolare, atrofia mammaria, amenorrea. In questi casi va sempre sospettata una neoplasia an-drogeno-secernente.

Question 43

diagnosi di iperandrogenismo,

Answer 43

• anamnesi
• lab

Question 44

anamnesi in iperandrogenismo

Answer 44

• Si basa sulla raccolta anamnestica (storia familiare; mestruale; tempo di insorgenza (pre- o post-menarca), modalità di progressione, farmaci), sull’esame obiettivo, senza interferenza da parte di depilazione e/o uso di cosmetici, esami di laboratorio e valutazioni ecografiche ed eventualmente radiologiche

Question 45

laboratorio in iperandrogenismo

Answer 45

• I principali androgeni presenti nel siero di una donna sono DHEA-S, DHEA, androstenedione, testosterone e DHT in ordine decrescente di concentrazioni. Solo testosterone e DHT si legano al recettore degli androgeni e promuovono la trascrizione genica; gli altri androgeni sono pro-ormoni.
• L’utilizzo di metodi basati sull’immuno-dosaggio diretto, caratterizzati da maneggevolezza, praticità, possibi-lità di automazione e quindi costi ridotti, ha indotto a pensare che l’affidabilità diagnostica di questi metodi, sufficientemente provata nel maschio adulto, fosse automaticamente garantita anche per bambini e donne, che hanno livelli di androgeni molto più bassi. Tale ipotesi si è rivelata illusoria

Question 46

linee guida per la diagnosi di iperandrogenismo

Answer 46

• Le linee guida attualmente consigliano:
• 1. dosare il testosterone totale almeno una volta prima di iniziare qualsiasi terapia che possa interferire con questi valori;
• 2. considerare il testosterone libero come il dosaggio più sensibile nella diagnosi degli iperandrogenismi. La sua misura ideale richiede però la dialisi all’equilibrio; in alternativa si può stimare la sua concentrazione a partire da testosterone totale e SHBG, mentre non vanno mai utilizzati i metodi di dosaggio diretto routinari.
• 3. È in ogni caso fondamentale utilizzare per il dosaggio del testosterone totale un metodo radioimmuno-logico diretto con doppio anticorpo di elevata qualità.
     Il dosaggio di androstenedione e DHEA-S aumenta di circa il 10% il numero di donne identificate come ipe-randrogeniche.

Question 47

dosaggio della testosteronemia in iperandrogenismo

Answer 47

dosaggio della testosteronemia totale andrà eseguito in fase follicolare precoce o dopo almeno 2 mesi di amenorrea. Una soglia di 7.0 nmol/L (200 ng/dL) o un valore superiore a due volte il limite per quel laboratorio orienta, ma con affidabilità non assoluta, l’ulteriore work-up diagnostico verso l’esecuzione di imaging alla ricerca di un tumore primitivo - nel caso di valori superiori - oppure, per valori bassi, verso altre ipotesi diagnostiche.

Question 48

cosa fare in tutte le donne iperandrogenetiche che abbiano mestruazioni regolari

Answer 48

In tutte le donne iperandrogeniche che abbiano mestruazioni relativamente regolari deve essere verificata la funzione ovulatoria, dosando il progesterone in fase luteinica (circa una settimana prima del giorno in cui è attesa la mestruazione). Il risultato dovrebbe idealmente essere confermato da un secondo dosaggio in un ciclo successivo. Il valore di progesterone sopra al quale si può parlare di avvenuta ovulazione varia con il metodo di laboratorio utilizzato, ma si aggira comunque intorno a 3-4 ng/mL (9.512.7 nmol/L).
Il 17OH-progesterone (in fase follicolare precoce) trova sempre indicazione nel work-up diagnostico delle pazienti iperandrogeniche, per escludere la presenza di una sindrome adreno-genitale “late onset”; quando necessario sulla base dei valori basali (> 2 ng/mL o 6 nmol/L) questo dosaggio deve essere integrato da un test di stimolo all’ACTH [17OH-progesterone diagnostico per NCCAH, Non Classical Congenital Adrenal Hy-perplasia: se > 10 ng/mL o 30 nmol/L, richiede la conferma con test genetico].

Question 49

da che cosa dipendono le indicazioni per il ricorso al lab

Answer 49

L’indicazione al ricorso al Laboratorio per altri esami dipende dalla regolarità del ciclo mestruale, dalla funzione ovulatoria conservata o meno, dalla restante clinica e dall’anamnesi familiare della paziente:
- Prolattina, ricercando dove necessario la presenza di macroprolattina
- Tsh, per escludere tireopatie funzionali
➢cortisolemia, da eseguire in casi selezionati preferibilmente dopo soppressione con desametasone (1 mg overnight), consente di escludere con buona sensibilità e specificità una sindrome di Cushing (se < 1.8 μg/dL o 50 nmol/L);
➢DHEA-S e androstenedione non hanno un ruolo nel work-up iniziale su tali pazienti, ma solo even-tualmente in sede di approfondimento di casi particolari, ad esempio nel sospetto di neoplasie o difetti enzimatici;
➢Gondotropine, solo di fronte a una paziente amenorroica qualora si voglia escludere un ipogonadi-smo

Question 50

esami strumentali

Answer 50

sami strumentali
Va sempre eseguita l’ecografia ovarica, che va effettuata in fase follicolare, possibilmente per via transvagi-nale e deve sempre comprendere la misura del volume ovarico e il conteggio del numero e delle dimensioni dei follicoli presenti.

Question 51

conclusioni iperandrogenismo

Answer 51

In conclusione, l’iperandrogenismo è una condizione clinica assai comune.
- Molte di queste donne non hanno chiare anormalità biochimiche, ma va sottolineato che anche i casi lievi, in termini clinici, possono avere importanti ricadute psicologiche e relazionali, condizionando la qualità di vita della paziente, e meritano dunque attenzione da parte del medico.
In termini diagnostici i principali obiettivi da perseguire di fronte ad una condizione di iperandrogenismo sono rappresentati dall’esclusione di una grave condizione patologica primitiva e dalla definizione della più oppor-tuna modalità di trattamento.
In primo luogo, occorre escludere le forme secondarie e le assai rare patologie neoplastiche. Le donne con irsutismo lieve-moderato e con ciclo regolare ed ovulatorio (che rappresentano circa il 25-30% di questi casi) richiedono solo alcune essenziali valutazioni basali, senza necessita di test dinamici. Questi test sono invece indispensabili di fronte ad una donna con livelli aumentati di androgeni o di 17OHP o con irregolarità del ciclo o anovulazione.
Questi test hanno lo scopo di individuare, in particolare, i deficit della 21-sidrossilasi e le forme ovariche, che possono beneficiare di un approccio terapeutico mirato. Per alcune condizioni di iperandrogenismo (irsuti-smo “idiopatico”, iperandrogenismo surrenalico “funzionale”) mancano ancora strumenti diagnostici e tera-peutici specifici e quindi un ulteriore approfondimento diagnostico di questi casi ha al momento una scarsa utilità.
- La ricerca dovrà individuare perchè alcune donne per il resto “normali” producono più androgeni a livello ghiandolare o periferico e come questo fenomeno possa essere contrastato. In questa prospettiva, la colla-borazione fra clinico e laboratorista è essenziale.