Métabolique et génétique

Question 1

Erreurs innées métabo

Answer 1

Suspecter si
-Aversion orale atypiques
-FTT
-vo
-Fatigue
-Retard dev
-Lors infection: hypoglycemie, acidose métabo, rhabodomyolyse

Bilans:
-Gaz
-Electrolytes
-Glucose
-Lactates
-Ammoniaque
-AA serique
-SMU
-AO urinaires

Tx aigue
-Euglycemie et hyperglycemie meme (sauf deficit en pyruvate kinase - doit rester en cetose)

Question 2

Phenycetonurie

Answer 2

-Deficit AA plasmatique
-Auto recessif
-Augmentation phenylalanine et diminution tyrosine par deficit en PAH (phenylalanine hydrogénase)
-Donner diminution myelinisation et croissance neuronale
-Dans dépistage NN (peut etre faussement négatif si pas recu proteine)
-Mere avec cette mx doivent etre bien traité car tératogene: DI, microcéphalie

Sx:
-Microcéphalie
-Convulsion, spasticité
-Tr comportement
-Eczema
-Diminution cheveux
-Hypopigmentation
-Odeur moisie (misty)

Dx:
-PKU +
-Dosage sanguin phenylanine pour confirmer **

TX:
-Mixte LME et formule sans phénylalanine

Question 3

Tyrosinémie

Answer 3

-Mx AA
-Incapacité à décomposer la tyrosine (augmentation sérique)
-AO urinaire augment = succinylacetone (pathognomonique)
-Type 1 à 4
-4 = hépatopathie et carcinome
-Peut etre transitoire si préma, nutrition parenterale, dysfonction hépatique

Sx:
-Dysfonction hépatique
-Cirrhose
-FTT
-Crise porphirique (dlr abdo, vo, sx neuro psy, faiblesses muscu, tachycardie, HTA, urines foncées)
-Fanconi rénal (acidose tubulaire, polyurie, polydypsie, hypoP, rachitisme, hypoK)

Tx:
-Restreindre Phenylalanine et tyrosine

Question 4

Mapple sirup urine disease (leucinose)

Answer 4

-Récessif
-Manque enzyme dégradation acides aminés
-vo, léthargie
-Urine qui sent sirop
-Cetone augmente
-Ammoniaque N ou augmenté**

Tx:
-Dextrose IV
-Thiamine **

Question 5

Homocystinurie et homocysteinemie (Mx AA)

Answer 5

-Accumulation homocysteine SNC =DI
-Tr coagulation
-Atteinte tissus (yeux, MSK)
-Defaut AA** plasmatique: augmentation methionine, homocysteine et diminution cysteine et test genetique +

SX:
-Marfanoide
-Convulsions
-DI (contrairement au vrai marfan)
-Myopie
-Dysplocation crystalin bas (Marfan = haut)
-Osteoporose
-Embolie-thrombose
-Mx vasculaire peripherique
-Paleur

Tx:
-B6, folate, B12
-Remplacer Bethaine- trimethylglycine qui permet conversion AA

Question 6

Alkaptonurie (MX AO)

Answer 6

-Mx AO= augmentation acide homogentisic
-Urine noire quand alkaline
-Hyperpigmentation diffuse
-Arthrite
-Atheroscorose
-Mx valvulaire

Tx: vitamine C

Question 7

Acidurie glutarique type 1 (Mx AO)

Answer 7

-Mx Glut-Coa dehydrogenase
-AO urinaire = augmentation acide glutarique

Sx:
-Macrocéphalie (atrophie frontotemporale et hydrocephalie)
-hemorragie spontanée

Tx:
-Eviter T
-Carnitine
-Diete dans lysine et tryptophan
-Glucose Iv si malade

Question 8

Cystinurie

Answer 8

-Dominant ou recessif (+ fq)
-Defaut absorption des AA
-Augmentation de l’excrétion urinaire, surtout cysteine, donc formation de lithiases
-Fin adolescence

Dx:
Analyse urinaire
-Rx abdo voir pierres
-AA urinaires augmentés (cysteine) et serique N!!!

Tx:
-Hydratation agressive
-Alcalisation urines

Question 9

Mx cycle urée

Answer 9

-Autosomal recessif
-Libération ammoniaque lors dégradation AA et conversion glutamate par cycle de urée n’est pas fait ou partiellement fait
-Donner hyperammoniemie
-Présentation non spécifique, sepsis-like

Sx:
-Létharige
-Coma, mort
-Alkalose respi
-Respiration irréguliere
-oedeme cerebrale
-Sx psychoatrique comme changement comportement
-Si sx persiste longtemps on peut avoir convulsion, DI, spasticité

Dx:
-AA plasmatique
-Urine: carbamoyl phospahe augmente (puisque cycle bloqué)

Tx:
-Arreter toutes proteines
-perf glucose haut debit
-Benzoate de na ou phenylbutyrate de na
-Arginine (sauf si deficit en arginase)
-Dialyse
-Attention a acide valproique il provoque hyperammoniemie

tableau p.348 BR pour types

*+ fq = ornithine OTC (lié X, autre sont tous recessifs, peut donner atteinte hépatique)

Question 10

Mx AO en général

Answer 10

-Sx non spécifique (sepsis like)
-Hyperammoniémie
-Acidose métabo
-Manque substrat donc cétone, acidose lactique

Sx:
-Intol boires
-Vo, léthargie
-Encephalopathie
-Delirium, psychose

Tx:
-Arreter proteine en cause, AA
-Donner calories
-Carnitine

Question 11

Oxydation acides gras (fatty acid) gras

Answer 11

-Probleme avec mitochondrie
-Pas production cetone lors jeune et donc intolérance jeune (3-4h NN, 10-12h plus vieux)
-Plus le probleme est tard dans le cycle de la mitochondrie plus c’est grave

Sx:
-Rhabdomyolyse avec exercice ou jeune ou malade
-Cardiomyopathie hyperthrophique et arythmie
-Hypolycemie sans cétone, insuline haute de facon appropriée
-Forme néonat severe: hyperammoniemie et acidose lactique

Dx:
-tester quand malade car peut etre N sinon
-Profil acylcarnitine

Tx:
-Eviter jeune
-Sucre IV pas plus que D5 en aigu et arreter gras
-Fécule de mais avant couché pour réplétion
-Diminuer les gras longue chaine, MCT à la place (pour ceux qui ont deficit en Acyl-coa tres longue chaine) sinon juste eviter jeune
-Carnitine (déficit 2nd peut se produire sinon)

Question 12

Galactosémie

Answer 12

-Deficit du métabolisme carbohydrate (sucres)
-Lactose + Glucose = Galactose

Sx:
-Dans 10 premiers jours de vie
-Jaunice, hyperbilirubinemie conjugée
-Coagulopathie
-Insuffisance hépatique
-intolérance boires

Dx:
-Mutation génétique GALT
-Dépistage NN

Tx:
-Retirer glactose
-Lait maternel est CI
-Formules sans lactose = soya
-Pas produits laitiers au long terme

Complications LT:
-Cataracte (evitable si tx rapide)
-Apraxie langage
-Ataxie

Question 13

Intolérance fructose

Answer 13

-Deficit du métabolisme carbohydrate (sucres)
-Présentation similaire galactose
-Hyperbili conjugée
-Coagulopathie
-Insuffisance hépatique

Tx: eviter fructose (sucre de table)

Question 14

Mx stockage du glucogene

Answer 14

-Deficit du métabolisme carbohydrate (sucres)
-Incapacité à brise glucogene en glucose
-Type 1 = plus severe
-Forme musculaire et ou hépatique

Sx:
-Hypoglycémie avec cetones
-HM
-Acidose lactique
-Triglycerides augmentés
-Hyperurémie
-Intolérance exercice, rhabdomyolyse, cardiopathie (forme muscu)

Tx:
-Diete faible glucose, haut proteine
-Forme hépatique: petit repas Fq, fecule mais

Question 15

Maladie glucogenose

Answer 15

-Deficit du métabolisme carbohydrate (sucres)

Sx:
-Hypoglycemie
-Acidose lactique
-Élevation lactate, pyruvate
-Acidose métabolique

Question 16

Bilan a faire si doute erreur innée metabo

Answer 16

-FSC
-U-C
-Fonction foie et enzyme heptaique
-Glucose
-Electrolytes
-Gaz et lactates

-Ammoniaque
-CK
-Cetone urinaires

-AA plasmatique (proteine)
-Acylcarnitine (gras)
-Carnitine
-rechercher Galactosémie
-AO urinaire

Question 17

Maladie mitochondriale

Answer 17

-Majorité = recessif
-Defaut phosphorylation oxydative
-Transmission maternelle (si mere sx enfants seront +)

Sx:
-Atteinte organes diffusement mais surtout: cerveau, yeux, coeur, muscles, foie, rein
-Léthargie, hypotonie
-HSM
-Ictere, insuffisance hépatique
-Cataracte
-Anomalie peau et cheveux
-FTT
-Hypoglycemie
-Acidose lactique
-Db, IS
-SNC: convulsion, encephalopathie, atteinte mvt

Tx:
-Cocktail de vitamines et cofacteurs

Dx:
-Atteinte ganglions de la base à IRM
-Lactate augmenté
-Pyruvate N
-Exome
-Bx muscle

ex
Syndroom de Leigh:
-Régression neuro
-Ophtalmoplégie
-Cardiomyopathie
-Acidose tubulaire rénales

Mitochondrial encephalopathie
-Encephalopahie
-Episodes AVC like
-Faiblesses
-Céphalée
-tr visuel, surdité
-Db
-tx = arginine

**Transmission de génération en génération par la mere (mitochondrie dans ovule)

Question 18

Adrenoleukodystrophie et zellweger (surcharge peroxysomale)

Answer 18

Adrenoleucodystrophie:
-Mx peroxisomale
-Accumulation gras TLG
-Recessif lié X
-Seulement H ont la phenotype complet
-4-12 ans debut sx
-Regression developpement, écriture anormale
-TDAH like **
-Ataxie **
-Quadriparésie
-Cécité
-Convulsion
-Insuffisance surrénalienne

Neonatale:
-Dysmorphie (front proeminant, FA large)
-Hypotonie
-Convulsion
-Perte auditive neurosensorielle
-Mx hepatique (ictere, cholestase)
-Chaine gras tres longue augmenté
-Meme famille que zelwerger (recessif)

-IRM atteinte occipital demyelinisation
-Gene ABCD1

Tx:
-Supplémentation hormes
-Transplatation moelle

Question 19

Mucopolysaccharidose
(surcharge lysosomale)

Answer 19

-Accumulation glycosaminoglycans
-Facies grossier

6 types:
1: Hurler, Scheie: recessif (SAOS, macroglossie, DI, HSM, tr comportement)
2: Hunter (G vu lié X seulement, pas atteinte oculaire)
3: Sanfilippo (peu atteinte organes, tr comportement ++, insomnie ++)
4: Morquio (Pas DI, MSK ++)
5: Moroteaux-Lamy (ressemble 1 sans DI)
6: Sly (neonatal)

Sx:
-HSM
-Opacité cornée
-Déformations osseuses
-Hydrocéphalie, diminution foramen magnum
-DI, tr comportement
-Hyperthrophie amygdales, OMA fq
-Épaississement feuillet valves cardiaque

Dx:
-Glycosaminoglycans urinaires
-Test génétique

Tx:
-Remplacement enzymatique
-Transplant moelle PRN

Question 20

Hunter syndrome

Answer 20

-Type MPS
-Lié X (Jamais F)
-Pas atteinte oculaire
-Fatale 10-20 ans

Question 21

Shingolipidoses (surcharge lysosomale)

Answer 21

-Regression dev
-Retard psychomoteur
-Convulsions
-Ataxie
-HSM
-Cherry red spots
-Hyperacousie
-pas HSM

Dx: génétique
vers 4-6 mois

Sous catégories:

A.Niemann-pick
-recessif
-HSM
-Sx neuro
-Cholestérol, depot lipidique

B.Gaucher
-Pancytopénie
-SM
-Dlr osseuse, deformation erlenmeyer
-Convulsions
-Régressions
-Sx pyramidaux (spasticité, hyperrelfexie, clonus, etc)

C. Tay-Sachs
-Régréssion cognitive
-hyperacousie
-4-6 mois
-Cherry red spots

Question 22

Lesch-Nyhan, mx purines

Answer 22

-Lié X
-Deficit en enzyme qui dégrades les purines (composante importante ADN)

Sx:
-Retard moteur, RGD
-Goute
-Nephrolithiases
-IRC
-Choreoathetose
-Spasticité
-Dystonie
-Anémie megaloblastique
-Automutilation

Dx:
-Augmentation acide urique (comme avec mx des purines)

Question 23

Mx stockage glycogene

Answer 23

-Associé atteinte coeur
-Myopathie (coeur, MSK)
-CMH infantile
-PR court
-Hypotonie
-FTT
-Macroglossie
-Forme infantile possible
-Forme faiblesse musculaire progressive avec mort (faiblesse diaphragmatique)

Classique:
-Hypoglycémie
-HM
-Acidose lactique
-HyperTG
-Hyperuricémie

dx:
-Bx muscu
-ECG (PR court, QRS long)
-Enzyme
-Gene

Tx:
-Remplacement enzymatique

Question 24

Quand demander ammoniaque

Answer 24

-Hyperventilation
-Sepsis like
-Encephalopathie cause ND tout age

Question 25

Hyperammoniemie ET alcalose respi ET encephalopathie = dx

Answer 25

Mx cycle urée

Question 26

Alcalose métabo avec acide gras augmenté ET cetone ET hyperammoniemie

Answer 26

Acidurie organique

Question 27

Lactate élevé (plus de 6) ET alcalose métabo ET augmentation acide gras

Answer 27

-No 1 = fausse hyperlactemie
-Hypoxie
-Erreur innée métabo (Mx métabo, AO)

Question 28

Risque récidive fente palatine chez 2e enfant si 1er enfant atteinte

Answer 28

2-8%

Si parents: 5%
Si cause claire familiale 20%

Question 29

Abetalipoproteinemie

Answer 29

-Métabolisme lipides
-Recessif
-Gene MTTP
-Malabsorption gras
-Gras bas sang **
-Recherche la mutation génétique

-Ataxie
-Ancanthosis
-Retinite pigmentose
-Diarrhée
-FTT

Question 30

Pharmaco en fonction des genes (article SCP)

Answer 30

-Pharmacogénétique (liée à un seul gène) et la pharmacogénomique (liée à de multiples gènes)
-les indications pédiatriques de nombreux médicaments étudiés sont limitées
-Mercaptopurine et l’azathioprine : chez les enfants. La thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) est la principale voie d’inactivation de ces médicaments. Il a été établi que jusqu’à 11 % des enfants à l’étude, qui étaient d’ascendance européenne, étaient des porteurs hétérozygotes d’un allèle peu fonctionnel. Un fonctionnement réduit de la TPMT était responsable d’une inactivation plus lente du médicament, ce qui était associé à une toxicité plus élevée et, plus précisément, à une myélosuppression prolongée et à un risque accru d’infection. Majorité n’ont pas de génotypage avant le traitement en onco
-Tacrolimus: Variants CYP3A5, concentration tacrolimus plus faible dans sang et danger lors des transplants, plus de greffon contre l’hote
-Morphine: Conversion en morphine et en morphine-6-glucuronide, et ce processus dépend lui-même des voies métaboliques dans lesquelles agissent les enzymes CYP2D6 et UGT1A1. Métaboliseurs rapides convertissent vite en morphine et danger intox.
-La fluoxetine: 40% répondent pas au tx. gènes CYP2C9 et CYP2D6
-Épilepsie: La variation génétique des antigènes des leucocytes humains (HLA) est associée à de graves réactions cutanées à des anticonvulsivants (carbamazepine) HLA-B15:02 et le HLA-A31:01, sont liés au syndrome de Stevens-Johnson, à la nécrolyse épidermique toxique
-Asthme: risque d’exacerbations de l’asthme chez les enfants (mais non chez les adultes) porteurs d’un variant particulier du gène ADRB2
-Les chercheurs ont observé des associations clés à l’égard des anthracyclines (insuffisance cardiaque), du cisplatine (perte auditive), de la vincristine (neuropathie), du méthotrexate (mucosite, effets cognitifs) et des stéroïdes (nécrose avasculaire)
-Warfarin: le risque de saignements majeur pendant la prise de warfarine était associé à un variant CYP2C9 particulier
-Perte auditive attribuable aux aminoglycosides (associés à des gènes mitochondriaux),
-Les lésions hépatiques: l’amoxicilline-clavulanate (à cause des variants HLA) , la rifampine et l’isoniazide (associées au gène NAT2) ou le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique imputables aux sulfonamides (à cause des variants HLA)

Tableau de toxicités selon les genes et selon les interactions avec les médicaments

-Souvent cohorte petites, populations variables, methodologie divergeante, probleme ethique chez de mineurs

Question 31

Pharmaco en fonction des genes rx psychoactifs (SCP)

Answer 31

-les enzymes de métabolisation du cytochrome P450 (p. ex., CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9), lesquels sont l’un des déterminants des concentrations pharmacologiques dans le sang et peuvent appuyer à la fois le choix du médicament et la stratégie posologique de certains antipsychotiques, antidépresseurs et antiépileptiques.
-on estime que 9 % des jeunes (de trois à 19 ans) prennent un antidépresseur, un antianxiolytique ou un antipsychotique[2], tandis que 3,6 % reçoivent des psychostimulants pour traiter un trouble de déficit de l’attention/hyperactivité
-gènes pharmacocinétiques (PC) codent pour les protéines qui influent sur les processus d’action de l’organisme à un médicament (métaboliseur, transporteurs)
-pharmacodynamique (PD) désigne l’effet du médicament sur l’organisme, tel que les effets biologiques directs sur les cellules (activation récepteurs, effets secondaires)
-métaboliseurs lents pour le gène CYP2C19
-Il est à souligner que leur inclusion dans des directives cliniques ne signifie pas que des tests doivent être effectués chez tous les patients, mais que les données sont suffisantes pour intégrer les résultats des TPG à la prise de décision clinique.
-ortement recommandés ou sont exigés avant d’entreprendre un traitement anticonvulsivant à la carbamazépine ou à l’acide valproïque (chez les moins de deux ans) ou à la tétrabénazine, utilisée pour les troubles du mouvement.
-Sertraline: une utilisation clinique (CYP2C19) et un évitement clinique (p. ex., sertraline et CYP2D6, HTR2A et SLC6A4
-Aucun régime d’assurance maladie provincial ou territorial ne les rembourse, mais certains assureurs privés les couvrent partiellement, et certains tests individuels sont parfois remboursés par le régime public (HLA pour établir l’hypersensibilité à la carbamazépine et typage du gène POLG pour établir celle de l’acide valproïque chez les enfants de moins de deux ans)
-Écouvillon buccal souvent
-Collaboration avec USA, confidentialité ?
-parfois trop de genes testés
-Un traitement à l’aide d’un médicament psychoactif qui est bien toléré et qui est efficace n’a généralement pas besoin d’être associé à une intervention supplémentaire découlant des résultats de TPG

Question 32

Atteinte hépatique aigue

Answer 32

-Galactosémie
-Tyrosinémie
-Intolérance fructose

Question 33

Mx pompe

Answer 33

-CMPH
-Myopathique (Hypotonie severe)
-Macroglossie

Question 34

A qui donner carnitine

Answer 34

-AA
-AO
-Pas mx cycle urée (sert rien)

Question 35

Acidurie méthylmalonique

Answer 35

-trouble métabolique héréditaire causé par un déficit dans l’enzyme methylmalonyl-CoA mutase
-Mx acide organique
-Ammoniémie
-Lactate haut
-Acidose métabo
-Neutropénie