Elaka proteiner

Question 1

Vad är A-beta och A-beta-PP?

Answer 1

A-beta är en del av ett större protein som uttrycks på många celler runt om i kroppen. A-beta-PP är dess prekursor som finns kodat på kromosom 21 och har en delvis okänd funktion.

Question 2

Hur processas A-beta-PP?

Answer 2

När det inte bildas amyloid klyvs den först av alfa-sekretas och sedan gamma-sekretas. Då bildas det inget A-beta.
Ifall A-beta-PP först klyvs av beta-sekretas och sedan av gamma-sekretas bildas A-beta. -> plack.

Question 3

Hur aggregerar A-beta?

Answer 3

Från monomerer blir de först och a-beta oligomerer och protofibriler för att sedan bli fibriller. Det är oligomerer och protofibriller som är toxiska. Kan gå igenom cellmembran?

Question 4

Vilka mutationer kan orsaka familjär AD?

Answer 4

Det finns cirka 30 kända A-beta-PP-mutationer. Det finns också mutationer i presenilin som är en del av gamma-sekretaskomplexet.

Question 5

Vad finns det för genetiska faktorer vid Alzheimers sjukdom?

Answer 5

A-beta-PP och presenilinmutationer – familjär AD med tidig debut
ApoE-alleler -> AD med sen debut
Gener identiferade med GWAS – sen debut

Question 6

Vad består neufibrillära nystan av?

Answer 6

Normalt så binder tau till mikrotubuli och stabiliserar dem. Hyperfosforylerat tau orsakar destabilisering av mikrotubuli.

Question 7

Vad finns det för samband mellan A-beta och tau?

Answer 7

Tau-patologin är troligen en direkt följd av A-beta-patologin och korrelerar bättre med sjukdomsförloppet.

Question 8

Hur diagnosticerar man AD?

Answer 8

• Neuropsykologisk utredning, ex MMT
• MRI-scan (hjärnvolym)
• PET-scan (glukosmetabolism, amyloidinlagring)
• Lumbalpunktion (Låg A-beta, högt tau och p-tau.
• Histologiskt cellprov (post mortem)

Question 9

Vad finns det för biomarkörer för AD i CSF?

Answer 9

A-beta går ner, tau och p-tau går upp!

Question 10

Vad finns det för behandling mot AD?

Answer 10

Idag finns acetylkolinesterashämmare, NMDA och AMPA-antagonist (Ebixa/Memantide)

Question 11

Vad finns det för framtidiga behandlingstategier mot AD?

Answer 11

• Reducera A-beta-produktion genom beta- och gammasekretasinhibitorer eller alfa-sekretasagonister.
• Öka nedbrytning av A-beta, tau genom immunterapi.
• Inhibera A-beta aggregering
• Minska neuroinflammation

Question 12

Vad avgör om man får en motorisk respektive kognitiv störning?

Answer 12

Lokalisering av de patologiska mekanismerna

Question 13

Vad kännetecknar frontotemporal demens (FTD)?

Answer 13

Medeldebutålder ligger mellan 50-60 år. Duration 3-20 år. Bland demenser med debut före 65 år, står den för drygt 20%. Stort inslag av ärftlighet. 50% har en nära släkting med FTD.

• Förändring i beteende och personlighet (långsam process). Impulsivt, omdömeslöst och socialt olämpligt beteende. Känslomässig avtrubbning, bristande sjukdomsinsikt.
• Primär progressive afasi (PPA), vid start i främre tinninglob. Semantisk demens, upphackat tal.
• Parkinsomism: tremor, bradykinesi, rigiditet – en variant med blandning av både FTD och PD.

Exempel på några symptom: vidlyftiga ekomiska affärer, bristande omdöme, ökat intag av sötsaker, bristande empati, aggressiv, hämningslöshet.

Finns bara symptomatisk behandling, ex. SSRI, litium, valproat, neuroleptika, L-dopa.

Question 14

Vad är neuropatologin vid FTD?

Answer 14

45% FTD-TDP-43

45% FTD-tau

Question 15

Vad är TDP-43 proteinet?

Answer 15

Progranulinmutationer leder till inlagringar av TDP-43.

Question 16

Hur hör TDP-43 och ALS ihop?

Answer 16

TDP-43 aggregerar både vid ALS och FTD. Många patienter med ALS utvecklar kognitiva nedsättningar eller talsvårighet som ses vi FTD. Upp till 30% av personer med FTD utvecklar motorsymptom som ses vid FTD.

Question 17

Vad kan det tänkas finnas för framtida behandlingsstrategier av FTD?

Answer 17

• förhindra aggregering av tau
• mikrotubulistabilserande läkemedel
• tillsats av progranulin?
• förhindra aggregering av TDP-43?

Question 18

Vilka två mutationer kan leda till FTD?

Answer 18

Tau-mutationer och progranulinmutaitoner

Question 19

Vad är neuropatologin vid Lewykroppsdemens och PD?

Answer 19

Lewykroppar och Lewyneuriter består av aggregerat alfa-synuklein och hittas i drabbade delar av hjärnan.

Question 20

Vad är Lewykroppsdemens?

Answer 20

Den näst vanligaste demenssjukdomen. Blandning mellan AD och PD. Diagnostiska huvudkriterier:
- fluktuerade kognition, synhallucinationer, parkinsonism
Andra kriterier är störd drömsömn, neuroleptika känslighet, nedsatt dopamintransport.
Behandlas med acetylklinesterashämmare, L-dopa

Question 21

Vad finns det för skillnader i kognition mellan AD- och DLB-patienter?

Answer 21

DLB-patienter är bättre på minne och orientering men sämre på räkning och figurkopiering.

Question 22

Vad finns det för skillnad och likheter mellan DLB och PD?

Answer 22

Likheter är att både DLB och PD har parkonsinism. Motoriska symptom är också typiska för PD men kommer då före kognitiva symptom. Skillnader mellan DLB och PD är enbart när de motoriska symptomen uppträder i förhållande till de kognitiva. Vid DLB visar de motoriska samtidigt som de kongtiva.

Question 23

Vad kännetecknar Parkinsons sjukdom?

Answer 23

• Den främsta riskfaktorn är ålder
• Viss ärftlighet finns. 15-20% har en nära släking med sjukdomen. Omkring 5% utgörs av genetiska faktorer.
• Det finns ingen botande behandling utan man ger L-dopa för att lindra symptomen. Med permanent elektrostimulering, DBS, kan man med svaga elektriska impulser stimulera hjärnans nervceller.
• inte bara en motorik sjukdom utan 80% utvecklar demens under själva sjukdomsförloppet.

Question 24

Vad har alfa-synuklein för funktion?

Answer 24

Man vet inte riktigt; bland annat frisättning av signalsubstanser? Finns mycke alfa-synuklein i hjärnan. Mycket tyder på att den kan spridas mellan nervceller?