Problème 4 - VIH Flashcards
(39 cards)
1
Q
Qu’est-ce qu’un rétrovirus ?
A
- Virus enveloppé à ARN positif
- Possèdent transcriptase pouvant transcrire ARN en ADN pour l’intégrer dans le génome de la cellule infectée.
- 3 grandes familles :
- oncovirus (HTLV) : entraîne activation oncogène = immortalisation cellule.
- lentivirus (VIH) : entraîne destruction de la cellule infectée.
- supmavirus (non pathogènes)
2
Q
Quelle est la structure du VIH ?
A
- Rétrovirus de la famille des lentivirus
- Enveloppe lipidique
- parties de la membrane des cellules infectées
- glycoprotéines de suface : GP41 important pour la fusion et l’entrée ainsi que GP120 qui se lie avec récepteur CD4+.
- fragile : ne persiste pas longtemps dans l’environnement.
- Capside composée de protéine 24
- 3 enzymes spécifiques (sont la cible des principaux traitements antirétroviraux) :
- transcriptase inverse : transcrit ARN viral en ADN viral
- intégrase : essentiel pour l’intégration du provirus dans ADN cellulaire
- protéase : clive protéines
- 2 copies du génome ARN
3
Q
Cycle de réplication du VIH : comment entre-t-il dans la cellule ?
A
- Attachement (médié par GP120) :
- Liaison de GP120 avec récepteur CD4 sur la cellule hôte.
- Liaison de GP120 avec corécepteurs CCR5 (maladie précoce) ou CXCR4 (avancée = affinité pour ce récepteur s’explique par une mutation du GP120) : variation génétique significative a/n du récepteur CCR5 -> homozygotes pour une mutation du CCR5 permet une certaine immunité contre VIH.
- Stimule changement de conformation de GP120. - Fusion (médiée par GP41)
- Changement de conformation du GP120 permet insertion de GP41 sur membrane
- GP41 permet fusion de la membrane du virus et de la cellule hôte. - Pénétration : fusion permet libération de la capside dans le cytoplasme de la cellule hôte.
- Décapsidation : entraîne libération des deux brins d’ARN viral et des enzymes dans la cellule.
4
Q
Cycle de réplication du VIH : comment se réplique-t-il ?
A
- Transcriptase inverse
- Transcription de l’ARN viral simple en ADN brin négatif
- Synthèse du second brin d’ADN (+) en utilisant ADN brin négatif comme matrice.
- = ADN proviral.
- Transcriptase inverse est peu fiable et insère un grand nombre d’erreurs :
* grande instabilité génétique du VIH
* toujours nouvelles souches résistantes au système immunitaire et antiviraux - Intégration dans génome cellulaire : ADN proviral est intégré à ADN de la cellule hôte par enzyme virale intégrase.
- Réplication :
- Lorsque la cellule se réplique, ADN proviral est transcrit par appareil cellulaire hôte.
- Production d’ARNm viral et d’ARN viral génomique
- Ces ARN sont exportés dans le cytoplasme de la cellule hôte - Synthèse de protéines virales :
- ARNm viral est traduit et les protéines et enzymes virales sont produites.
- Enzyme protéase nécessaire pour obtention de protéines virales matures (clivage)
5
Q
Cycle de réplication du VIH : comment fait-il pour sortir de la cellule ?
A
- Assemblage du virus dans le cytoplasme : nécessite enzyme protéase.
- Bourgeonnement : le virus incorpore une partie de la membrane cellulaire comme enveloppe.
- Libération du virion dans espace extracellulaire.
- Fin de maturation du virion se déroule dans milieu extracellulaire.
6
Q
Pathogenèse de l’infection : quelles sont les cellules cibles du VIH ?
A
Cellules présentant récepteur CD4.
- Lymphocytes T CD4+
- principale cible de l’infection VIH
- VIH entraîne cytolyse multifactorielle : induite par VIH (accumulation ARN viral, induction apoptose), induite par réponse immune des LT CD8+, induite par augmentation du turnover cellulaire (activation ++)
- Macrophages et cellules dendritiques
- principal réservoir et transporteur de l’infection
- ne sont pas victimes de cytotoxicité car expriment moins de récepteurs CD4 et seulement le corécepteur CCR5 (pas d’expression de CXCR4 vs lymphocytes)
- transportent virus vers ganglions lymphatiques et le présente aux LT
7
Q
Quelle est la pathogenèse du VIH ?
A
- Les cellules dendritiques des épithéliums sont infectées par le virus.
- plus nombreuses dans la région anale = risque augmenté
- virus est ainsi transporté jusque dans les ganglions lymphatiques
- Infection des LT : permet réplication du virus et propagation.
- virémie très rapide = primo-infection.
- Activation du système immunitaire contrôle la virémie.
- diminue virémie jusqu’à un plateau = période latente asymptomatique.
- la réplication est cependant toujours présente dans les ganglions (latence)
- Diminution du nombre de LT CD4 = affecte ensemble de la fonction immunitaire (car CD4+ modulent action des LT CD8, LB et macrophages)
8
Q
Épidémiologie : quelles sont les statistiques p/r au VIH ?
A
- Taux les plus élevés en Afrique sub-Saharienne
- incidence : 2-3 millions de nouvelles infections/an
- prévalence : 23 millions d’Africains
- Taux sont moins élevés en Occident
- prévalence 1 million
- incidence a diminué beaucoup dans les années 1990, puis plateau en 1998
- incidence tend à remonter (relâchement associé à excès de confiance ?)
- plus commun chez HARSAH
9
Q
Épidémiologie : comment le VIH se transmet-il ?
A
Transmission par différents fluides organiques :
- Sang
- Sperme
- Liquide pré-éjaculatoire
- Lait maternel
- Sécrétions vaginales
Contacts qui ne sont pas à risque de transmission :
- Gouttelettes (toux, éternuement)
- Manger avec mêmes ustensiles/boire dans le même verre, habiter ensemble.
- Toilettes publiques, prendre un bain ensemble, serrer la main, etc.
- Moustiques.
10
Q
Comment est-ce que le risque de transmission du VIH varie avec le type d’exposition ?
A
- Transfusion de produits sanguins infectés
- risque presque 100%
- 70% des hémophiles des années 80 ont eu le VIH
- tests de dépistage ont pratiquement éliminé ce risque
- Drogue IV : transmission réduite de 90% avant programmes d’échanges de seringues.
- Relations sexuelles :
- 0,01 - 1% de risque par relation sexuelle
- forme de transmission la plus commune dans le monde
- déterminants du risque : niveau de virémie, présence de lésions (ulcères génitaux) = risque x10, présence d’inflammation locale (ITSS attirent les lymphocytes), relations anales > vaginales (membrane plus mince et plus friable), HARSAH sont plus à risque pour des raisons épidémiologiques.
- Prévention : circoncision réduit le risque de 60%, utilisation du condom et relations monogames.
- Transmission verticale (mère-enfant) :
- durant accouchement ou allaitement
- 30% de risque si la mère est non traitée vs 1% si la mère est traitée
- surtout dans pays peu développés
- Professionnels de la santé
- risque de 0,3% si piqûre percutanée avec aiguille contaminée (sans prophylaxie)
- ce risque peut être réduit ++ avec prophylaxie post-exposition
- risque plus élevé si piqûre profonde ou ponction artérielle ou veineuse (vs IM)
11
Q
Manifestations cliniques du VIH : quelle est la chronologie de la primo-infection ?
A
- Survient 1-4 semaines après infection.
- Peut survenir jusqu’à 10 semaines après infection.
- Dure 1-6 semaines (moyenne 2 sem)
- Fatigue et léthargie peuvent persister plus longtemps
12
Q
Manifestations cliniques du VIH : quelle est la pathophysiologie de la primo-infection ?
A
- Période de réplication virale intense.
- Virémie à son plus haut (= haut risque de transmission)
- CD4+ chutent de manière temporaire
- Cette phase finit par être partiellement contrôlée par le début de la réponse immunitaire.
- séroconversion : apparition d’anticorps anti-VIH dans le sérum.
13
Q
Quelles sont les manifestations cliniques de la primo-infection ?
A
- Surviennent chez 50-90% des patients.
- Syndrome d’allure mononucléosique
- fièvre légère (début soudain)
- céphalées
- myalgies et arthralgies
- adénopathies généralisées
- pharyngite (érythème pharyngé mais non exsudatif)
- Sx GI : nausées, anorexie, diarrhée.
- Fatigue, léthargie (peut durer des semaines)
- Perte de poids
- Diaphorèse nocturne
- Rash maculopapulaire (visage, cou, torse)
- Ulcérations orales
- Peut donner méningite aseptique : avec trouvailles caractéristiques au LCR.
14
Q
Que retrouve-t-on au laboratoire lors d’une primo-infection ?
A
Lymphopénie, thrombocytopénie, élévation modérée des enzymes hépatiques.
15
Q
Qu’est-ce qu’une infection asymptomatique chronique ?
A
Chronologie : durée très variée (en moyenne 10 ans)
Pathophysio :
- Virémie diminue
- Prolifération continue dans lymphocytes CD4+ des tissus lymphoïdes (réservoir majeur)
- État d’équilibre : prolifération rapide et destruction rapide des LT
- Charge virale et décompte CD4+ sont assez stables.
Manifestations cliniques :
- ASX
- Adénopathies possibles
Facteurs de progression rapide :
- Infection néonatale ou chez adultes plus âgés
- Prédisposition génétique
- Charge virale élevée après primo-infection (set-point)
16
Q
Qu’est-ce qu’une infection progressive ?
A
Pathophysio :
- Diminution importante et progressive des CD4+
- Augmentation de la virémie
Manifestations cliniques :
- FOI
- Candidose buccale ou vaginale
- Leucoplasie chevelue buccale
- Carcinome in situ du col utérin
- Diarrhée chronique inexpliquée
- Asthénie, perte de poids
- Herpès zoster récidivant
17
Q
Quelle est la définition canadienne du SIDA ?
A
Patient VIH positif qui présente des « maladies définissant le SIDA » ET CD4 < 200.
- Infections opportunistes :
- pneumonie à Pneumocystis jivoreci
- candidose oesophagienne, bronchique, trachéale ou pulmonaire.
- toxoplasmose cérébrale
- sarcome de Kaposi
- tuberculose
- infection disséminée à mycobactéries atypiques (MAC…)
- rétinite à CMV
- cryptosporidiose chronique
- herpès simplex persistant
- zona avec > 1 dermatome atteint
- Cancer : cancer du col invasif, lymphomes.
- Effets directs du VIH : encéphalopathie liée au VIH, syndrome cachectique dû au VIH.
18
Q
Qu’est-ce qu’une maladie opportuniste ?
A
Les infections opportunistes représentent généralement :
- Réactivation d’une infection latente (ex: tuberculose, CMV, herpès)
- Nouvelle infection souvent causée par microorganisme peu virulent
19
Q
Quelles sont les maladies pulmonaires opportunistes ?
A
- Pneumonie bactérienne (surtout S. pneumoniae)
- 10-100x plus fréquent chez patients atteints du VIH
- pneumonie lobaire avec présentation typique aigue
- Pneumonie à Pneumocystis jivoreci
- seulement si CD4 < 200 (sauf rares exceptions)
- incidence de 20% par année si pas de prophylaxie chez patient avec CD4 < 200
- pneumonie subaigue : fièvre, toux sèche, dyspnée à l’effort, fatigue, perte de poids.
- infiltrat interstitiel à la radiographie (en papillon)
- LDH élevé dans 90% des cas
- traitement de choix : trimethoprim-sulfamethoxazole
- Tuberculose
- radiographie pulmonaire peut être atypique si immunosuppression avancée
- antibiogramme est primordial car résistance peut être fatale pour patient VIH.
- Sarcome de Kaposi :
- tumeur causée par le virus de l’herpès humain 8 (HHV-8)
- lésions violacées-noires de la peau et des muqueuses (surtout buccales)
- implication des poumons : toux, dyspnée, infiltrat réticulonodulaire péri-hilaire.
20
Q
Quelles sont les maladies GI opportunistes ?
A
- Candidose (muguet) : la plus fréquente des infections opportunistes.
- Candidose orale : plaques blanches qui se détachent facilement, muqueuse érythémateuse en-dessous.
- Candidose oesophagienne (oesophagite à candida) : maladie définissant le SIDA. Peut causer dysphagie, douleur rétrosternale.
- Leucoplasie chevelue buccale : lésions blanchâtre avec bords irréguliers sur la partie latérale de la langue, causée par EBV.
- Diarrhée : peut être causée par VIH lui-même, peut être causé par plusieurs infections opportunistes, peut être causé par médication (antibiotiques entraînent risque de C. difficile).
21
Q
Dans les maladies opportunistes, qu’est-ce que la co-infection hépatites et VIH ?
A
- Fréquente, car mode de transmission similaire (surtout HCV)
- Impact de l’hépatite C sur la progression du VIH
- risque de développer infection opportuniste augmenté (1,7x plus)
- capacité de reconstitution immunitaire affectée
- hépatotoxicité reliée au traitement antirétroviral est plus élevée
- Impact du VIH sur la progression de l’hépatite C
- accélération de la progression de hépatite C en fibrose et cirrhose du foie
- mortalité et morbidité augmentée
- charge virale de l’hépatite C plus élevée
- traitements contre hépatite C sont moins efficaces et plus toxiques
22
Q
Dans les maladies opportunistes, quelles sont les maladies neurologiques ?
A
- Encéphalopathie liée au VIH
- diagnostic d’exclusion
- problèmes de mémoire, comportements, compréhension, apathie
- beaucoup moins fréquent depuis instauration de HAART
- Toxoplasmose cérébrale
- réactivation d’une infection laente à toxoplasma
- défiit focal (hémiplégie), convulsions, céphalées, confusion, fièvre
- Lymphome cérébral causé par EBV.
23
Q
Quelles sont les généralités sur les tests diagnostics ?
A
- Basée sur la détection d’anticorps anti-VIH dans le sérum.
- Ces anticorps apparaissent (séroconversion) quelques semaines après infection.
- 5% en 1 semaine
- 50% en 3 semaines
- 95% en 3 mois
- Il existe donc une période fenêtre où le patient est infecté, mais les anticorps ne sont pas détectés.
- Antigène p24 (VIH-spécifique) est détectable sans anticorps.
- positif plus précocement environ 2-3 semaines (test de 4e génération)
- donc les tests de dépistages incluent la détection d’anticorps et antigènes p24
24
Q
Quel est le test initial de dépistage du VIH ?
A
- ELISA pour détecter anticorps anti-VIH +/- antigène p24
- Sensibilité > 99,5%
- Anticorps anti-VIH sont négatifs durant la période fenêtre (avant séroconversion)
- Antigène p24 peut être positif durant une partie de la période fenêtre.
25
Quel est le test de confirmation (diagnostique) que l'on fait pour le VIH ?
- Fait sur tous les spéciments positifs à ELISA
- Par Western blot
* séparation des protéines virales par électrophorèse
* puis incubation avec sérum du patient
* fixation des anticorps sur des protéines virales spécifiques
* réaction de coloration révèle la réaction anticorps-antigène
- Permet de confirmer présence d'anticorps contre les antigènes (p24, p31) et les glycoprotéines (GP120, GP41) viraux.
- Spécificité > 99,99%
Alternative : détection de ARN-VIH -> si négative, exclue infection au VIH.
26
Quels sont les tests rapides que l'on peut faire pour un patient potentiellement infecté au VIH ?
Variations du test à ELISA effectués sur échantillon de salive, plus de faux positifs, nécessité de confirmer les résultats positifs, utilisation dans les soins aigus et dans les pays non développés.
27
Tests de monitoring : charge virale.
- Mesure de la concentration du génome viral en mm3 de plasma, classifié comme « non détectable » si < 5-50 copies/mm3
- Estimée par RT-PCR (transcription de ARN viral en ADN puis amplification par PCR)
- Utilité dans le suivi de la maladie
* corrélée avec pronostic à plus long terme
* suivre évolution de la maladie, la réponse au traitement, la compliance
* déterminant de la contagion
* on le fait au 3 mois au début puis aux 6 mois
- Peut être utilisée pour le diagnostic du VIH dans certains contextes
* trop coûteux pour utilisation systémique
* réservés pour détecter précocement infection chez femmes enceintes à risque et pour exclure une infection néonatale
- N'est pas très précis : attention de ne pas interpréter les petites variations comme significatives.
- N'est pas représentative de la dynamique de la réplication virale : exemple dans la phase latente taux de production élevé = taux destruction élevé donc charge virale stable même si le virus se réplique activement.
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Tests de monotoring : décompte leucocytaire.
- Par cytométrie de flux
- Décompte de lymphocytes CD4+ permet :
* évaluer fonction immune
* évaluer nécessitée de prophylaxie d'infections opportunistes
* évaluer pronostic à court terme
29
Quels sont les tests de résistance ?
Instabilité génomique du virus du VIH entraîne émergence de plusieurs souches qui ne sont pas reconnus par le système immunitaire et qui peuvent être résistantes à différents antiviraux.
Test de résistance peuvent guider les choix thérapeutiques :
- Tests génotypiques : détecte mutations spécifiques et permet de prédire pattern de résistance.
- Tests phénotypiques :
* insertion de gènes viraux dans une souche standardisée de virus
* exposition du virus à plusieurs médicaments et établissement de la sensibilité
* coûteux et longs (1-3 semaines)
* utiles pour patients avec résistances multiples
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Quelles sont les modalités de déclaration ?
VIH :
- Le laboratoire ET le médecin doivent faire la déclaration de tous les cas positifs : DSP va appeler le médecin pour recueillir renseignements épidémio.
- Non nominatif au Québec.
SIDA :
- Déclaration par le médecin par un formulaire de déclaration obligatoire.
- Non nominatif au Québec.
** si diagnostic de VIH ou SIDA chez personne ayant donné ou reçu des produits sanguins, organes ou tissus, le médecin doit obligatoirement déclarer de manière nominative le cas directement au DSP dans les 48h
31
Quels sont les principes de traitement du VIH ?
- But du traitement : suppression durable de la charge virale (< 50 copies/mm3)
* permet de minimiser la sélection de mutants résistants et permet de reconstituer l'immunité et de prévenir la mortalité, la morbidité et la contagion.
* incapacité à éradiquer complètement l'infection : présence d'un réservoir de VIH à l'abri des anti-rétroviraux, mutations fréquentes entraîne résistance au traitement.
* nécessité de donner plusieurs médicaments (trithérapie) afin de contrecarrer les mécanismes de résistances. Traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART)
- Indications de débuter le traitement (recommandations variables) :
* CD4 < 350
* infections opportunistes
* grossesse
* haut risque de transmission à partenaires sexuels
- Monitoring de l'efficace du traitement
* mesures régulières de la charge virale (ARN viral par RT-PCR)
* mesures régulières des CD4 (par cytométrie de flux)
- Compliance du patient est le principal facteur de réussite d'un traitement donné
* importance du counselling aux patients
* risque d'augmenter la résistance si patient non compliant
* plusieurs barrières à la compliance : manque d'éducation / compréhension de la maladie, problèmes de santé mentale, abus de substances, manque de support, traitements compliqués.
- Traitement complexe : beaucoup d'interactions médicamenteuses, beaucoup d'effets secondaires (niveau rénal +/- foie), nécessite un suivi étroit.
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Quels sont les principes de la trithérapie ?
Principes :
- Utilisation de trois antiviraux pour couvrir la variabilité génétique du VIH
- Plusieurs combinaisons possibles
- Généralement 2 NRTI + 1 PI
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Mécanismes d'action des antiviraux : inhibiteurs de la transcriptase inverse (RTI).
- Mécanisme général : diminution de la synthèse d'ADN proviral à partir de l'ARN viral.
- Inhibiteurs nucléosidiques (NRTI)
* analogues de nucléosides ou nucléotides
* permet inhibition compétitive de la transcriptase inverse
* en s'incorporant dans chaîne d'ADN = terminaison prématurée
- Inhibiteurs non nucléosidiques (NNRTI)
* inhibition non compétitive de la fonction de la transcriptase inverse
* entraîne un changement de conformation dans la transcriptase inverse qui la rend inactive (inhibition directe)
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Mécanismes d'action des antiviraux : inhibiteurs des protéases (PI).
- Inhibe maturation des protéines du virion
* en se liant au site actif de l'enzyme protéase
* inhibe le clivage des polypeptides viraux en protéines structurelles
- Des particules virales peuvent quand même être libérées de la cellule, mais absence de protéines structurelles essentielles = incapable d'infecter les cellules.
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Mécanismes d'action des antiviraux : inhibiteurs des intégrases (INSTI)
Inhibe intégration de l'ADN proviral dans le génome humain = empêche réplication.
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Mécanismes d'action des antiviraux : inhibiteurs d'entrée.
- Inhibiteurs de fusion
* inhibe fusion de la membrane virale avec membrane cellulaire des lymphocytes
* en empêchant le changement de conformation de GP41
* se donne en injection sous-cutanée
- Antagonistes du CCR5
* bloque la liaison de la GP120 au récepteur CCR5 (corécepteur)
37
Quand donne-t-on de la prophylaxie contre les infections opportunistes ?
Donnée en fonction de :
- Décompte de CD4
* généralement on instaure une prophylaxie antibiotique lorsque CD4 < 200
* cette prophylaxie peut être retirée quand le traitement HAART est efficace et que le décompte de CD4 remonte en haut du seuil pendant plus de 6 mois
- Fréquence de la maladie dans la population concernée :
* on tient compte des facteurs de risque autres spécifiques au patient.
38
Quelle prophylaxie donne-t-on contre les infections opportunistes (avec exemples spécifiques) ?
- Pneumocystis jiroveci.
* Indication : CD4 < 200 ou épisode.
* TMP-SMX
- Toxoplasma gondii
* Indication CD4 < 100 ou épisode
* TMP-SMX
- Mycobacterium tuberculosis
* Indication PPD > 5 mm ou contact avec cas actif.
* Isoniazide (INH)
- Mycobacterium avium complex
* CD4 < 50
* Azithromycine (macrolide)
39
Comment peut-on prévenir le VIH ?
- Éducation
- Pratiques sexuelles sécuritaires (condom)
- Réduction des méfaits pour les UDI (programme d'échanges de seringues)
- Traitement des femmes enceintes VIH+ (diminue +++ la transmission mère-enfant)
- Précautions pour les travailleurs de la santé :
* information du statut VIH+ par patients
* précautions de base
* précautions dans la manutention des aiguilles (ne pas recapsuler les aiguilles, disposition dans contenants sécuritaires, rapporte toutes les blessures avec les aiguilles)
* prophylaxie post-exposition.
- Traitement des patients pour réduire la contagion.
- Notification des partenaires par le patient lui-même ou la santé publique.
- Dépistage universel des produits sanguins a permis de réduire ++ risques.
- Dépister les autres ITSS,
