Mekanisk stimulering av vävnader

Question 1

Vad finns det för mekanokemisk signalering?

Answer 1

Krafter:
- Gravitation, muskelaktivitet som verkar på andra vävnader, blodflöde/flödeskraft
- aktinpolymerisering, myosin som drar på aktin (kopplat till receptorer)
Mekanoreceptoer:
- fokala kontakter (aktin), hemidesmosomer (intermediala filament)
- adherens junctions (aktin), desmosomer (intermediala filament)
- jonkanaler
Respons: proteinkonformation: lokalt på plasmamembranet, intracellulärt och extracellullärt.

Question 2

Hur är mekaniska krafter viktiga i embryonalutvecklingen?

Answer 2

• Skapar förutsättningar för asymmetrisk delning. Celler i blastocysten differenterias pga av mekaniska krafter som påverkar YAP följande:
• När YAP är fosforylerat stannar den i cytoplsman, transkriptionsreglering -> inre cellmassa (embryo, gulesäck)
• När YAP är de fosfoyrlerat går den in i kärnan och leder till transkriptionsreglering -> placenta
• Embryonal utveckling av strukturer i skelett påverkas av fostrets muskelarbete: ledbrosk, ledbildning, benmorfogenes, senhomeostas.
• Shear force påverkar utvecklingen av kärlsystemet

Question 3

Hur kan mekanisk kraft påverka vävnader?

Answer 3

• via effekter på ECM (tex fibronektin-polymerisering)

- via effekter på cell-signalering (mekanokemisk signalering

Question 4

Hur kan fibronectinpolymerisering regleras av cellulär sträckning?

Answer 4

För detta krävs integrinbindning och RhoA-aktivitet. FN är en vikt molekyl. Polymeriseringen kräver att molekylen väckar ut sig för att exponera bindningställen. Denna exponering kräver att molekylen dras isär, genom inbindning till integriner. Dessutom måste det finnas myosinaktivitet som regleras av GTPaset RhoA. Kontraktioner ger den mekaniska kraft som vecklar ut FN.

Question 5

Vid vilka mekanismer kan integriner generera signaler?

Answer 5

1. Ligand-inducerad ”clustering”
2. Mekanisk stimulering av intracellulära proteiner
3. Aktivering av TGFbeta (indirekt signalering via TGF-beta-R)

Question 6

Vad är clustering?

Answer 6

Vid indbindning av ligand kommer integriner att ansamlas och då finns det associerade molekyler som kommer att signaleringa. Integriner har inte själva någon kinasaktivitet.

Question 7

Kan vävnadens olika stelhet påverka mekanostimulering?

Answer 7

Ja.

Question 8

Hur kan TGF-beta aktiveras?

Answer 8

Den huvudsakliga mekanismen att frisätta TGF-beta från det latacy associateed protein (LAP) i ECM är:

• mekanisk sträckning av LAP (integriner binder till RGD-sites på LAP)
• proteolytisk klyvning av LAP

Question 9

Hur syntetiseras TGF-beta?

Answer 9

Finns en prekursor som dimeriseras och klyvs. Får en disuldfidbindning till LAP -> sektreteras.

Question 10

Vad finns det för funktioner hos TGF-beta?

Answer 10

För mycket: fibros
För lite: inflammation, autoimmunitet
- Hämmar immunförsvar, stimulerar ECM.

Question 11

Vad sker vid dragprov av en sena?

Answer 11

I början händer det inte så mycket men den kan sträckas lite. Sedan går den sönder.

Question 12

Vad händer när man stukar foten?

Answer 12

I de flesta fall har man antingen utspridda mikroskador eller total ruptur. Lär inte finnas någon förlängning. Partiella rupturer: en eller några fasciklar av senan har gått av.

Question 13

Hur sker läkning av en sena?

Answer 13

1. Brustna kärl: koagulation
2. Döda celler, inflammation
3. Angiogenes, uppbyggnad
4. Oordnat kollagen III (en sena ska egentligen ha kollagen typ I). Kroppen prioriterar kvantitet före kvalitet.
5. Remodullering -> får kollagen I. Bättre arrangemang

Question 14

Hur bildas elastinfibrer?

Answer 14

Elastin polymeriserar till elastiska fibrer genom bindning till mikrofibriller. Mikrofibriller består av fibrillin-1 och -2 och flera associerade proteiner. De finns i många vävnader även utan elastin. Har en strukturell roll och reglerar aktivitet av TGF-beta och BMP-7.

Question 15

Varför kan man få artros?

Answer 15

Skador, missbildning, sned belastning, konstant belastning i arbetet eller i och med övervikt.

Question 16

Vad är artrit?

Answer 16

Är en ledinflammation, ex vid reumatid artrit.

Question 17

Vad är Ehlers Danlos?

Answer 17

Finns flera olika mutaitoner som orsakar problem hos kollagen I, III, V, teascin X, prokoll N-term peptidas, lysyloxidas.

Question 18

Vad är Marfans syndrom?

Answer 18

Beror på en mutation i fibrillin-1 (finns i trådarna som hänger upp ögonlinsen). Ger långsmala armar, ben och fingrar. Ge deformationer, ljumskbråck, aorta aneurysm, tandlossning, överrörliga leder.

Question 19

Vad är congenital contractural arachnodactyly?

Answer 19

Orsakas av en mutation I fibrillin-2. Huvudsakliga kännetecken är defekter i leder, muskler, skelett och skrynkliga öron.

Question 20

Vad är marfans syndrome 2?

Answer 20

Orsakas av defect TGF-beta-RII. Ger mycket lika symptom som MFS men ger ingen defekt i ögat.

Question 21

Vad är Loeys-Diets syndrom?

Answer 21

Liknas MFS men aortaanaerysm utvecklas tidigare. Är heterozygota mutationer i TGF-beta-RI och TGF-beta-R-II. -> förhöjd nivå av fosfo-Smad2 -> leder till förstärkt TGF-beta-signalering -> driver aortadilatation och anaerysmutveckling.

Question 22

Vad finns det för genetiska sjukdomar som är relaterade till mikrofibriller?

Answer 22

1. Marfans syndrom, Congen. Contractural arahnodactyly, Marfan syndrom 2, Loeys-Dietsz syndrom 1 och 2, mfl.

Question 23

Vad gör losartan?

Answer 23

Losartan är en angiotensin-R-hämamre. Förutom att sänka blodtrycket hämmar det TGF-beta-signalering. Mekanismen är ej helt klar. Man tror att signalering via AT1-R ökad uttrycket av TGF-beta och TGF-beta-recptorer.

Question 24

Vad finns det för paradoxala effekter av TGF-beta vid MFS-1 och 2?

Answer 24

• Hur ökad TGF-beta-aktivitet leder till svagare kärlvägg, tandlossning, instabila leder
• Hur inaktiverande mutationer i TGF-beta –R kan orsaka ökad TGF-beta respons?

Question 25

Vem är huvudregleraren i ECM-syntes?

Answer 25

TGF-beta

Question 26

Vad är viktigt att komma ihåg om mikrofibriller?

Answer 26

Har allmänförekomst i ECM och reglerar tillgänglighet av TGF-beta. Krävs för elastin-polymerisering.